KR102397334B1 - 2성분 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아세틸살리실산을 포함하는 신규 2성분 조성물에 관한 것으로, 즉각적인 경구 투여를 위한 ASA의 수용액을 제공하는데 특히 유용하다.

Description

2성분 조성물
본 발명은 임박한(imminent) 심근 경색의 치료 및 예방에 유용한 새로운 2성분 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 제1성분과 제2성분을 포함하는 약학적 2성분 조성물에 관한 것으로, 상기 제1성분은 아세틸살리실산 (ASA)을 포함하고 제2성분은 유기산의 염을 포함하는 수용액을 포함한다. 이 2성분 조성물은 본 2성분 조성물의 제1 및 제2성분을 혼합시 ASA의 즉각적인 용해를 가능하게 하고, 임박한 심근 경색의 치료에 특히 유용하다. 본 2성분 조성물은 심장 마비의 발달을 피하거나 심장 마비의 손상 범위를 감소시키기 위해 ASA의 즉각적인 투여가 필요한 환자의 응급 처치로서 특히 유용하다.
심혈관 질환은 서구의 사망률과 이환율의 주요 원인들 중 하나이다. 세계 보건기구에 따르면 심혈관 질병은 전세계적으로 사망 원인 1위이며, 심혈관 질환으로 매년 1,750만 명이 사망하는 것으로 추산되고, 이는 전세계 모든 사망자의 약 31%로 추정된다. 또한, 심혈관 질환으로 인한 모든 사망자의 80%는 심장 마비나 뇌졸중으로 인한 것이다. (cf.http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/ and http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/).
여러 심혈관 질환의 치료를 위해 수많은 약제, 예컨대 콜레스테롤 감소 약물, 혈압을 낮추는 것을 목표로 하는 수많은 의약품, 혈액 희석제 등이 이용 가능하지만, 심혈관 질환을 가진 환자는 여전히 조기 사망의 위험이 높다.
심근 경색(심장 마비)은 일반적으로 조짐, 즉 사전에 발생하는 경고 징후에 의해 예고되어서, 조취를 취하여 심근 경색의 심각한 결과를 피하거나 감소시킬 수 있게 한다.
심근 경색의 증상을 경험한 환자의 생존 확률은 환자가 가능한 한 빨리, 바람직하게는 즉시 ASA를 받으면 현저하게 증가한다는 것은 잘 알려져 있다. 따라서 ASA의 신속한 투여는 사망을 피하고 심혈 관계에 대한 손상을 줄이기 위해 중요하다. 신속한 흡수와 높은 생체 이용률을 보장하기 위해, ASA는 투여 시점에 용해되어야 한다. 그러나 ASA는 용해도가 낮아서 수용성 ASA 용액을 신속하게 제공하는 것을 어렵게 한다. 또한, ASA 및 ASA의 염은 물에서 급속하게 가수 분해되므로(Connors et al., Chemical stability of Pharmaceuticals, A Handbook for Pharmacists, p.151-160), 용해된 ASA를 저장하는 것은 거의 가능하지 않다.
따라서, 곧 있을(upcoming) 심근 경색을 성공적으로 치료하기 위해서는, 환자가 신속하고 쉽게 용해될 수 있어 신속하게 복용되거나 환자에게 투여될 수 있는 형태로 ASA를 이용할 수 있어야 한다.
오늘날, ASA를 함유하는 발포정은 일반적으로 심장 마비의 증상을 경험한 환자의 즉각적인 치료로써 사용된다. 이 목적을 위해 일반적으로 사용되는 제품은 예를 들어, 아세틸살리실산 300 mg을 함유한 발포정인 Dispril®이다.
일반적으로 발포성 제형은 ASA를 함유하는 것뿐만 아니라, 일반적으로 발포제, 예컨대 산성 공급원과 함께 탄산염 또는 탄산 수소염 유형, 예컨대 탄산 수소 나트륨 또는 탄산 칼슘을 포함한다.
발포정의 투여 전에, 정제는 물이나 환자의 입에 있는 타액에 용해되어야 한다. 이는 몇 분, 일반적으로 5분이 걸릴 수 있다.
WO2015/061521은 높은 수준의 ASA 및 알칼리성 물질(예 : 탄산 수소 나트륨), 및 비타민 C를 포함하는 발포정을 개시한다.
EP1428525는 완충된 분말의 형태로 ASA를 함유하는 수의학적 사용을 위한 약학적 제제를 개시한다. 상기 분말은 여전히 분말을 용해시키기 위해 물을 필요로 하므로, 물 한 잔을 이용할 수 있어야 하는 문제를 해결할 수 없다.
US 20120316140 A1은 가용성 아스피린(= ASA) 조성물을 기술하는 것으로, 상기 가용성 아스피린(ASA) 조성물은 물에 들어갈 때 반응을 일으킨다. 이 반응은 발포 작용 및 물에 급속하게 용해되는 ASA 과립의 분해를 유발한다.
US5776431 A는 아스피린, 구연산 칼륨 (트리) 일수화물 또는 구연산나트륨 (트리) 이수화물 및 표면 활성제(예컨대, 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함하는 수용성 아스피린 조성물을 개시한다. 500 mg의 아스피린을 포함하는 이러한 조성물은 150 ml의 물에 용해된다.
상이한 물리적 상태를 갖는 성분에 대해 상이한 챔버를 포함하는 다중 구획 캡슐이 US2005008690 A1 및 EP2777802 A1에 기술되어 있다. 그러나, 이러한 캡슐에 ASA를 성공적으로 혼입하는 것은 상기 문헌에 개시되어 있지 않다.
종래 정제 기술이 가진 단점은 정제를 용해시키기 위해 환자가 물 한 잔을 필요로 하고, 완전한 용해는 시간이 걸릴 수 있으며, 종종 너무 많은 시간이 걸릴 수도 있다는 것이다.
또한, 임박한 (즉, 발달중인) 심근 경색의 징후를 경험한 환자는 일반적으로 타액 생성이 감소하거나 부족하여 결과적으로 입이 마르게 된다. 감소되거나 부족한 타액 생성은 ASA를 함유하는 경구 정제의 용해를 방해한다. 따라서 환자가 ASA를 용해 및/또는 섭취하기 위해 쉽게 이용할 수 있는 액체를 갖는 것이 중요하다.
또한 ASA를 함유하는 씹을 수 있는 정제는 심장 마비의 증상을 경험한 환자의 즉각적인 치료로써 이용할 수 있다. 그러나 위에서 언급한 것과 같은 이유로, 씹을 수 있는 정제로부터 ASA의 용해 및 방출도 환자에서 감소되거나 부족한 타액 생성으로 인해 종종 방해를 받는다.
총체적으로 고려하여, 긴급 사용을 위한 ASA를 함유하는 제품을 이용할 수 있을지라도 (예 : http://dummypage2.tripod.com/index.htm#origin 참조), 이러한 제품은 물이 부족할 때나 타액 생성이 불충분할 때 부적절하다.
따라서, 임박한 심근 경색의 긴급 치료를 필요로 하는 환자들에게 투여될 수 있는 ASA를 포함하는 수용액을 신속하게 제공하기에 적합한 ASA 제형 또는 시스템이 여전히 필요하다. 특히, ASA가 신속하게 투여되고 섭취되기 위해 주어진 환자에게 추가의 물 또는 적절한 타액 생성의 필요성을 피하는 ASA 제형이 필요하다.
본 발명자는 두 구획의 내용물의 혼합시 이를 필요로 하는 환자에게 투여되거나 섭취될 수 있는 ASA의 수용액을 신속하게 제공하는, 안정한 ASA 제형이 제1구획에 유효 성분 ASA 및 제2구획에 유기산 염 수용액을 포함하는 2성분계로 제공될 수 있다는 것을 발견했다.
특히, 제1 및 제2성분을 포함하는 2성분 조성물이 제공되는 것으로, 상기 제1성분은 치료학적으로 유효한 양의 ASA 및 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 상기 제2성분은 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 유기산의 염 및 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 수용액을 포함한다. 상기 제2성분의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 탄산염, 예컨대 탄산 나트륨, 예컨대 탄산 나트륨 무수물일 수 있다.
일 양태에서, 상기 유기산의 염은 삼 염기성 유기산의 염, 예컨대 구연산의 염이다. 또 다른 양태에서, 유기산의 염은 일 염기성 산, 예컨대 아세트산 염 또는 젖산 염 또는 이들의 조합이다. 또 다른 양태에서, 유기산의 염은 이 염기성 유기산의 염, 예컨대 아스코르브산의 염, 말론산의 염, 숙신산의 염, 글루타르 산의 염 또는 이들의 조합이다.
일 양태에 따르면, 유기산의 염은 유기산의 알칼리 금속염, 유기산의 알칼리 토금속 염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 양태에 따르면, 본 2성분계의 제2성분에 존재하는 유기산의 염은 유기산의 나트륨 염, 유기산의 칼륨 염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 제2성분은 구연산 염, 예컨대 구연산 나트륨 또는 칼륨을 포함하는 수용액을 포함한다.
일 양태에 따르면, 수용액의 제2성분은 구연산의 염, 예컨대 구연산나트륨 이수화물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 2성분 조성물의 제2조성물은 약 8의 pH를 갖는다.
또 다른 양태에서, 2성분 조성물의 제2조성물은 약 11.5의 pH를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 2성분 조성물의 제2조성물은 보존제(Preservative)를 포함한다. 일 양태에서, 보존제는 파라벤 또는 염화벤잘코늄이다.
본 발명의 일 양태에서, 보존제는 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 염화벤잘코늄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 보존제는 메틸 파라벤의 염, 에틸 파라벤의 염, 프로필 파라벤의 염 및 염화벤잘코늄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 제2조성물은 유기산의 염 이외에, 파라벤의 염, 예컨대 파라벤의 나트륨 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 파라벤은 메틸 파라벤 나트륨 및 프로필 파라벤 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에 따르면, 상기 제1조성물이 100 내지 600 mg 범위의 ASA를 포함하는 2성분 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 제2성분의 수용액의 부피는 6 ml 내지 50 ml의 범위이다. 일 양태에 따르면, 제2성분의 부피는 10 내지 15 ml의 범위이다.
일 양태에서, 본 발명에 따른 2성분 조성물은 제1성분 중에 300 내지 325 mg ASA를 포함하고, 상기 제2성분의 부피는 8 내지 15 ml의 범위이다.
또 다른 양태에 따르면, a) 300 내지 325 mg ASA로 이루어진 제1성분 및 b) 30 내지 50 mg/ml의 구연산나트륨 및, 메틸 파라벤 나트륨, 에틸 파라벤 나트륨, 프로필 파라벤 나트륨 및 염화벤잘코늄으로 구성된 군으로부터 선택된 보존제로 이루어진 수용액 10 내지 15 ml를 포함하는 제2성분을 포함하는 2성분 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 임박한(imminent) 심근 경색의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 2성분 조성물을 제공한다. 일 양태에 따르면, ASA를 포함하는 제1성분은 유기산의 염을 포함하는 제2성분에 용해되어, 투여하기 전에 즉시 사용가능한 아세틸살리실산 ASA의 수용액을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 즉시 사용가능한 ASA 수용액은 약 2분 이내에 수득된다. 또 다른 양태에서, 상기 즉시 사용가능한 수용액은 약 1분 또는 그 이하 이내에 수득된다. 또 다른 양태에서, 상기 즉시 사용가능한 ASA 수용액은 0.5 내지 1분 내에 수득된다. 또 다른 양태에 따르면, 상기 즉시 사용가능한 ASA 수용액은 약 10 내지 40초에 수득된다. 또 다른 양태에 따르면, 상기 즉시 사용가능한 ASA 수용액은 약 15 내지 20초 이내에 수득된다.
또한, 본 발명은 제1 및 제2챔버를 포함하는 캡슐을 제공하는 것으로, 상기 제1챔버는 치료적으로 유효한 양의 ASA 및 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 상기 제2챔버는 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 유기산의 염 및 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 수용액을 포함한다. 상기 제2성분의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 탄산염, 예컨대 탄산 나트륨, 예컨대 탄산 나트륨 무수물일 수 있다.
본 캡슐의 일 양태에 따르면, 제2챔버에 존재하는 유기산은 삼 염기성 유기산의 염, 예컨대 구연산의 염이다. 또 다른 양태에 따르면, 제2챔버는 일 염기성 유기산의 염, 예컨대 아세트산 염 또는 젖산 염 또는 이들의 조합을 포함한다.　또 다른 양태에 따르면, 제2챔버는 이 염기성 유기산의 염, 예컨대 아스코르빈산의 염, 말론산의 염, 숙신산의 염, 글루타르 산의 염 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 양태에서, 제2챔버는 구연산 염, 예컨대 구연산나트륨 또는 구연산나트륨 이수화물의 수용액을 포함한다.
또 다른 양태에서, 캡슐의 제2챔버는 약 8의 pH를 갖는 유기산의 염의 수용액을 포함한다.
또 다른 양태에서, 캡슐의 제2챔버는 약 11.5의 pH를 갖는 유기산의 염의 수용액을 포함한다.
또 다른 양태에서, 캡슐의 제2챔버는 탄산염, 예컨대 탄산 나트륨, 예컨대 탄산 나트륨 무수물을 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 캡슐의 제2챔버의 수용액은 보존제, 예컨대 파라벤, 예컨대 파라벤의 염, 예컨대 파라벤의 나트륨 염을 추가로 포함한다. 제2챔버는 또한 보존제로서 염화벤잘코늄을 포함할 수 있다.
일 양태에서, 상기 파라벤은 메틸 파라벤 나트륨 및 프로필 파라벤 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
마지막으로, 본 발명은 ASA의 수용액을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 임박한 심근 경색을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 다음과 같은 단계를 포함한다 :
a) 본 발명에 따른 제1 및 제2성분/챔버를 포함하는 2성분 조성물 또는 캡슐을 제공하는 단계;
b) 약학적으로 허용 가능한 양의 ASA를 포함하는 제1성분/챔버의 조성물을 제2챔버 내에 포함된 유기산의 염의 수용액을 포함하는 제2성분/챔버의 조성물과 섞어, ASA의 수용액을 얻는 단계;
c) 단계 b)에서 수득된 혼합물을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계.
일 양태에 따르면, 단계 b)에서 수득된 상기 ASA의 수용액이 약 2분 또는 그 이하 이내, 예컨대 약 1분 또는 그 이하 이내에 제공되는 방법이 제공된다.
본 방법의 또 다른 양태에 따르면, ASA의 수용액은 약 15 내지 20초 이내에 수득된다.
정의
본원에 사용된 용어 "심혈관 질환"은 심혈관 질환으로 고통받는 환자가 심장 마비를 가질 위험이 있는 질환을 의미한다. 특히, 본원에서 사용된 "심혈관 질환"은 허혈성 심장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 심장판막증, 일반 죽상동맥경화증, 고콜레스테롤혈증 등을 포함한다. 허혈성 심장 질환의 스펙트럼은 안정하고 불안정한 협심증 및 급성 심근 경색, 약리학 또는 관상동맥 재개술로 일반적으로 치료되는 증상을 포함한다. 혈관재개술 절차는 카테터 기반 또는 관상동맥 우회술에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 제품은 임박한 급성 심근 경색의 치료에 적용할 수 있는 것으로, 용어 "심근 경색" 및 "심장 마비"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료하다"는 심각도 감소 및/또는 증상의 제거, 심장 마비의 (추가) 발달의 예방 및 심장 마비에 의해 유발될 수 있는 손상의 개선 또는 완화를 의미한다.
위에 열거한 징후 중 어느 하나로 진단받은 환자는 심장 마비를 일으키거나 심장 마비가 임박했다는 증상 또는 경고를 경험할 위험이 있다. 본 발명에 따라 본원에서 사용된 용어 "치료", "치료하는" 또는 "치료하다"는 상기 정의된 것과 같은 심혈관 질환으로 진단받은 환자들의 치료를 의미하며, 이는 임박한 급성 심근 경색의 발생 때문에 ASA를 필요로 한다.
용어 "아스피린" 또는 "아세틸살리실산" 또는 "ASA"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본 2성분 조성물의 제1 및 제2성분에 관하여 본원에서 사용된 용어 "성분"은 적어도 하나의 성분(ingredient) 또는 화합물을 포함하는 성분을 본원에서 의미하며, 이는 상이한 성분(ingredient) 또는 화합물의 혼합물일 수도 있다. 이는 본 발명의 제1 및 제2성분의 본원 설명, 예를 들어 제1성분은 ASA 및 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 제2성분은 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 유기산의 염 및 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 수용액을 포함한다는 사실로부터 명백하다.
본원에 사용된 용어 "2성분 조성물"은 적어도 2개의 투여 전에 분리되어 유지되고, 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있는 즉시 사용가능한 용액을 제공하기 위해 혼합되어야 하는 조성물을 포함하는 제품을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "pH 조절제" 또는 "산도 조절제"는 조성물의 pH를 변화시키거나 유지하기 위해 본 조성물의 제1 또는 제2성분에 첨가된 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "보존제"는 미생물 성장 또는 분해 또는 제품에 바람직하지 않은 화학적 변화를 방지하기 위해 약학적 조성물에 일반적으로 첨가되는 물질 또는 화학 물질을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "감미료"는 조성물에 사용된 유효 성분 또는 임의의 부형제에 의해 유발된 불쾌한 맛을 달게 하거나 가리기 위해 약학적 조성물에 일반적으로 첨가되는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "향미제"는 좋은 맛을 제공 및/또는 조성물에 사용된 유효 성분 또는 임의의 부형제에 의해 유발된 불쾌한 맛을 가리기 위해 약학적 조성물에 일반적으로 첨가되는 화합물을 의미한다.
심장 마비가 있거나 심장 마비가 임박하다는 증상이나 경고를 경험한 환자에 대해, 가능한 한 빨리 ASA를 투여하는 것이 생존 기회를 증가시키고 심혈관계와 심장에 손상을 입힐 위험을 줄이는 것을 보여준다. 이러한 용도의 ASA의 적절한 용량은 300 mg인 것으로 밝혀졌고, 이는 발포정 Dispril®의 유효 성분의 양에 상응한다, cf. Elwood 외, 2001, The　Pharmaceutical Journal, 266:315. Dispril® 정제는 탄산 칼슘, 옥수수 전분, 구연산, 탈크, 사카린 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다(http://slv.no/_layouts/Preparatomta1er/Spc/0000-02602.pdf).
예를 들어 Dispril®과 같은 ASA를 함유한 표준 종래 정제 기술이 가진 문제점은 그들이 첫째로 물에 용해되어야 하므로, 필요할 때마다 물 한 잔을 이용할 수 있어야 한다는 것이다. 또한, 급성 두려움 및 아드레날린 반응의 이유로, 임박한 심장 마비로 고통받는 환자의 구강 내 타액의 결핍은 환자가 입안에서 정제를 용해하는데 어려움을 겪게 한다. 두 경우 모두, 이는 물의 필요성을 초래하고, 이는 신속한 투여에 있어 단점이다. 또한, 종래 기술에서 정제가 용해되는 데 걸리는 시간이 ASA의 즉각적인 투여가 필요한 환자에게 상기 약물이 충분히 신속하게 제공되지 못한다는 사실을 초래한다.
본 발명은 물 한 잔을 사용할 수 있는지 없는지 및 환자의 타액 생성과 관계없이, ASA의 신속한 용해를 보장하고 환자에게 신속하게 투여될 수 있는 용액을 제공하는 제품을 제공함으로써 이러한 문제점을 해결한다.
아세틸살리실산 (ASA)은 일반적으로 아스피린으로 알려져 있으며 다음과 같은 구조를 가지고 있다 :
Figure 112019003754586-pct00001
ASA에는 CAS Registry Number 50-78-2가 할당된다. 아스피린은 수많은 질환의 치료, 예컨대 진통제로서, 염증성 장애, 심혈관 질환의 치료 등에 사용된다. 특히, 심장 마비로 인한 사망 위험을 줄이기 위해 사용된다. 그러나 ASA는 수용성이 좋지 않으며, ASA의 낮은 용해도는 환자가 심장 마비를 가질 즉각적인 위험에 있을 때 투여될 수 있는 용액을 신속하게 제공하는 것을 어렵게 한다. 표준 약학적 조성물에서, ASA는 용해도를 향상시키기 위해 조성물의 용해시 용해성 염으로 재배치된다. ASA 및 ASA의 염 모두 수용액에서 불안정하며 살리실산과 아세트산을 형성하며 신속하게 가수분해된다.(Connors et al., Chemical stability of Pharmaceuticals, A Handbook for Pharmacists, p. 151-160).
본 발명은 i) ASA 및 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제1성분 조성물; 및 ii) 약학적으로 허용 가능한 유기산의 염 및 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 수용액을 포함하는 제2성분을 각각 포함하는 2성분 조성물을 제공한다. 예를 들어, 제2성분은 발포제, 예컨대 탄산염을 포함할 수 있다. 전형적으로, 발포정 또는 분말에 일반적으로 사용되는 탄산염, 예컨대 탄산 나트륨 또는 탄산 칼슘이 본 발명의 제2성분에 사용될 수 있다. 일 구체예에 따르면, 제2성분의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 탄산 나트륨, 예컨대 탄산 나트륨 무수물이다.
본 발명에 따른 2성분 조성물은 다음을 제공한다는 점에서 임박한 심장 마비가 있거나 심장 마비의 발달 과정에 있는 환자의 응급 치료의 개선을 나타낸다 :
- ASA를 포함하는 즉시 사용가능한 용액,
- 물 한 잔을 필요로 하지 않는 임박한 심근 경색의 즉각적인 치료,
- 주어진 환자의 타액 생산과 관계없는 심근 경색의 즉각적인 치료,
- 심장 마비의 위험이 있는 환자뿐만 아니라 그들의 친척도 포함하는 광범위한 인구 집단에 의해 쉽게 운반될 수 있는 사용할 준비가 된 응급 의약품, 또는 개인 주택이나 공공 장소뿐만 아니라 의료 기관 및 병원의 응급실에서 이용가능한 응급 처치 키트.
본 2성분 조성물은 심장 마비의 치료를 위한 응급 처치 제품으로서 특히 유용할지라도, 당업자는 2성분 조성물이 다른 유용한 용도를 가질 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 아스피린은 진통제 및 해열제로 잘 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 2성분 조성물은 환자에게 아스피린의 투여가 요구되는 어떠한 다른 의학적 질환의 치료 또는 예방에도 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 제1조성물에 존재하는 ASA는 제2조성물/구획에 포함된 수용액에 혼합되거나 첨가될 때 신속하게 용해된다.
본 발명의 제2조성물 또는 구획에 포함된 수용액은 유기산의 염, 예컨대 삼 염기성 유기산, 예컨대 구연산 염을 포함한다. 일 구체예에 따르면, 유기산의 염은 일 염기성 산, 예컨대 아세트산의 염 또는 젖산의 염 또는 그들의 조합이다. 또 다른 구체예에 따르면, 유기산의 염은 이 염기성 유기산의 염, 예컨대 아스코르브산염, 말론산 염, 숙신산 염, 글루타르산 염 또는 그들의 조합물이다.
본 발명에 따라 사용된 유기산의 염은 쉽게 용해되는 아세틸살리실산염, 예컨대 아세틸살리실산 나트륨 또는 아세틸살리실산 칼륨의 형성을 제공해야 한다. 유기산 염의 수용액은 ASA와의 혼합 시 영향을 받는 pH 감소를 늦추거나 상쇄시키기 위해 충분한 완충 용량을 가져야 한다. 일 양태에 따르면, 본 발명의 제2성분의 수용액의 pH는 약 8 내지 9, 예컨대 8 내지 8.5의 pH를 갖는다. 또 다른 양태에서, 2성분 조성물의 제2조성물은 약 11.5의 pH를 갖는다.
이론에 구애됨이 없이, 제2성분과 혼합될 때 제1성분에 포함된 ASA는 이온화되어 ASA의 용해를 신속하게 제공하는 데 기여하는 것으로 여겨진다.
ASA의 가수분해를 피하기 위해, 수용액에 ASA를 첨가하고 용해시킨 후 수득된 용액의 pH는 5 내지 8의 범위에 있어야 한다. 일 양태에 따르면, 본 발명의 제1 및 제2성분의 혼합시에 수득된 용액의 pH는 약 5.2이다.
또 다른 양태에서, 제1 및 제2성분의 혼합시에 수득된 용액은 6.6 내지 7.6 범위의, 예컨대 6.9 내지 7.3 범위의 pH를 갖는 ASA의 용액을 제공한다. 일 양태에 따르면, 본 발명의 제1 및 제2성분의 혼합시에 수득된 용액의 pH는 약 7.1이다.
제2성분의 수용액의 바람직한 pH는 또한 적합한 pH 조절제를 포함함으로써 얻어질 수 있다.
일 구체예에 따르면, 구연산의 염, 예컨대 구연산나트륨이 제2성분에 사용된다. 또 다른 구체예에 따르면, 제2성분에 사용되는 구연산 염은 구연산나트륨 이수화물 (구연산 삼 나트륨)이다. 유기산으로서 구연산의 염의 사용은 구연산이 또한 좋은 맛을 제공하기 때문에 더욱 이점이다. 따라서, 예컨대 제2성분에서 유기산으로서 구연산의 나트륨 염을 사용하는 경우, 향료의 추가적인 첨가가 필요없다.
본 발명의 추가적인 양태는 ASA의 용해가 계면 활성제의 사용을 필요로 하지 않는다는 것이다. 본 발명의 일 양태에 따르면, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제가 계면 활성제가 아니라면, 본 2성분계의 제2성분은 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 유기산 염 및 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 수용액을 포함한다. 상기 제2성분의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 탄산염, 예컨대 탄산 칼슘, 예컨대 탄산 나트륨 무수물일 수 있다. 본 발명에 따른 2성분 조성물의 제2조성물/구획에 포함된 수용액을 보존하기 위해, 1종 이상의 보존제가 수용액에 첨가된다.
약 8의 pH에서 보존제로서 효과적인 임의의 약학적으로 허용 가능한 보존제가 사용될 수 있다. 일 구체예에 따르면, 파라벤은 본 2성분 조성물의 제2성분에서 보존제로서 사용된다.
파라벤 (하이드록시벤조에이트)은 약학적 조성물에 일반적으로 사용되는 보존제의 한 종류이다. 파라벤은 그 중에서도 미생물의 성장을 방지하기 위해 사용되며 광범위한 미생물에 대해 활성이다. 본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명에 따라 보존제로서 적용 가능한 파라벤은 메틸 파라벤, 에틸 파라벤 및 프로필 파라벤으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 2성분 조성물에 사용하기에 적합한 파라벤 이외의 대체 보존제는 4 내지 10 범위의 pH에서 보존제로 효과적인 보존제이다. 사용될 수 있는 대안적인 보존제의 비제한적인 예는 염화벤잘코늄이다.
어떤 파라벤은 물에 잘 녹지 않을 수 있다. 본 발명의 제2성분의 수용액의 더욱 편리하고 효율적인 제조 과정을 제공하기 위해, 파라벤의 알칼리 염이 사용될 수 있다. 파라벤의 나트륨 염이 특히 적용 가능하다.
일 양태에 따르면, 메틸 파라벤의 나트륨 염 (Nipagin M sodiumTM) 또는 프로필 파라벤의 나트륨 염 (Nipasol M sodiumTM)은 본 조성물의 제2성분의 수용액에서 보존제로서 사용된다.
파라벤의 나트륨 염의 수용액의 pH는 약 9의 pH를 갖는 염기성 용액을 생성할 것이다. 유기산 염, 예컨대 구연산의 존재 하에서, pH는 훨씬 더 높을 수 있다. 이 경우, pH는 약학적으로 허용 가능한 pH 조절제를 첨가함으로써, 예컨대 구연산을 첨가함으로써 감소될 수 있다. 또한, 다른 약학적으로 허용 가능한 pH 조절제, 예컨대 아세트산, 젖산 및/또는 아스코르브산이 사용될 수 있다.
일 양태에 따르면, 제2성분의 수용액은 구연산나트륨, 구연산 및 적어도 1종의 파라벤, 예컨대 메틸 파라벤 및/또는 프로필 파라벤의 알칼리 염의 수용액으로 이루어진다.
본 발명에 따르면, 제1성분은 약학적으로 허용 가능한 양의 ASA를 포함한다. 상기 제1성분은 50 mg 부터 2000 mg 까지, 예컨대 100 mg 부터 600 mg 까지의, ASA을 포함할 수 있다. 임박한 심근 경색을 치료하거나 그의 손상을 줄이기 위한 목적을 위해, 본 발명의 제1성분은 전형적으로 300 부터 325 mg까지의 ASA를 포함한다.
본 2성분 조성물의 제2성분의 수용액의 부피는 조성물의 2성분을 개별적으로 포함하는 장치의 크기뿐만 아니라 특정 의학적 표시에도 의존한다. 전형적으로, 제2성분의 제2수용액의 부피는 6 내지 50 ml의 범위, 예컨대 6 내지 40 ml, 예컨대 8 내지 30 ml, 예컨대 8 내지 20 ml, 또는 상기 범위들 사이의 어떤 숫자 이내이다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 제2성분의 수용액의 부피는 8 내지 15 ml의 범위이다. 일 구체예에 따르면, 수용액의 부피는 10 내지 12 ml의 범위이다.
일 구체예에 따르면, 제1성분은 본 2성분 조성물의 제2성분의 6 내지 50 ml의 수용액에 용해되어야 하는 100 부터 600 mg 까지의 ASA를 포함한다.
또 다른 구체예에 따르면, 제1성분은 300 mg ASA를 포함하고, 제2성분은 8부터 15 ml까지의 수용액을 포함한다.
또 다른 구체예에 따르면, 제1성분은 300 mg ASA를 포함하고, 제2성분은 약 8 ml의 수용액을 포함한다.
또 다른 구체예에 따르면, 제1성분은 300 mg ASA를 포함하고, 제2성분은 약 10 ml의 수용액을 포함한다.
또 다른 구체예에 따르면, 제1성분은 300 mg ASA를 포함하고, 제2성분은 약 11 ml의 수용액을 포함한다.
또 다른 구체예에 따르면, 제1성분은 300 mg ASA를 포함하고, 제2성분은 약 12 ml의 수용액을 포함한다.
또 다른 구체예에 따르면, 제1성분은 300 mg ASA를 포함하고, 제2성분은 약 14 ml의 수용액을 포함한다.
또 다른 구체예에 따르면, 제1성분은 300 mg ASA를 포함하고, 제2성분은 약 15 ml의 수용액을 포함한다.
한 구체예에 따르면, 본 발명은 제1 및 제2성분을 포함하는 2성분 조성물을 제공하는 것으로, 제1성분은 300 내지 325 mg ASA를 포함하고; 제2성분은 구연산염, 예컨대 구연산나트륨 30 내지 50 mg/ml 및, 1 mg/ml의 파라벤, 예컨대 메틸-p-하이드록시 벤조에이트로 이루어진 10 내지 15 ml의 수용액으로 이루어진다.
일 양태에 따르면, 300 내지 325 mg 범위의 ASA를 포함하는 제1성분 및 30 내지 50 mg/ml 구연산나트륨을 포함하는 수용액을 포함하는 제2성분을 포함하는 2성분 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에 따르면, 300 내지 325 mg 범위의 ASA를 포함하는 제1성분 및 구연산나트륨 이수화물 약 150 mg/ml를 포함하는 수용액을 포함하는 제2성분을 포함하는 2성분 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에 따르면, a) 300 내지 325 mg ASA를 포함하는 제1성분; 및 b) 약 150 mg/ml의 구연산나트륨 이수화물 및 탄산염, 예컨대 탄산 나트륨 무수물을 포함하는 10 내지 15 ml의 수용액을 포함하는 제2성분으로 이루어진 2성분 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에 따르면, 300 mg ASA를 포함하는 제1성분 및 구연산의 염 약 50 mg/ml를 포함하는 수용액을 포함하는 제2성분을 포함하는 2성분 조성물이 제공된다.
본 2성분 조성물의 본 제1 및/또는 제2성분은 추가의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 선택적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 향미제는 좋은 맛 제공 및/또는 조성물에 사용된 유효 성분 또는 임의의 부형제에 의해 유발된 불쾌한 맛을 가리기 위해 첨가될 수 있다. 특정 맛을 제공하기 위한 목적을 위해 사용될 수 있는 화합물의 비제한적인 예로는 구연산, 아세트산 및 젖산, 박하 에센스 또는 과일 또는 열매의 주스, 예컨대 블랙커런트 주스가 있다.
일 양태에 따르면, 향미제가 본 2성분 조성물의 제2성분에 첨가된다. 예를 들어, 박하 에센스가 본 조성물의 제2성분에, 예컨대, 제2성분의 양의 약 1% (v/v)의 양으로 첨가될 수 있다. 택일적으로, 블랙커런트 주스는 본 조성물의 제2성분에, 예컨대 제2성분의 양의 20% (v/v)의 양으로 첨가될 수 있다. 블랙커런트 주스는 또한 pH 조절제로 작용할 수 있다.
본 2성분 조성물은 또한 맛을 개선하거나 조성물의 다른 성분의 불쾌한 맛을 가리기 위해 감미료를 포함할 수 있다. 당업자는 약학적 조성물에서 감미료로 일반적으로 사용되는 다양한 감미료를 잘 알고 있다. 본 발명에 관하여 사용될 수 있는 감미료의 비제한적인 예는 사카린 나트륨이다. 사카린 나트륨은 본 조성물의 제2성분에, 예컨대 제2성분의 양의 약 0.03 내지 0.06% (w/v)의 양으로 첨가될 수 있다.
본 발명에 포함된 2성분 조성물은 장치 또는 캡슐의 별개의 구획 또는 챔버에 상기 제1성분 및 제2성분을 포함하는 장치 또는 캡슐을 사용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 제1성분의 선정된 양 및 제2성분의 선정된 양은 장치 또는 캡슐의 작동시 혼합되어, 이를 필요로 하는 환자에게 섭취되거나 투여되는 용해된 ASA의 즉시 사용가능한 용액을 즉시 형성할 것이다.
예를 들어, WO00/66456에 개시된 바와 같이 2성분 혼화성 물질의 분리된 저장을 위한 캡슐이 본 발명과 관련하여 심근 경색의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
WO98/38104에 개시된 바와 같이 사용되기 전에 분리된 제품을 보관하기 위한 패키지는 본 발명의 목적을 위해 또한 적용될 수 있다.
당업자는 2성분 혼화성 물질, 예컨대 ASA를 포함하는 건조 분말을 포함하는 제1성분 및 본 발명에 따른 용해 용액을 포함하는 제2성분의 분리된 저장을 위한 장치, 패키지 또는 캡슐이 다양한 방식으로 설계될 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명에 따른 2성분 조성물은 2성분이 저장 및 사용되기 전에 분리되는 한, 2성분이 배치될 수 있는 캡슐, 패키지 또는 장치의 정확한 디자인과 관계없이 제2성분 조성물의 용해 용액과 혼합시, 제1성분 조성물에 포함된 ASA의 즉각적인 용해를 제공하는 임의의 캡슐, 패키지 또는 장치에 배치될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
2성분 조성물의 본 제2성분과 함께 사용되는 캡슐 또는 저장 장치의 챔버의 부피는 본 발명에 따른 바람직한 양의 ASA의 용해를 가능하게 하는 수용액의 저장에 적합한 크기이다. 유사하게, 본 발명의 2성분 조성물의 본 제1성분과 함께 사용되는 캡슐 또는 저장 장치의 챔버의 부피는 상기 제1성분의 바람직한 양의 저장에 적합한 크기이다.
실시예
실시예 1. 2성분 조성물의 제조, 구연산 및 보존제가 있는 물에서의 ASA의 용해
구연산 및 보존제를 물에 용해시키고 혼합함으로써 다음의 수용액 (시험 용액)을 제조하였다. 상기 성분의 양은 표 1에 열거하였다.
표 1
Figure 112019003754586-pct00002
보존제의 존재가 ASA의 용해에 미치는 효과를 시험하고 보존제의 존재가 바람직하지 않은 발포를 일으키는지 여부를 평가하기 위해 샘플 D를 포함하였다.
Bormioli Rocco S.p.A., Italy에 의해 제공되는 WO98/38104에 개시된 바와 같은 장치를 시험 용액의 용해 특성을 시험하기 위해 사용하였다.
8, 10, 12 및 14 ml의 시험 용액 A 내지 D를 시험 장치 (PET 병이 있는 3상 키트, Bormioli Rocco S.p.A., Italy)의 용기 (병)에 각각 채웠다. 그 다음, 300 mg ASA를 장치의 분말 구획에 넣었다. 분말 구획 및 절단 요소를 포함하는 캡을 시험 용액을 포함하는 용기와 조립하였다.
그 다음 분말 및 용액을 별도로 유지하는 밀봉이 절단 요소에 의해 절단될 때까지 캡을 낮췄다. 밀봉의 절단은 분말 구획에 함유된 ASA가 용기 내의 시험 용액에 방출되는 결과를 가져왔다. 그 다음 모든 ASA가 용해되지는 않은 경우를 대비하여 약 0.5분 내지 1분 이상 장치를 흔들었다.
다음 샘플을 시험하였다.
표 2 2가지 성분 장치에서 시험한 샘플
Figure 112019003754586-pct00003
결과는 또한 메틸-p-하이드록시 벤조에이트의 존재 하에 구연산 염의 수용액이 ASA의 신속한 용해를 제공하는데 사용될 수 있음을 보여준다. 또한 결과가 최종 ASA 용액에서 ASA의 신속한 용해를 가능하게 하는 pH를 얻기 위해 구연산나트륨이 과량이어야 함을 보여준다.
ASA를 수성 구연산 용액과 혼합할 때 얻어진 pH가 낮은 경우, ASA는 환자에게 ASA의 신속한 투여를 제공하는데 필요한 시간 내에 충분히 용해되지 않을 것이다. 특히, 결과는 300 ㎎ ASA와 혼합시 pH 5.2를 갖는 수성 ASA 용액을 제공하는 시험 용액 C는 예컨대 300 mg ASA와 혼합시 4.1의 수득된 ASA 용액의 pH를 제공한 시험 용액 A와 비교하여 더 나은 용해 특성을 나타냄을 보여준다.
또한, 결과는 각각 10 또는 30 mg/ml 구연산나트륨을 포함하는 시험 용액과 비교하여 50 mg/ml 구연산나트륨을 포함하는 시험 용액이 ASA의 더 신속한 용해를 초래한다는 것을 보여준다.
마지막으로, 결과는 시험 용액의 8 ml 샘플과 비교하여 각각 10, 12 및 14 ml의 시험 용액 부피가 ASA를 더 빨리 용해시킨다는 것을 보여주었다. 특히, 샘플 3C, 4B, 4C 및 4D는 매우 양호하게 수행하였고, 0.5 내지 1분 내에 충분히 모든 ASA의 용해를 제공하였다. 용해를 육안으로 검사하였다.
결과는 또한 사용된 보존제가 ASA의 용해에 영향을 미치지 않으며 어떠한 바람직하지 않은 발포도 초래하지 않음을 보여주었다.
도 1은 표 2의 3C 및 4C의 샘플로 채워진 장치의 그림을 보여준다.
실시예 2. 2성분 조성물의 제조, 구연산 삼 나트륨 및 탄산염이 있는 물에서 ASA의 용해
구연산나트륨 이수화물 (구연산 삼 나트륨)과 탄산 나트륨 무수물을 물에 용해시키고 혼합함으로써 다음의 수용액 (시험 용액)을 제조하였다. 상기 성분의 함량을 표 2에 열거하였다.
표 2
Figure 112019003754586-pct00004
실시예 1에서 사용된 장치 (Bormioli Rocco S.p.A., Italy에 의해 제공되고 WO98/38104에 개시됨)를 시험 용액 E의 시험을 위해 실시예 1에 기술된 바와 같이 사용하였다.
시험 용액 E 15 ml를 시험 장치의 용기 (병)에 넣었다 (PET 병이 있는 3상 키트, Bormioli Rocco S.p.A., Italy).
수용성 구연산나트륨 이수화물 및 탄산염 용액의 pH는 약 11.5였다. 따라서 보존제가 필요하지 않다.
300 mg ASA를 장치의 분말 구획에 넣었다.
분말과 용액을 분리하는 밀봉을 절단함으로써 ASA를 시험 용액에 방출한 후, 장치를 약 30초 동안 흔들었다.
모든 ASA를 10초 내에 용해하였고, 이렇게 수득된 혼합된 용액의 pH는 약 7.1 내지 7.2였다.

Claims (30)

  1. 제1 및 제2성분을 포함하는 임박한(imminent) 심근 경색 또는 심장마비의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 제1성분은 100 내지 600 mg의 아세틸살리실산을 포함하고;
    상기 제2성분은 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 유기산 염을 포함하는 수용액을 포함하고;
    상기 유기산은 아세트산, 구연산, 말론산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 제2성분의 수용액의 pH는 8 내지 11.5이고; 및
    상기 수용액에 아세틸살리실산(ASA)을 첨가 및 용해시킨 후 수득된 ASA 수용액의 pH는 5 내지 8의 범위인, 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제2성분은, 구연산 염, 예컨대 구연산나트륨 또는 구연산 칼륨의 수용액인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제2성분은 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고,
    상기 제2성분은 구연산 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 탄산염을 포함하는 수용액인, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제2성분의 수용액의 부피가 6 ml 내지 50 ml의 범위인, 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 제2성분의 부피가 8 내지 15 ml의 범위인, 약학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 제1성분 중의 아세틸살리실산의 양은 300 내지 325 mg의 범위이고, 제2성분의 부피는 8 내지 15 ml의 범위인, 약학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 아세틸살리실산의 수용액이 2분 또는 그 이하 이내, 예컨대 아세틸살리실산이 제2성분에 용해되는 경우 1분 또는 그 이하 이내에 수득되는 것인, 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 아세틸살리실산이 제2성분에 용해되는 경우 아세틸살리실산의 수용액이 10 내지 40초 이내에 수득되는 것인, 약학적 조성물.
  10. 제1 및 제2챔버를 포함하는 캡슐로서,
    상기 제1챔버는 치료적으로 허용 가능한 양의 아세틸살리실산을 포함하고;
    상기 제2챔버는 적어도 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 유기산 염을 포함하는 수용액을 포함하며;
    상기 유기산 염은 아세트산 염, 구연산 염, 말론산 염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 제2챔버의 수용액의 pH는 8 내지 11.5이고; 및
    상기 수용액에 아세틸살리실산(ASA)을 첨가 및 용해시킨 후 수득된 ASA 수용액의 pH는 5 내지 8의 범위인; 캡슐.
  11. 제10항에 있어서, 상기 제2챔버는 구연산 염, 예컨대 구연산나트륨 또는 구연산나트륨 이수화물의 수용액을 포함하는 것인, 캡슐.
  12. 제10항에 있어서, 상기 제2챔버는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고,
    상기 제2챔버는 구연산 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 탄산염을 포함하는 수용액을 포함하는 것인, 캡슐.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸살리실산의 수용액은 하기의 단계에 의해 수득되는 것인, 약학적 조성물:
    a) 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 제공하는 단계; 및
    b) 약학적으로 허용 가능한 양의 아세틸살리실산을 포함하는 상기 제1성분을 제2성분에 포함된 유기산 염 수용액과 혼합하여 아세틸살리실산 수용액을 수득하는 단계.
  14. 제13항에 있어서, 상기 아세틸살리실산의 수용액은 2분 또는 그 이하 이내, 예컨대 1분 또는 그 이하 이내에 수득되는 것인, 약학적 조성물.
  15. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸살리실산의 수용액은 하기의 단계에 의해 수득되는 것인, 캡슐:
    a) 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 캡슐을 제공하는 단계; 및
    b) 상기 제1챔버에 포함된 약학적으로 허용 가능한 양의 아세틸살리실산을 상기 제2챔버에 포함된 유기산 염 수용액과 혼합하여 아세틸살리실산 수용액을 수득하는 단계.
  16. 제15항에 있어서, 상기 아세틸살리실산의 수용액은 2분 또는 그 이하 이내, 예컨대 1분 또는 그 이하 이내에 수득되는 것인, 캡슐.
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