JP2019520377A - 二成分組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）を含有する新規な二成分組成物に関し、該二成分組成物は即時経口投与のためのＡＳＡの水溶液を提供するのに特に有用である。

Description

本発明は、切迫した心筋梗塞の治療および防止に有用な新たな二成分組成物に関する。具体的には、本発明は、第１成分と第２成分とを含む二成分医薬組成物に関し、第１成分はアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）を含有し、かつ第２成分は有機酸の塩を含有する水溶液を含む。二成分組成物は、この二成分組成物の第１成分と第２成分との混合によりＡＳＡの即時溶解を可能にし、切迫した心筋梗塞の治療に特に有用である。この二成分組成物は、心臓発作の発症を回避するため、または心臓発作の損傷の程度を軽減するために、ＡＳＡの即時投与を必要とする患者の応急処置として特に有用である。

心血管疾患は、西欧諸国において死亡率および罹病率の主な原因のうちの１つである。世界保健機構によれば、心血管疾患は世界的に死因の第１位であり、毎年、１７５０万人が心血管疾患によって死亡するものと推定され、これは世界中の総死亡数の約３１％にあたると思われる。さらに、心血管疾患による総死亡数の８０％は、心臓発作（ｈｅａｒｔｈ ａｔｔａｃｋｓ）または脳卒中に起因する（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ＿ｄｉｓｅａｓｅｓ／ｅｎ／およびｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ３１７／ｅｎ／を参照）。

様々な心血管疾患の治療のために、例えば、コレステロール降下薬、血圧の降下を目的とした多くの薬剤、抗凝血剤などのような多くの医薬剤が使用可能であるが、心血管疾患の患者は依然として早期死亡の危険性が高い。

心筋梗塞（心臓発作）は、通常、前兆すなわち事前に生じる危険信号によって予告されることから対処が可能であり、よって心筋梗塞の深刻な結果を回避または低減することができる。

心筋梗塞の症状を呈する患者の生存の可能性は、患者にＡＳＡをできるだけ迅速に、好ましくは直ちに投与した場合に有意に増大することが周知である。よって、ＡＳＡの迅速な投与は、死亡を回避し、心血管系への損傷を軽減するために重要である。迅速な吸収および高い生物学的利用能を保証するためには、ＡＳＡは投与時に溶解されなければならない。しかしながら、ＡＳＡは溶解性に乏しく、ＡＳＡ水溶液を迅速に提供することを困難にしている。さらに、ＡＳＡおよびＡＳＡの塩は水中で急速に加水分解し（非特許文献１）、よって溶解したＡＳＡを貯蔵することはほとんど不可能である。

従って、近く起こる心筋梗塞を成功裡に治療するために、患者は、迅速に溶解することができ、かつ容易かつ迅速に患者が服用するか、または患者に投与することができる形で利用可能なＡＳＡを有する必要がある。

今日現在、ＡＳＡを含有する発泡錠は、心臓発作の症状を呈する患者の即時治療として一般に用いられている。この目的に一般に用いられる製品は、例えば、３００ｍｇのアセチルサリチル酸を含有するＤｉｓｐｒｉｌ（登録商標）という発泡錠である。

一般の発泡性製剤、並びにＡＳＡを含有する発泡性製剤は、一般に炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カルシウムのような、ある種の炭酸塩または炭酸水素塩と合わせた酸供給源のような発泡剤を含有する。

発泡錠を投与する前に、該錠剤は水中に溶解されるか、または患者の口腔内で唾液に溶解されなければならない。これには数分、典型的には５分間を要するであろう。
特許文献１は、高レベルのＡＳＡおよびアルカリ性物質（例えば炭酸水素ナトリウム）とビタミンＣとを含有する発泡錠を開示している。

特許文献２は、緩衝粉末（ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｐｏｗｄｅｒ）の剤形のＡＳＡを含有する獣医学用途の医薬製剤を開示している。前記粉末は粉末を溶解するために依然として水を必要とし、よって１杯の水を利用可能にしておく必要がある問題を解決しないであろう。

特許文献３は、可溶性アスピリン（＝ＡＳＡ）組成物を記載しており、可溶性アスピリン（ＡＳＡ）組成物は水中に導入されると反応を受ける。この反応は発泡作用およびＡＳＡ粒剤の崩壊を引き起こし、ＡＳＡ粒剤は水中に急速に溶解する。

特許文献４は、アスピリン、クエン酸カリウム（三）一水和物またはクエン酸ナトリウム（三）二水和物、および界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を含有する水溶性アスピリン組成物を開示している。５００ｍｇのアスピリンを含有するそのような組成物は１５０ｍＬの水に溶解される。

特許文献５および６には、異なる身体状態に関する含有物に対して異なるチャンバを備えた多区画カプセル（Ｍｕｌｔｉ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｃａｐｓｕｌｅｓ）が記載されている。しかしながら、そのようなカプセルへのＡＳＡの好結果の組み込みは前記文書には開示されていない。

従来技術の錠剤の不都合な点は、患者が錠剤を溶解するために一杯の水を必要とし、また完全に溶解するにはある程度の時間を要し、多くの場合に時間が掛かり過ぎることである。

さらに、切迫した（すなわち発症している）心筋梗塞の兆候を呈する患者は、通常、唾液分泌が低下または欠乏しており、口渇を生じている。唾液分泌の低下または欠乏は、ＡＳＡを含有する経口錠剤の溶解を妨げる。従って、患者がＡＳＡを溶解および／または摂取するために容易に利用可能な液体を有することは重要である。

また、ＡＳＡを含有する咀嚼錠は、心臓発作の症状を呈する患者の即時治療として利用可能である。しかしながら、上述したのと同じ理由で、咀嚼錠からのＡＳＡの溶解および放出もまた、患者における唾液分泌の低下または欠乏によって妨げられる場合が多い。

まとめると、非常時使用のためのＡＳＡ含有製品は利用可能であるが（例えばｈｔｔｐ：／／ｄｕｍｍｙｐａｇｅ２．ｔｒｉｐｏｄ．ｃｏｍ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍ＃ｏｒｉｇｉｎを参照）、そのような製品は、水がなかったり、または唾液分泌が乏しかったりする場合には不適切であろう。

国際公開第２０１５／０６１５２１号 欧州特許出願公開第１４２８５２５号明細書 米国特許出願公開第２０１２／０３１６１４０Ａ１号明細書 米国特許第５７７６４３１Ａ号明細書 米国特許出願公開第２００５／００８６９０Ａ１号明細書 欧州特許出願公開第２７７７８０２Ａ１号明細書

コナーズ（Ｃｏｎｎｏｒｓ）ら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ、第１５１〜１６０頁

従って、切迫した心筋梗塞の応急処置を必要とする患者に投与され得るＡＳＡを含有した水溶液を迅速に提供するのに適したＡＳＡ製剤またはシステムが依然として必要である。具体的には、ＡＳＡが迅速に投与され服用されるために、付加的な水または所与の患者における十分な唾液分泌を必要としないＡＳＡ製剤が必要である。

本発明者は、第１区画に有効成分のＡＳＡと、第２区画に有機酸の塩の水溶液とを含む二成分系によって安定したＡＳＡ製剤を提供することができることを見出した。そのような二成分系は、２つの区画の内容物の混合により、ＡＳＡ水溶液を必要とする患者に投与または服用され得るＡＳＡ水溶液を迅速に提供する。

具体的には、第１成分と第２成分とを含む二成分組成物が提供され、前記第１成分は治療上有効な量のＡＳＡと、任意で１種以上の医薬として許容される添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）とを含有し、前記第２成分は少なくとも１種の有機酸の医薬として許容される塩と任意で１種以上の医薬として許容される添加物とを含有する水溶液を含む。第２成分の前記医薬として許容される添加物は、例えば炭酸ナトリウム無水物などの、例えば炭酸ナトリウムのような炭酸塩であり得る。

一態様において、前記有機酸の塩は、クエン酸の塩のような三塩基有機酸の塩である。さらに別の態様では、有機酸の塩は、酢酸の塩、もしくは乳酸の塩、またはそれらの組合せのような一塩基酸である。さらに別の態様では、有機酸の塩は、アスコルビン酸の塩、マロン酸の塩、コハク酸の塩、グルタル酸の塩、またはそれらの組合せのような二塩基有機酸の塩である。

一態様によれば、有機酸の塩は、有機酸のアルカリ金属塩、有機酸のアルカリ土類金属塩、およびそれらの組合せからなる群より選択される。さらに別の態様によれば、この二成分系の第２成分中に存在する有機酸の塩は、有機酸のナトリウム塩、有機酸のカリウム塩、およびそれらの組合せからなる群より選択される。

さらに別の態様において、第２成分は、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウムのようなクエン酸の塩を含有する水溶液を含む。
一態様によれば、水溶液の第２成分は、クエン酸ナトリウム二水和物のようなクエン酸の塩を含有する。

さらに別の態様において、二成分組成物の第２組成物は約８のｐＨを有する。
さらに別の態様において、二成分組成物の第２組成物は約１１．５のｐＨを有する。
さらに別の態様において、本発明の二成分組成物の第２組成物は保存剤を含有する。一態様において、保存剤はパラベンまたは塩化ベンザルコニウムである。

本発明の一態様において、保存剤は、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、および塩化ベンザルコニウムからなる群より選択される。
本発明の一態様において、保存剤は、メチルパラベンの塩、エチルパラベンの塩、プロピルパラベンの塩、および塩化ベンザルコニウムからなる群より選択される。

さらに別の態様において、第２組成物は、有機酸の塩に加えて、パラベンのナトリウム塩のようなパラベンの塩を含有する。
さらに別の態様において、パラベンは、メチルパラベンナトリウムおよびプロピルパラベンナトリウムからなる群より選択される。

さらに別の態様によれば、第１組成物が１００〜６００ｍｇの範囲のＡＳＡを含有する二成分組成物が提供される。
本発明のさらに別の態様によれば、第２成分の水溶液の量（ｖｏｌｕｍｅ）は、６ｍＬ〜５０ｍＬの範囲にある。一態様によれば、第２成分の量は１０〜１５ｍＬの範囲にある。

一態様において、本発明に従う二成分組成物は、第１成分中に３００〜３２５ｍｇのＡＳＡを含有し、第２成分の量は８〜１５ｍＬの範囲にある。
別の態様によれば、ａ）３００〜３２５ｍｇのＡＳＡからなる第１成分と、ｂ）３０〜５０ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムと、メチルパラベンナトリウム、エチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムからなる群より選択される保存剤と、からなる１０〜１５ｍＬの水溶液を含む第２成分とを含有する二成分組成物が提供される。

本発明は、切迫した心筋梗塞の治療に用いるための本発明に従う二成分組成物をさらに提供する。一態様によれば、ＡＳＡを含有する第１成分は有機酸の塩を含有する第２成分中に溶解され、よって投与前に、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）の即時使用可能な（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）水溶液を提供する。

本発明のさらに別の態様によれば、前記ＡＳＡの即時使用可能な水溶液は約２分以内に得られる。さらに別の態様において、前記即時使用可能な水溶液は約１分以下以内に得られる。さらに別の態様において、前記ＡＳＡの即時使用可能な水溶液は０．５〜１分以内に得られる。さらに別の態様によれば、前記ＡＳＡの即時使用可能な水溶液は、約１０〜４０秒で得られる。さらに別の態様によれば、前記ＡＳＡの即時使用可能な水溶液は、約１５〜２０秒以内に得られる。

さらに本発明は第１チャンバおよび第２チャンバを備えたカプセルを提供し、第１チャンバは治療上有効な量のＡＳＡと、任意で１種以上の医薬として許容される添加物とを含み、前記第２チャンバは少なくとも１種の有機酸の医薬として許容される塩と任意で１種以上の医薬として許容される添加物とを含有する水溶液を含む。第２成分の前記医薬として許容される添加物は、炭酸ナトリウム無水物などの、例えば炭酸ナトリウムのような炭酸塩であり得る。

このカプセルの一態様によれば、第２チャンバ内に存在する有機酸は、クエン酸の塩のような三塩基有機酸の塩である。別の態様によれば、第２チャンバは、酢酸の塩もしくは乳酸の塩、またはそれらの組合せのような一塩基有機酸の塩を含む。さらに別の態様によれば、第２チャンバは、アスコルビン酸の塩、マロン酸の塩、コハク酸の塩、グルタル酸の塩、またはそれらの組合せのような二塩基有機酸の塩を含む。

別の態様において、第２チャンバは、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム二水和物のようなクエン酸の塩の水溶液を含む。
別の態様において、カプセルの第２チャンバは、約８のｐＨを有する有機酸の塩の水溶液を含む。

さらに別の態様において、カプセルの第２チャンバは、約１１．５のｐＨを有する有機酸の塩の水溶液を含む。
さらに別の態様において、カプセルの第２チャンバは、例えば炭酸ナトリウム無水物などの、例えば炭酸ナトリウムのような炭酸塩をさらに含む。

さらに別の態様において、カプセルの第２チャンバ内の水溶液は、パラベン、例えばパラベンのナトリウム塩などのパラベンの塩など、のような保存剤をさらに含有する。第２チャンバはまた、保存剤として塩化ベンザルコニウムを含んでもよい。

一態様において、前記パラベンは、メチルパラベンナトリウムおよびプロピルパラベンナトリウムからなる群より選択される。
最後に、本発明は、ＡＳＡ水溶液を必要とする患者へのＡＳＡ水溶液の投与により切迫した心筋梗塞を治療する方法を提供し、前記方法は、
ａ）本発明に従う第１成分／チャンバおよび第２成分／チャンバを含む二成分組成物またはカプセルを提供するステップと、
ｂ）医薬として許容される量のＡＳＡを含有する第１成分／チャンバの組成物を、第２チャンバに含まれる有機酸の塩の水溶液を含む第２成分／チャンバの組成物と混合し、よってＡＳＡの水溶液を得るステップと、
ｃ）ステップｂ）において得られた混合物を、該混合物を必要とする者に投与するステップとを含む。

一態様によれば、ステップｂ）において得られるＡＳＡの水溶液が約１分以下のような約２分以下以内に提供される方法が提供される。
本発明の方法の別の態様によれば、ＡＳＡの水溶液は、約１５〜２０秒以内に得られる。

表２の試料３Ｃおよび試料４Ｃで充填された器具の写真である。

（定義）
本明細書において用いられる「心血管疾患」という用語は、心血管疾患に罹患した患者が心臓発作を起こす危険性がある疾患を指す。具体的には、本明細書において用いられる「心血管疾患」としては、虚血性心疾患、鬱血性心不全、高血圧症、弁膜性心疾患、一般的なアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症などが挙げられる。虚血性心疾患の範囲は、安定狭心症および不安定狭心症、並びに急性心筋梗塞、すなわち、通常は薬効薬理または冠動脈再建により治療される状態を含む。血管再生術は、カテーテルに基づいて、または冠動脈バイパス術によって行うことができる。

本発明の生成物は、切迫した急性心筋梗塞の治療に応用可能であり、「心筋梗塞」、「心臓発作」という用語は本願におい区別なく用いられる。
本明細書において用いられる「治療」または「治療する」という用語は、症状の重症度の軽減および／または症状の排除、心臓発作の（さらなる）発現の防止、および心臓発作によって引き起こされ得る損傷の改善または回復を意味する。

上記に列記した徴候のいずれかと診断された患者は、心臓発作を発現するか、または切迫している心臓発作の症状または警告を呈する危険があり得る。本発明に従って本明細書において用いられる「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療（する）（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または、「治療する（ｔｒｅａｔ）」という用語は、上記で定義したような心血管疾患と診断され、切迫した急性心筋梗塞の発生によりＡＳＡを必要とする患者の治療を意味する。

「アスピリン」、「アセチルサリチル酸」、または「ＡＳＡ」という用語は、本明細書において区別なく用いられる。
本発明の二成分組成物の第１成分および第２成分に関して本明細書において用いられる「成分」という用語は、本明細書では、少なくとも１種の含有物または化合物を含み、また異なる含有物または化合物の混合物であってもよい成分を指す。これは、本発明の第１成分および第２成分の本明細書における説明から明らかであり、例えば、第１成分はＡＳＡと、任意で１種以上の医薬として許容される添加物とを含有し、第２成分は少なくとも１種の有機酸の医薬として許容される塩と任意で１種以上の医薬として許容される添加物とを含有する水溶液を含むという事実から明らかである。

本明細書において用いられる「二成分組成物」という用語は、投与前には別々に維持され、即時使用可能な溶液を必要とする患者に投与される即時使用可能な溶液を提供するために混合される少なくとも２種の組成物を含む生成物を指す。

本明細書において用いられる「ｐＨの調整剤」または「酸性度調整剤」という用語は、組成物のｐＨを変更または維持するために本発明の組成物の第１成分または第２成分に添加される化合物を指す。

本明細書において用いられる「保存剤」という用語は、生成物に対する微生物の成長または分解もしくは望ましくない化学変化を防止するために、医薬組成物に一般に添加される物質または化学薬品を指す。

本明細書において用いられる「甘味剤」という用語は、組成物中に用いられる有効成分または添加物のいずれかによって引き起こされる不快味を和らげるか、または隠すために医薬組成物に一般に添加される化合物を指す。

本明細書において用いられる「香味料」という用語は、心地よい味を提供するため、および／または組成物中に用いられる有効成分または添加物のいずれかによって引き起こされる不快味を隠すために医薬組成物に一般に添加される化合物を指す。

（発明の詳細な説明）
心臓発作を起こしているか、または切迫している心臓発作の症状または警告を呈している患者に対して、できるだけ早くＡＳＡの投与を行うことにより、生存の可能性が増大し、心血管系および心臓への損傷を発生する危険性が低減されることが示されている。そのような用途のためのＡＳＡの適切な投与量は３００ｍｇであることが判明しており、これは発泡錠Ｄｉｓｐｒｉｌ（登録商標）中の有効成分の量に対応する。エルウッド（Ｅｌｗｏｏｄ）ら、２００１年、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ、第２６６巻：第３１５頁を参照されたい。Ｄｉｓｐｒｉｌ（登録商標）錠は、炭酸カルシウム、コーンスターチ、クエン酸、タルク（ｔａｌｋ）、サッカリン、およびラウリル硫酸ナトリウムを含有する（ｈｔｔｐ：／／ｓｌｖ．ｎｏ／＿ｌａｙｏｕｔｓ／Ｐｒｅｐａｒａｔｏｍｔａｌｅｒ／Ｓｐｃ／００００−０２６０２．ｐｄｆ）。

例えばＤｉｓｐｒｉｌ（登録商標）のようなＡＳＡを含有する標準的な従来技術の錠剤に関する問題は、それらの錠剤を最初に水に溶解させなければならず、よって必要なときにはいつでも一杯の水が得られることを必要とするという点にある。加えて、極度の不安およびアドレナリン作用のために、切迫した心臓発作を起こしている患者の口腔内では唾液が欠乏することにより、患者がその口腔内で錠剤を溶解することは困難となる。双方のシナリオにおいて、これは速やかな投与には不都合である水の必要性を生じる。加えて、従来技術の錠剤が溶解するためには時間がかかることにより、ＡＳＡの即時の投与を必要とする患者に前記薬剤が十分に迅速に提供されないということが生じる。

本発明は、ＡＳＡの急速な溶解を保証する生成物を提供することによってこの問題を解決し、一杯の水が得られるか否かとは無関係に、かつ患者の唾液分泌とは無関係に、患者に迅速に投与することができる溶液を提供する。

アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）は、下記の構造を有し、アスピリンとして一般に知られている。

ＡＳＡはＣＡＳ登録番号５０−７８−２を割り当てられている。アスピリンは、例えば鎮痛薬として多くの症状の治療に用いられ、また炎症性疾患、心血管疾患などの治療に用いられる。具体的には、アスピリンは心臓発作による死亡の危険性を低減するために用いられる。しかしながら、ＡＳＡは水溶解性に乏しく、ＡＳＡの低い溶解性により、患者が心臓発作を起こす差し迫った危険性がある場合に投与されるべき溶液を迅速に提供することが困難となる。標準的な医薬組成物において、ＡＳＡは、溶解性を向上するために、組成物の溶解時に可溶性塩に再構成される。ＡＳＡおよびＡＳＡの塩の双方は水溶液中において不安定であり、急速に加水分解してサリチル酸および酢酸を形成する（非特許文献１）。

本発明は、ｉ）ＡＳＡと、任意で１種以上の医薬として許容される添加物とを含有する第１成分組成物と、ｉｉ）有機酸の医薬として許容される塩と、任意で１種以上の医薬として許容される添加物とを含有する水溶液を含む第２成分とを別々に含む二成分組成物を提供する。例えば、第２成分は、例えば炭酸塩のような発泡剤を含有してもよい。典型的には、本発明の第２成分中には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムのような発泡錠または発泡粉末に一般に用いられる炭酸塩が用いられてもよい。一実施形態によれば、第２成分の医薬として許容される添加物は、例えば、炭酸ナトリウム無水物のような炭酸ナトリウムである。

本発明に従う二成分組成物は、
−ＡＳＡを含有する即時使用可能な溶液、
−一杯の水を必要としない切迫した心筋梗塞の即時治療、
−所与の患者における唾液分泌とは無関係の心筋梗塞の即時治療、
−心臓発作を発現する危険性がある患者並びにその親族を含む幅広い人々が容易に携行することができるか、または医療機関および病院の緊急処置室においてだけでなく、個人宅もしくは公共の場所にある救急箱においても入手可能である即時使用可能な救急医薬品、
を提供するという点で、切迫した心臓発作を起こしているか、または心臓発作を発現する過程にある患者の応急処置の改善を示す。

本発明の二成分組成物は心臓発作の治療のための救急医療製品として特に有用であるが、当業者であれば、二成分組成物が他の有用な用途を有し得ることを認めるであろう。例えば、アスピリンは鎮痛剤および解熱剤として周知である。したがって、本発明の二成分組成物はまた、患者へのアスピリンの投与が所望される他の医学的状態の治療または防止に用いられてもよい。

本発明によれば、第１組成物中に存在するＡＳＡは、第２組成物／区画に含まれる水溶液に混合または添加されると、迅速に溶解される。
本発明の第２組成物または第２区画に含まれる水溶液は、三塩基有機酸のような有機酸の塩、例えばクエン酸の塩などを含有する。一実施形態によれば、有機酸の塩は、酢酸の塩、もしくは乳酸の塩、またはそれらの組合せのような一塩基酸である。さらに別の実施形態によれば、有機酸の塩は、アスコルビン酸の塩、マロン酸の塩、コハク酸の塩、グルタル酸の塩、またはそれらの組合せのような二塩基有機酸の塩である。

本発明に従って用いられる有機酸の塩は、アセチルサリチル酸ナトリウムまたはアセチルサリチル酸カリウムのような易溶性のアセチルサリチル酸塩の形成を提供しなければならない。有機酸の塩の水溶液は、ＡＳＡとの混合時に影響を受けるｐＨの低下を遅くするか、または中和するために、十分な緩衝能を有さなければならない。一態様によれば、本発明の第２成分の水溶液のｐＨは、約８〜９、例えば８〜８．５のｐＨを有する。さらに別の態様において、二成分組成物の第２組成物は約１１．５のｐＨを有する。

理論によって縛られるわけではないが、第１成分に含まれるＡＳＡは、第２成分と混合されるとイオン化されて、ＡＳＡの溶解の迅速な提供に寄与すると考えられる。
ＡＳＡの加水分解を避けるために、ＡＳＡを水溶液中に添加または溶解した後に得られる溶液のｐＨは、５〜８の範囲になければならない。一態様によれば、本発明の第１成分と第２成分との混合により得られる溶液のｐＨは約５．２である。

さらに別の態様において、第１成分と第２成分との混合により得られる溶液は、６．６〜７．６の範囲内、例えば６．９〜７．３の範囲内にあるｐＨを有するＡＳＡの溶液を提供する。一態様によれば、本発明の第１成分と第２成分との混合により得られる溶液のｐＨは約７．１である。

第２成分の水溶液の所望のｐＨは、さらに適当なｐＨ調整剤を含有することによって得られてもよい。
一実施形態によれば、第２成分中には、クエン酸ナトリウムのようなクエン酸の塩が用いられる。別の実施形態によれば、第２成分中に用いられるクエン酸の塩はクエン酸ナトリウム二水和物（クエン酸三ナトリウム）である。有機酸としてのクエン酸の塩の使用は、クエン酸が心地よい味も提供するため、さらに有利である。したがって、第２成分中の有機酸として例えばクエン酸のナトリウム塩を使用する場合には、香味料のさらなる添加は必要ない。

本発明のさらなる態様は、ＡＳＡの溶解が界面活性剤の使用を必要としないということである。本発明の一実施形態によれば、本発明の二成分系の第２成分は、少なくとも１種の有機酸の医薬として許容される塩と、任意で１種以上の医薬として許容される添加物とを含有する水溶液を含み、但し、１種以上の医薬として許容される添加物は界面活性剤ではない。第２成分の前記医薬として許容される添加物は、例えば炭酸ナトリウム無水物などの、例えば炭酸ナトリウムのような炭酸塩であり得る。本発明に従う二成分組成物の第２組成物／区画に含まれる水溶液を保存するために、該水溶液には１種以上の保存剤が添加される。

約８のｐＨにおいて保存剤として有効である任意の医薬として許容される保存剤が用いられてもよい。一実施形態によれば、本発明の二成分組成物の第２成分における保存剤としてパラベンが用いられる。

パラベン（ヒドロキシ安息香酸エステル）は、医薬組成物中に一般に用いられる保存剤の種類である。パラベンは、とりわけ、微生物の成長を防止するために用いられ、広範囲の微生物に対して活性を有する。本発明の一態様によれば、本発明に従う保存剤として適用可能なパラベンは、メチルパラベン、エチルパラベンおよびプロピルパラベンからなる群より選択され得る。

本発明に従う二成分組成物中での使用に適したパラベン以外の別の保存剤は、４〜１０の範囲のｐＨで保存剤として有効な保存剤である。用いられ得る別の保存剤の限定されない例は、塩化ベンザルコニウムである。

いくつかのパラベンは水難溶性であることがある。本発明の第２成分の水溶液の調製のためのより便利でより効率的な製造工程を提供するために、パラベンのアルカリ塩が用いられてもよい。パラベンのナトリウム塩は特に適用可能である。

一態様によれば、メチルパラベンのナトリウム塩（Ｎｉｐａｇｉｎ Ｍ ｓｏｄｉｕｍ（商標））またはプロピルパラベンのナトリウム塩（Ｎｉｐａｓｏｌ Ｍ ｓｏｄｉｕｍ（商標））は、本発明の組成物の第２成分の水溶液中において保存剤として用いられる。

パラベンのナトリウム塩の水溶液のｐＨは、約９のｐＨを有する塩基性溶液を生じるであろう。クエン酸のような有機酸の塩の存在下では、ｐＨはさらに高くなることがある。その場合には、医薬として許容されるｐＨ調整剤を添加することにより、例えばクエン酸を添加することにより、ｐＨを低下させてもよい。また、例えば酢酸、乳酸および／またはアスコルビン酸のような他の医薬として許容されるｐＨ調整剤が用いられてもよい。

一態様によれば、第２成分の水溶液は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、およびメチルパラベンおよび／またはプロピルパラベンのような少なくとも１種のパラベンのアルカリ塩の水溶液からなる。

本発明によれば、第１成分は、医薬として許容される量のＡＳＡを含有する。前記第１成分は、５０ｍｇ〜２０００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜６００ｍｇ、のＡＳＡを含有してもよい。切迫した心筋梗塞を治療するか、またはその損傷を低減する目的で、本発明の第１成分は、典型的には３００〜３２５ｍｇのＡＳＡを含有する。

本発明の二成分組成物の第２成分の水溶液の量は、特定の医学的適応、並びに組成物の二成分を別々に含む器具のサイズに依存する。典型的には、第２成分の第２水溶液の量は、６〜５０ｍＬ、例えば６〜４０ｍＬ、例えば８〜３０ｍＬ、例えば８〜２０ｍＬ、または前記範囲の中間の任意の数値の範囲内にある。本発明の一実施形態によれば、第２成分の水溶液の量は、８〜１５ｍＬの範囲にある。一実施形態によれば、水溶液の量は１０〜１２ｍＬの範囲にある。

一実施形態によれば、第１成分は１００〜６００ｍｇのＡＳＡを含有し、これらのＡＳＡは本発明の二成分組成物の第２成分の６〜５０ｍＬの水溶液中に溶解される。
別の実施形態によれば、第１成分は３００ｍｇのＡＳＡを含み、第２成分は８〜１５ｍＬの水溶液を含む。

さらに別の実施形態によれば、第１成分は３００ｍｇのＡＳＡを含み、第２成分は約８ｍＬの水溶液を含む。
さらに別の実施形態によれば、第１成分は３００ｍｇのＡＳＡを含み、第２成分は約１０ｍＬの水溶液を含む。

さらに別の実施形態によれば、第１成分は３００ｍｇのＡＳＡを含み、第２成分は約１１ｍＬの水溶液を含む。
さらに別の実施形態によれば、第１成分は３００ｍｇのＡＳＡを含み、第２成分は約１２ｍＬの水溶液を含む。

さらに別の実施形態によれば、第１成分は３００ｍｇのＡＳＡを含み、第２成分は約１４ｍＬの水溶液を含む。
さらに別の実施形態によれば、第１成分は３００ｍｇのＡＳＡを含み、第２成分は約１５ｍＬの水溶液を含む。

一実施形態によれば、本発明は、第１成分と第２成分とを含む二成分組成物を提供し、第１成分は３００〜３２５ｍｇのＡＳＡを含有し、第２成分は３０〜５０ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムのようなクエン酸塩と、１ｍｇ／ｍＬのｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルのようなパラベンとからなる１０〜１５ｍＬの水溶液からなる。

一態様によれば、３００〜３２５ｍｇの範囲のＡＳＡを含有する第１成分と、３０〜５０ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムを含有する水溶液を含む第２成分とを含有する二成分組成物が提供される。

別の態様によれば、３００〜３２５ｍｇの範囲のＡＳＡを含有する第１成分と、約１５０ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム二水和物を含有する水溶液を含む第２成分とを含有する二成分組成物が提供される。

さらに別の態様によれば、ａ）３００〜３２５ｍｇのＡＳＡを含む第１成分と、ｂ）約１５０ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム二水和物と炭酸ナトリウム無水物のような炭酸塩とを含有する１０〜１５ｍＬの水溶液を含む第２成分とを含有する二成分組成物が提供される。

別の態様によれば、３００ｍｇのＡＳＡを含有する第１成分と、約５０ｍｇ／ｍＬのクエン酸の塩を含有する水溶液を含む第２成分とを含有する二成分組成物が提供される。
本発明の二成分組成物のこの第１成分および／または第２成分は、任意で、医薬として許容される添加剤をさらに含んでもよい。例えば、心地よい味を提供するため、および／または組成物に用いられる有効成分または添加物のいずれかによって引き起こされる不快味を隠すために香味料が添加されてもよい。何らかの味を提供する目的で用いられ得る化合物の限定されない例は、クエン酸、酢酸および乳酸、ペパーミントエッセンス、または例えばクロスグリ果汁のような果実もしくはベリー類の果汁である。

一態様によれば、香味料は本発明の二成分組成物の第２成分に添加される。例えば、ペパーミントエッセンスを本発明の組成物の第２成分に対して、例えば第２成分の量の約１％（ｖ／ｖ）の量で添加してもよい。これに代わって、例えば、クロスグリ果汁を本発明の組成物の第２成分に対して、例えば第２成分の量の２０％（ｖ／ｖ）の量で添加してもよい。クロスグリ果汁はまた、ｐＨ調整剤としても作用し得る。

本発明の二成分組成物はさらに、組成物中の他の含有物の味を向上したり、または不快味を隠したりするために甘味剤を含有してもよい。当業者には、医薬組成物中における甘味剤として一般に用いられる様々な甘味剤がよく知られている。本発明に関して用いられ得る甘味剤の限定されない例は、サッカリンナトリウムである。サッカリンナトリウムは、本発明の組成物の第２成分に対して第２成分の量の約０．０３〜０．０６％（Ｗ／ｖ）の量で添加されてもよい。

本発明に含まれる二成分組成物は、前記第１成分および第２成分を器具またはカプセルの別々の領域またはチャンバに含む器具またはカプセルを用いて、該二成分組成物を必要とする患者に投与されてもよい。所定量の第１成分および所定量の第２成分は、器具またはカプセルの操作により、混合されて、それを必要とする患者に服用または投与されるための溶解したＡＳＡの即時使用可能な溶液を直ちに形成するであろう。

本発明に関連して、例えば、国際公開第００／６６４５６号に開示されているような二成分混和性物質の隔離貯蔵用のカプセルを心筋梗塞の治療または防止のために用いてもよい。

国際公開第９８／３８１０４号に開示されているような製品を使用前に分離しておくためのパッケージもまた、本発明の目的に適用されてもよい。
当業者であれば、本発明に従うＡＳＡを含有する乾燥粉末を含む第１成分および溶解溶液を含む第２成分のような二成分混和性物質の隔離貯蔵のための器具、パッケージまたはカプセルは様々な形で設計されてもよいことが分かるであろう。本発明に従う二成分組成物は、二成分が保管中および使用前に分離されている限り、二成分が配置され得るカプセル、パッケージまたは器具の厳密な設計に関係なく、第２成分組成物の溶解溶液との混合により第１成分組成物に含有されるＡＳＡの即時の溶解を提供するいかなるカプセル、パッケージまたは器具内に配置されてもよいことが理解されるべきである。

二成分組成物のこの第２成分とともに用いられるべきカプセルまたは貯蔵器具のチャンバの容積は、本発明に従う所望量のＡＳＡの溶解を可能にする水溶液の貯蔵に適したサイズである。同様に、本発明の二成分組成物のこの第１成分とともに用いられるためのカプセルまたは貯蔵器具のチャンバの容積は、前記第１成分の所望量の貯蔵に適したサイズである。

（実施例１）
二成分組成物の調製、クエン酸および保存剤を含んだ水中におけるＡＳＡの溶解
クエン酸および保存剤を水中に溶解させて混合することにより以下の水溶液（試験液）を調製した。前記含有物の量を表１に記載する。

試料Ｄは、ＡＳＡの溶解に対する保存剤の存在の効果を試験するため、および保存剤の存在が望ましくない発泡を生じるかを評価するために含めた。
試験液の溶解特性を試験する目的で、イタリアのボルミオリ ロッコ エスペーアー（Ｂｏｒｍｉｏｌｉ Ｒｏｃｃｏ Ｓ．ｐ．Ａ．）によって提供された国際公開第９８／３８１０４号に開示されているような器具を用いた。

８ｍＬ、１０ｍＬ、１２ｍＬおよび１４ｍＬの試験液Ａ〜Ｄをそれぞれ試験器具（ＰＥＴボトルを有した３ｐｈａｓｅ ｋｉｔ、ボリミオリ ロッコ エスぺーアー、イタリア）の容器（ボトル）に充填した。次に、３００ｍｇのＡＳＡを器具の粉末区画に配置した。粉末区画および切断要素を備えたキャップを、試験液を含む容器に組み付けた。

次に、粉末と溶液とを別々に維持しているシールが切断要素によって破壊されるまで、キャップを下方に回転させた。シールの切断により、粉末区間内に収容されたＡＳＡが容器内の試験液中に放出された。次に、ＡＳＡがすべて溶解したとは限らなかった場合には、器具を約０．５〜１分間以上にわたって震盪した。

以下の試料を試験した。

結果は、ＡＳＡの急速な溶解を提供するために、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルの存在下においても、クエン酸の塩の水溶液を用いてもよいことを示している。結果はさらに、ＡＳＡの急速な溶解を可能にする最終的なＡＳＡ溶液のｐＨを得るために、クエン酸ナトリウムは過剰に存在すべきであることを示している。

ＡＳＡをクエン酸水溶液と混合したときに得られたもののｐＨが低すぎる場合には、ＡＳＡは患者にＡＳＡの迅速な投与を提供するために必要とされる時間内に十分に溶解しないであろう。具体的には、結果は、３００ｍｇのＡＳＡと混合して５．２のｐＨを有するＡＳＡ水溶液を提供した試験液Ｃは、例えば３００ｍｇのＡＳＡと混合して４．１の得られたＡＳＡ溶液のｐＨを提供した試験液Ａと比較して、より良好な溶解特性を示したことを示している。

さらに、結果は、５０ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムを含有する試験液が、１０ｍｇ／ｍＬまたは３０ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムをそれぞれ含有する試験液と比較して、ＡＳＡのより急速な溶解を生じたことを示している。

最後に、結果は、１０ｍＬ、１２ｍＬおよび１４ｍＬの量の試験液がそれぞれ、試験液の８ｍＬ試料と比較して、ＡＳＡをより急速に溶解したことを示した。具体的には、試料３Ｃ、試料４Ｂ、試料４Ｃおよび試料４Ｄは非常に良好に作用し、０．５〜１分以内に十分にすべてのＡＳＡの溶解を提供した。溶解は目視検査した。

結果はまた、用いた保存剤がＡＳＡの溶解には影響を与えず、またいかなる望ましくない発泡も生じなかったことも示した。
図１は、表２の試料３Ｃおよび試料４Ｃで充填された器具の写真を示す。

（実施例２）
二成分組成物の調製、クエン酸三ナトリウムおよび炭酸塩を含んだ水中におけるＡＳＡの溶解
クエン酸ナトリウム二水和物（クエン酸三ナトリウム）および炭酸ナトリウム無水物（ａｎｈｙｄｒｉｄ）を水中に溶解させて混合することにより以下の水溶液（試験液）を調製した。前記成分の量を表２に記載する。

試験液Ｅの試験には、実施例１で使用した器具（イタリアのボルミオリ ロッコ エスぺーアーによって提供された国際出願第９８／３８１０４号に開示されたもの）を実施例１に記載したように用いた。

１５ｍＬの試験液Ｅを試験器具（ＰＥＴボトルを有した３ｐｈａｓｅ ｋｉｔ、ボリミオリ ロッコ エスぺーアー、イタリア）の容器（ボトル）に充填した。
クエン酸ナトリウム二水和物および炭酸塩の水溶液のｐＨは、約１１．５であった。したがって、保存剤は不要である。

３００ｍｇのＡＳＡを器具の粉末区画に入れた。
粉末と溶液とを分離しているシールの切断によりＡＳＡを試験液中に放出した後、器具を約３０秒間にわたって震盪した。

ＡＳＡはすべて１０秒で溶解し、この得られた混合溶液のｐＨは約７．１〜７．２であった。

Claims (30)

1. 第１成分と第２成分とを含む二成分組成物であって、前記第１成分は治療上有効な量のアセチルサリチル酸と、任意で１種以上の医薬として許容される添加物とを含有し、前記第２成分は少なくとも１種の有機酸の医薬として許容される塩と、任意で１種以上の医薬として許容される添加物とを含有する水溶液を含む、二成分組成物。
2. 前記有機酸は三塩基有機酸である、請求項１に記載の二成分組成物。
3. 前記有機酸は、酢酸、乳酸、クエン酸、アスコルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１に記載の二成分組成物。
4. 第２成分は、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウムのようなクエン酸の塩の水溶液である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の二成分組成物。
5. 前記クエン酸の塩はクエン酸ナトリウム二水和物である、請求項４に記載の二成分組成物。
6. 第２成分は保存剤をさらに含有する、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の二成分組成物。
7. 前記保存剤はパラベンまたは塩化ベンザルコニウムである、請求項６に記載の二成分組成物。
8. 前記保存剤は、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、および塩化ベンザルコニウムからなる群より選択される、請求項６または７に記載の二成分組成物。
9. 前記パラベンは、メチルパラベンナトリウムおよびプロピルパラベンナトリウムからなる群より選択される、請求項８に記載の二成分組成物。
10. 第１成分中のアセチルサリチル酸の量は１００〜６００ｍｇの範囲にある、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の二成分組成物。
11. 第２成分の水溶液の量は６ｍＬ〜５０ｍＬの範囲にある、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の二成分組成物。
12. 第２成分の量は８〜１５ｍＬの範囲にある、請求項１１に記載の二成分組成物。
13. 第１成分中のアセチルサリチル酸の量は３００〜３２５ｍｇの範囲にあり、かつ第２成分の量は８〜１５ｍＬの範囲にある、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の二成分組成物。
14. 第１成分は、３００〜３２５ｍｇの範囲にあるアセチルサリチル酸を含有し、第２成分は３０〜５０ｍｇ／ｍＬのクエン酸の塩の水溶液を含む、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の二成分組成物。
15. ａ）３００〜３２５ｍｇのＡＳＡを含む第１成分と、ｂ）３０〜５０ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムと、メチルパラベンのナトリウム塩、エチルパラベンのナトリウム塩、プロピルパラベンのナトリウム塩、および塩化ベンザルコニウムからなる群より選択される保存剤とを含有する１０〜１５ｍＬの水溶液を含む第２成分とからなる、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の二成分組成物。
16. 切迫した心筋梗塞の治療に使用される請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の二成分組成物。
17. 前記アセチルサリチル酸の水溶液は、約１分以下以内のような約２分以下以内に得られる、請求項１６に記載の二成分組成物。
18. 前記アセチルサリチル酸の水溶液は約０．５〜１分以内に得られる、請求項１７に記載の二成分組成物。
19. 前記アセチルサリチル酸の水溶液は約１５〜２０秒以内に得られる、請求項１６乃至１８のいずれか１項に記載の二成分組成物。
20. 前記アセチルサリチル酸の水溶液は約１０〜４０秒以内に得られる、請求項１６または１７に記載の二成分組成物。
21. 第１チャンバおよび第２チャンバを備えたカプセルであって、第１チャンバは治療上許容される量のアセチルサリチル酸と、任意で１種以上の医薬として許容される添加物とを含み、前記第２チャンバは少なくとも１種の有機酸の医薬として許容される塩と任意で１種以上の医薬として許容される添加物とを含有する水溶液を含む、カプセル。
22. 前記有機酸の塩は、酢酸の塩、クエン酸の塩、アスコルビン酸の塩、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項２１に記載のカプセル。
23. 第２チャンバは、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム二水和物のようなクエン酸の塩の水溶液を含む、請求項２１または２２に記載のカプセル。
24. 第２成分は、パラベンまたは塩化ベンザルコニウムからなる群より選択される保存剤のような保存剤をさらに含む、請求項２１乃至２３のいずれか１項に記載のカプセル。
25. 前記パラベンは、メチルパラベンナトリウムおよびプロピルパラベンナトリウムからなる群より選択される、請求項２４に記載のカプセル。
26. アセチルサリチル酸の水溶液を投与することにより切迫した心筋梗塞を治療する方法であって、該方法は、
    ａ）請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の二成分組成物、または請求項２１乃至２５のいずれか１項に記載のカプセルを提供するステップと、
    ｂ）医薬として許容される量のアセチルサリチル酸を含む第１成分または前記組成物またはチャンバを第２成分／チャンバに含まれる有機酸の水溶液と混合して、アセチルサリチル酸の水溶液を得るステップと、
    ｃ）ステップｂ）において得られた混合物を、該混合物を必要とする者に投与するステップとを含む、方法。
27. 前記アセチルサリチル酸の水溶液は、１分以下以内のような約２分以下以内に得られる、請求項２６に記載の方法。
28. 前記アセチルサリチル酸の水溶液は約０．５〜１分以内に得られる、請求項２７に記載の方法。
29. ｂ）の前記アセチルサリチル酸の水溶液は約１５〜２０秒以内に得られる、請求項２７に記載の方法。
30. 前記アセチルサリチル酸の水溶液は約１０〜４０秒以内に得られる、請求項２７に記載の方法。