KR20090040334A - 안정성이 증진된 페닐에프린 액상 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 경구용 액상 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 페닐에프린, 및 실질적으로 알데히드를 함유하지 않는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 이러한 조성물은 상업적 제제에 대하여 필요한 안정성과 양립하는 페닐에프린 안정성을 갖는다. 임의로, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가의 활성제를 포함할 수 있다.

경구용 액상 제약 조성물, 페닐에프린, 알데히드, 폴리에틸렌 글리콜.

Description

안정성이 증진된 페닐에프린 액상 조성물 {ENHANCED STABILITY PHENYLEPHRINE LIQUID COMPOSITIONS}

본 발명은 페닐에프린을 포함하는 경구용 액상 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 특히 감기, 기침, 독감, 열, 두통, 동통, 신체 통증, 편두통 및 알러지 증상을 완화시키는데 아주 적합하다.

경구로 투여되는 제약 조성물은 캡슐, 캐플릿 또는 정제와 같은 고체 형태 및 용액 및 현탁액과 같은 액상 형태를 비롯한 다수의 투여 형태로 환자에게 제공된다. 어린이들, 나이든 사람들 및 무능력해진 사람들을 비롯한 다수의 환자들의 경우, 액상 투여 형태는 쉽게 삼킬 수 있다는 점에서 바람직하다.

감기, 기침, 독감, 열 및/또는 알러지용으로 시판되는 다수의 일반 판매용 액상 제제들은 활성제로서 슈도에페드린을 함유한다. 이 제제들은 유용하였지만, 불법 약물의 합성을 위한 출발 물질로서 상기 제품들을 오용함으로 인해, 이러한 불법 합성에 적합하지 않은 대안물질들을 발견하는 것이 요구되는 실정이다. 페닐에프린은 잠재적인 대안 활성물질이다. 그러나, 페닐에프린은 분해되기 쉽다. 분해는 전형적으로 슈도에페드린과 함께 사용되는 유형의 부형제 조성물 중에서 촉진 되는 것이 일반적이다.

따라서, 페닐에프린을 포함하되, 페닐에프린의 분해에 대하여 감소된 경향을 가지며 구미에 맞는 액상 투여 형태를 개발하는 것이 바람직할 것이다.

발명의 요약

본원에 기재된 약제는 페닐에프린, 및 실질적으로 알데히드를 함유하지 않는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 경구용 액상 제약 조성물이다.

상기 조성물은 진통제, 충혈완화제, 거담제, 진해제, 해열제, 소염제, 기침 억제제 및 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 제2 활성제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 용액 또는 현탁액일 수 있다. 현탁액 실시양태는 점도 개질제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 캡슐에 충전될 수 있다.

도 1은 폴리에틸렌 글리콜 조성물　중 페닐에프린의 분해를, 폴리에틸렌 글리콜 중 총 알데히드 농도의 함수로서 나타내는 그래프이다.

본 발명은 제약상 활성 페닐에프린을 포함하는 경구용 액상 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 구미에 맞으며 개선된 페닐에프린 안정성을 갖는다. 본 발명의 조성물은 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 또는 별법으로 캡슐에 충전될 수 있다. 용액 및 현탁액 실시양태에서, 조성물은 페닐에프린, 인공 감미료, 및 실질적으로 알데히드를 함유하지 않는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 임의로, 조성물은 하나 이상의 다른 활성제를 포함할 수 있다.

본 발명자들은 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만 페닐에프린 분해가 알데히드 및 환원당의 존재에 의해 촉진된다고 믿고 있다 (본원과 동시 계류중인 가출원 제60/774,634호 참조). 본 발명자들은 다수의 "고 순도" 폴리에틸렌 글리콜 (예, "PEG")이 시판 공급자들로부터 수령하는 시점에서 상당량의 알데히드 불순물 (예, 알데히드 관능기를 보유하는 불순물 및/또는 분해물 성분)을 보유하며, 이는 제조 공정의 인공산물인지, 원료 물질의 산화 결과인지, 또는 알려져 있지 않은 다른 원인의 결과인지 여부와는 무관하다는 사실을 발견하였다. 본 발명자들은 상당량의 알데히드 함량을 갖는 이러한 PEG를 페닐에프린 조성물 중에 사용하는 경우 페닐에프린의 분해가 촉진됨으로써 시판 제품용으로 부적합하지 않다고 하더라도 불확실한 안정성을 갖는 제품이 얻어진다는 사실을 추가로 발견하였다.

따라서, 본 발명자들은 실질적으로 알데히드를 함유하지 않는 폴리에틸렌 글리콜을 사용함으로써 시판 제품 요건과 양립하는 페닐에프린 안정성이 얻어질 수 있다는 사실을 발견하였다. 본원에 사용된 바와 같이, 실질적으로 알데히드를 함유하지 않는 폴리에틸렌 글리콜 (즉, "SAF-PEG")은 20 ppm 미만의 총 알데히드 함량, 바람직하게는 10 ppm 미만의 총 알데히드 함량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 의미하며, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 20 ppm 미만, 바람직하게는 10 ppm 미만의 총 알데히드 함량을 6개월 이상, 바람직하게는 1년 이상 동안 유지할 수 있다.

SAF-PEG 중 총 알데히드 함량은, 알데히드 관능기를 보유하는 각 성분의 확인 및 정량화를 제공하는 HPLC 방법을 이용해서 측정할 수 있다. 총 알데히드 함량은 각각의 알데히드 성분들의 합이다. SAF-PEG의 정의는 SAF-PEG를 사용해서 본 발명의 조성물을 형성시키기에 앞서 단일 존재로서 폴리에틸렌 글리콜의 조성을 지칭함을 유의한다 (예를 들어, 이는 폴리에틸렌 글리콜의 세부사항이며, 최종 조성물의 세부사항은 아니다). 일정시간 동안 지정된 알데히드 수준을 유지하는 SAF-PEG의 안정성은, 밀폐된 용기에서 SAF-PEG 분액들을 바람직하게는 빛과의 접촉을 최소로 하여 유지하고, 소정의 시간 후에 유지된 분액들에 대한 총 알데히드 농도에 대하여 HPLC 시험을 반복함으로써 측정할 수 있다.

SAF-PEG는 사졸 게르마니 게엠베하(Sasol Germany GmbH; Werk Marl, Paul-Baumann-Str., Germany)사로부터 상업적으로 얻을 수 있다. 별법으로, SAF-PEG는 높은 수준의 알데히드를 갖는 시판 PEG를 정제함으로써, 예를 들어 알데히드를 제거하거나 또는 알데히드 함량을 특정 파라미터로 감소시킴으로써 얻을 수 있다.

바람직하게는, 페닐에프린은 염 형태이다. 적합한 염 형태들로는 페닐에프린 하이드로클로라이드 (HCl), 하이드로브로마이드 (HBr), 바이타르타레이트 및 타네이트 염을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 페닐에프린은 약 0.001％ w/v 내지 약 10％ w/v의 양으로 사용될 수 있다.

바람직하게는, 페닐에프린은 약 0.005％ w/v 내지 약 2.5％ w/v의 양으로 사용된다. 본원에서 ％ w/v는 하기 식에 의해 결정된 백분율을 의미한다:

따라서, 예를 들어, 1％ w/v 페닐에프린은 경구 액상 조성물 100 mg 중 페닐에프린 1 그램을 의미한다.

인공 감미료는 감칠맛(palatability)을 향상시키기 위해 제공될 수 있다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 통상의 당이 수계 조성물 중 페닐에프린의 분해에 기여할 수 있다고 믿기 때문에, 통상 사용되는 당 감미료에 대하여 감미료로서 인공 감미료를 사용하는 것이 바람직하다. 적합한 인공 감미료로는 수크랄로스, 사카린 염, 시클라메이트, 아세술팜 K, 디펩티드계 감미료, 아스파르탐 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 특히, 고강도 감미료인 수크랄로스가 조성물에 사용하기에 아주 적합하다. 수크랄로스는 예를 들어 약 0.01％ w/v 내지 약 0.4％ w/v의 양으로 사용될 수 있다. 적정량의 인공 감미료는 인공 감미료의 특성 및 단맛 및 조성물의 표적 관능적(organoleptic) 특성에 의존한다. 당업자라면 감미료의 특성 및 사용될 감미료의 양을 결정하는 방법을 알 것이다.

임의로, 글리세린 및 소르비톨은 조성물의 용액 및 현탁액 실시양태에서 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 많은 통상의 시판 감기용 제품과 유사하게, 조성물은 글리세린보다 소르비톨을 더 많이 포함할 수 있다. 별법으로, 한 실시양태에서, 조성물은 소르비톨보다 글리세린을 더 많이 함유한다. 본 발명자들은 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만 감소된 양의 소르비톨이 페닐에프린의 안정성을 촉진시킨다고 믿는다. 조성물은 45％ w/v 이하의 글리세린 및 약 50％ w/v 이하의 소르비톨을 함유할 수 있다. 감소된 양의 소르비톨을 갖는 예시적인 실시양태에서, 조성물은 약 18％ 내지 약 30％의 w/v 글리세린 및 약 3％ 내지 약 10％ w/v의 소르비톨을 함유할 수 있다. 본원에서 소르비톨 및 글리세린의 양은 소르비톨 및 글리세린의 표준 시판 제제의 양이다. 시판 소르비톨 (예를 들어, 에스피아이 폴리올스(SPI Polyols; 321 Cherry Lane New Castle, Delaware 19720) 또는 로퀘트 (Roquette Freves, 62080 Lestrew, France)사로부터 입수)은 70％ 소르비톨인 수계 조성물이다. 시판 글리세린 (예를 들어, 다우 케미칼(Dow Chemical Co., 2030 Dow Center, Midland, MI 48674) 또는 라이언델(Lyondell, 1221 McKinney St., Houston, TX 77253)사로부터 입수)은 96％ 글리세린이다. 당업자라면 이들 시판 제제들 및 양 조절 방법들을 알 것이며, 상이한 글리세린 제제 (예를 들어, 99％ 글리세린) 또는 상이한 소르비톨 제제가 사용될 수 있을 것이다.

조성물은 하나 이상의 추가의 제약 활성물질 (또한, "활성물질(들)", "활성제(들)", "치료제(들)", "약물(들)"로서 지칭됨)을 함유할 수 있다. 본원에서 "제1 제약 활성물질"에 대한 언급은 페닐에프린을 의미하며, "제2 제약 활성물질"에 대한 언급은 페닐에프린 이외의 임의의 활성물질을 의미한다. 추가로, 제2 제약 활성물질이라는 용어는 페닐에프린 이외의 단일 종의 활성물질 또는 복수 종의 활성물질을 지칭할 수 있다 (예를 들어, 조성물 중 활성물질의 총 수는 2를 초과할 수 있다). 용액인 조성물의 실시양태의 경우, 임의의 추가의 활성물질은 수용성이어야 한다. 수용성 제약 활성물질은 머크 인덱스(Merck Index)에서 수용성으로 표시된 제약 활성물질을 의미한다. 현탁액 실시양태에서의 추가의 활성물질은 수용성이거나, 약간 수용성이거나, 또는 수성 매질 중에 용해되지 않을 수 있다.

적합한 추가의 또는 제2 활성제로는 진통제, 충혈완화제, 거담제, 진해제, 해열제, 소염제, 기침 억제제 및 항히스타민제를 들 수 있다.

본 발명에 사용하기에 유용한 항히스타민제 (그의 바람직한 염 형태와 함께)로는 클로르페니라민 (말레에이트), 브롬페니라민 (말레에이트); 덱스클로르페니라민 (말레에이트), 덱스브롬페니라민 (말레에이트), 트리프롤리딘 (HCl), 디펜히드라민 (HCl, 시트레이트), 독실아민 (숙시네이트), 트리펠렌아민 (HCl), 시프로헵타틴 (HCl), 클로르시클리진 (HCl), 브로모디펜히드라민 (HCl), 페닌다민 (타르트레이트), 피릴라민 (말레에이트, 타네이트), 아자타딘 (말레에이트), 아크리바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 세티리진, 에바스틴, 펙소페나딘, 케토티펜, 카르비녹사민 (말레에이트), 데슬로라타딘, 로라타딘, 페니라민 말레에이트, 톤질아민 (HCl), 미졸라스틴 및 테르페나딘을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 사용하기에 유용한 진해제 (그의 바람직한 염 형태와 함께)로는 클로펜디아놀, 카라미펜 (에디일레이트), 덱스트로메토르판 (HBr), 디펜히드라민 (시트레이트, HCl), 코데인 (포스페이트, 술페이트) 및 하이드로코돈을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 사용하기에 유용한 충혈완화제 (그의 바람직한 염 형태와 함께)로는 슈도에페드린 (HCl, 술페이트), 에페드린 (HCl, 술페이트), 페닐에프린 (바이타르타레이트, 타네이트, HBr, HCl), 및 페닐프로페놀아민 (HCl)을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 사용될 수 있는 거담제 (그의 바람직한 염 형태와 함께)로는 테르핀 수화물, 구아이페네신 (글리세롤, 구아이아콜레이트), 칼륨 (요오다이드, 시트레이트) 및 칼륨 구아이코술포네이트를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 사용될 수 있는 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS)로는 프로피온산 유도체, 예를 들면 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 수프로펜, 플루프로펜 및 펜부펜; 아세트산 유도체, 예를 들면 톨메틴나트륨, 조메피락, 술린닥, 및 인도메타신; 페남산 유도체, 예를 들면 메페남산 및 메클로페나메이트 나트륨; 비페닐 카르복실산 유도체, 예를 들면 디플루니살 및 플루페니살 및 옥시캄스, 예를 들면 피록시캄, 수독시캄 및 이속시캄을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 사용될 수 있는 Cox 2 억제제로는 셀레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 사용될 수 있는 진통제로는 아스피린, 아세트아미노펜, 페나세틴 및 살리실레이트 염을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.

현탁액 실시양태의 현탁계에 현탁될 수 있는 실질적으로 불용성인 제약 활성물질의 예로는 나부메톤, 글리메피리드, 디클로페낙, 피록시캄 및 멜록시칸을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.

페닐에프린 이외에 조성물 중에 포함될 수 있는 상기 기재된 제약상 활성 화합물들 중에서, 특히 바람직한 것들은 청구된 제약 조성물 중에 포함시키기에 바람직한 범위와 함께 하기에 제시되어 있다.

클로르페니라민은 제약 조성물 중에 약 0.01％ w/v 내지 약 0.05％ w/v의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 클로르페니라민은 제약 조성물 중에 사용된 경우 약 0.01％ w/v 내지 0.03％ w/v의 양으로 존재한다.

클로르페니라민 말레에이트는 제약 조성물 중에, 바람직하게는 약 0.01％ w/v 내지 약 0.03％ w/v의 양으로 사용될 수 있다.

브롬페니라민 말레에이트는 제약 조성물 중에, 바람직하게는 약 0.01％ w/v 내지 약 0.03％ w/v의 양으로 사용될 수 있다.

덱스트로메토르판 HBr은 제약 조성물 중에, 바람직하게는 약 0.05％ w/v 내지 약 0.250％ w/v의 양으로 사용될 수 있다.

구아이페네신은 조성물 중에 약 0.4％ w/v 내지 약 6％ w/v, 바람직하게는 약 2％ w/v 내지 약 4％ w/v의 양으로 사용될 수 있다.

아세트아미노펜은 조성물 중에 약 0.2％ w/v 내지 약 10％ w/v, 바람직하게는 약 0.5％ w/v 내지 약 3.2％ w/v의 양으로 사용될 수 있다.

클로펜디아놀은 조성물 중에 약 0.1％ w/v 내지 약 1％ w/v, 바람직하게는 약 0.25％ w/v 내지 약 0.5％ w/v의 양으로 사용될 수 있다.

디펜히드라민은 조성물 중에 약 0.2％ w/v 내지 약 2％ w/v, 바람직하게는 약 0.5％ w/v 내지 약 1％ w/v의 양으로 사용될 수 있다.

브롬페니라민은 조성물 중에 약 0.016％ w/v 내지 약 0.16％ w/v, 바람직하게는 약 0.02％ w/v 내지 약 0.08％ w/v의 양으로 사용될 수 있다.

로라타딘은 조성물 중에 약 0.02％ w/v 내지 약 0.4％ w/v, 바람직하게는 약 0.1％ w/v 내지 약 0.2％ w/v의 양으로 사용될 수 있다.

아스피린은 조성물 중에 약 0.8％ w/v 내지 약 13％ w/v, 바람직하게는 약 3.2％ w/v 내지 약 7.2％ w/v의 양으로 사용될 수 있다.

독실아민은 조성물 중에 약 0.1％ w/v 내지 약 1％ w/v, 바람직하게는 약 0.25％ w/v 내지 약 0.5％ w/v의 양으로 사용될 수 있다.

아세트아미노펜은 조성물 중에 약 0.12％ w/v 내지 약 13％ w/v, 바람직하게는 약 1.2％ w/v 내지 약 4％ w/v의 양으로 사용될 수 있다.

혼입되는 제약상 활성 화합물의 양은 당업자에게 공지된 통상의 투여량이다. 추가로, 미국에서 사용하는 것으로 의도된 제약 조성물의 경우, 제약 활성물질의 양은 바람직하게는 이러한 화합물의 투여량에 대한 적용가능한 FDA 규정에 따른다.

제약상 활성 화합물로는 바람직하게는 예를 들어 N.F. (National Formulary) 또는 U.S.P. (United States Pharmacopeia) 등급의 것과 같이 목록에 있는 등급의 것이 있지만 이에 한정되지 않는다.

당업자에게 공지된 부형제는 본 발명에 사용하기에 유용할 수 있다. 이러한 부형제로는 예를 들어 습윤제, 예를 들면 글리세린, 감미료, 소포제, 완충제, 전해질, 보존제, 예를 들면 나트륨 벤조에이트 및 디나트륨 에데테이트, 항산화제, 맛 차단제, 및 다양한 향미제 및 착색제를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 임의로, 일부 실시양태는 점도 개질제, 예를 들어 글리세린, 크산탄, 및/또는 포비돈; 및/또는 밀도증진제, 예를 들어 소르비톨 또는 글리세린을 포함할 수 있다.

적합한 향미제의 예로는 천연 및 인공 향, 예를 들면 민트 (즉, 페퍼민트 등), 멘톨, 초콜렛, 인공 초콜렛, 풍선검, 인공 및 언연 과일향 (즉, 체리, 포도, 오렌지, 딸기 등), 및 이들 둘 이상의 조합물을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 알데히드 관능기를 갖는 향미제는 피하는 것이 바람직하다 (예를 들어, 비-알데히드 함유 향료(flavorants)의 사용이 바람직하다). 향미제는 일반적으로 조성물 중에서 소량 성분으로서 구미에 맞는 향을 조성물에 제공하기에 효과적으로 양으로 제공된다. 전형적으로, 향미제는 조성물 중에 약 0％ wt/v 내지 약 5％ wt/v 범위의 양으로 존재한다.

임의로, 항산화제가 조성물 중에 사용될 수 있다. 프로필 갈레이트는 조성물에 사용하기에 적합한 항산화제의 예이다.

본 발명에 유용한 보존제로는 나트륨 벤조에이트, 소르베이트, 예를 들면 칼륨 소르베이트, 에데테이트의 염 (또한 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 EDTA의 염, 예컨대 디나트륨 에데테이트로도 알려져 있음), 벤즈알디오늄 클로라이드 및 파라벤 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 p-히드록시벤조산 에스테르)를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 상기 나열된 보존제는 예시적인 것이지만, 각각의 보존제는 각 제제 중에서 보존제의 상용성 및 효능을 보장하기 위해서는 실험에 기초하여 평가되어야 한다. 제약 제제 중의 보존제의 효능을 평가하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 나트륨 벤조에이트 및 디나트륨 에데테이트는 현재 바람직한 보존제 성분이다.

보존제는 일반적으로 제약 조성물 100 ml 당 1 그램 이하의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 보존제는 조성물의 약 0.01％ w/v 내지 약 0.4％ w/v 범위의 양으로 존재한다. 전형적으로, 보존제 나트륨 벤조에이트는 예를 들어 조성물의 약 0.1％ w/v 내지 약 0.2％ w/v 범위로 존재한다. 나트륨 벤조에이트는 조성물의 예시적인 실시양태에서 약 0.1％ w/v의 농도로 사용되었다.

나트륨 시트레이트는 조성물에 사용될 수 있는 완충제의 예이다. 조성물이 약 5.4 미만의 pH를 유지하도록 완충시키는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는, pH는 약 pH 2 내지 약 pH 5의 범위에서 유지될 수 있다.

착색제를 제약 조성물 중에 혼입시켜 조성물에 매력적인 색상을 제공할 수도 있다. 착색제는 조성물 중의 다른 성분과의 화학적 비상용성을 피하도록 선택되어야 한다. 적합한 착색제는 당업자에게 충분히 알려져 있다.

일부 실시양태, 특히 현탁액 실시양태에서, 표면 개질제, 예를 들면 계면활성제를 제약 조성물 중에 사용해서 현탁된 성분들의 표면을 개질시킬 수 있다. 이러한 표면 개질은 현탁된 입자들의 비가역적 응집의 감소를 촉진시키는 것으로 여겨진다. 계면활성제는 이온성 또는 비이온성 계면활성제일 수 있거나 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예시적인 계면활성제로는 폴리소르베이트 (tweens), 스팬스(Spans; 상표명), 토가츠(togats), 레시틴, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 중간 쇄 모노/디-글리세라이드를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.

전형적으로, 현탁액 실시양태는 점도 개질제를 추가로 포함할 것이다. 적합한 점도 개질제로는 키토산, 크산탄, 포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 갈락토만난, 예를 들면 구아, 콘작(konjac), 구주콩나무(locust bean) 검 및 만난, 예를 들어 미정질 셀룰로스 및 이들의 조합물을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 사용하기에 적합한 크산탄 검은 고분자량 폴리사카라이드, 예를 들면 크산타모나스 카페스트리스(Xanthamonas capestris)에 의해 생산된 크산탄 검이다. 크산탄 검은 상업 물품이며, 예를 들어 제조업자들의 제품들 중에서 로디아, 인크(Rhodia, Inc)사가 판매하는 브랜드 명칭 로디젤(Rhodigel; 상표명) 및 머크(Merck)사 사업부가 판매하는 브랜드 명칭 켈코(Kelco; 상표명)로서 이용할 수 있다. 로디젤(Rhodigel; 상표명) 80 제약 등급은 본 발명에 사용하기에 적합한 특정 시판 제품의 한가지 예이다.

미정질 셀룰로스는 예를 들어 FMC (1735 Market Street, Philadelphia, PA 19103)와 같은 공급업자들이 판매하는 상표명칭 아비셀(상표명)로서 상업적으로 이용가능하다.

사용된 점도 개질제의 양은 조성물의 목적하는 "농후도(thickness)" 및 사용된 점도 개질제의 유형에 의존한다. 점도 개질제들의 조합물이 사용될 수 있다. 예를 들어, 약 1500 내지 약 4500 cps의 점도를 갖는 예시적인 실시양태에서, 약 1.0％ w/v 이하의 크산탄 검이 약 3.0％ w/v 이하의 미정질 셀룰로스와 함께 점도 개질제로서 사용될 수 있다.

음으로 하전된 잔기가 반응에 쉽게 이용될 수 있도록 하는 구조를 점도 개질제가 갖는 경우, 음으로 하전된 잔기 또는 음 전하로 이온화되는 경향을 갖는 잔기가 유의하게 존재하는 점도 개질제는 피하는 것이 바람직하다.

현탁액은 실질적으로 수불용성인 활성물질을 포함하는 조성물을 제조하는데 있어서 유용하다. 현탁액 실시양태에서, 페닐에프린은 수성 매질 중에 용해된다. 조성물은 수성 매질 중에 용해된 하나 이상의 제2 활성제를 함유할 수 있고/있거나 하나 이상의 실질적으로 수불용성인 제2 활성제가 조성물 중에 현탁될 수 있다. 현탁액 실시양태의 경우, 현탁된 실질적으로 불용성인 활성물질 성분들 및 수성 매질 중에 용해된 임의의 용해성 활성물질 성분들이 모두 제약 조성물 중 활성물질 성분의 실질적으로 균질한 분포를 형성하도록 분포되는 것이 바람직하다.

수성 조성물 중에서 실질적으로 불용성이며 현탁액을 형성하는 것으로 예상되는 예시적인 제약 활성물질들로는 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 나부메톤, 글리메피리드, 디클로페낙, 피록시캄 및 멜록시칸을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 이 목록에 지정되지 않은 제약 활성물질의 경우, 수성 조성물 중에 실질적으로 불용성인 제약 활성물질은 머크 인덱스에서 비교적 수불용성이거나 또는 수불용성인 것으로 표시된 제약 활성물질을 의미한다.

전형적으로, 조성물의 용액 및 현탁액 형태는 치료를 요하는 환자에게 5 ml의 투여 단위로 제공되지만, 다른 투여 단위들로 마찬가지로 적합할 수 있다. 투여 단위는 연령, 체중, 및 관련 의사에 의해 결정된 다른 건강 파라미터를 기초로 단일 투여 단위 또는 그의 다중 투여 단위로 제공될 수 있다.

별법으로, 조성물은 캡슐용 액상 충전물로서 제조될 수 있다. 예시적인 액상 충전물 실시양태에서, 조성물은 SAF-PEG 및 페닐에프린을 포함한다. 임의로, 하나 이상의 제2 활성제가 조성물 중에 포함될 수 있다. 제2 활성제를 포함하는 예시적인 한 실시양태에서, 조성물은 SAF-PEG, 페닐에프린, 이부프로펜 및 알칼리 수용액, 예를 들면 50％ 수산화칼륨을 포함한다. 조성물은 연질 또는 경질 캡슐에 충전될 수 있다.

실시예 1

단일 제1 제약 활성물질 페닐에프린을 포함하는 예시적인 조성물이 하기 표 1에 제공된다. 이 조성물은 본 발명의 범위내인 다수의 조성물들 중 대표적인 한 가지 조성물이다. 예시적인 실시양태는 설명을 목적으로 제공된다.

표 1의 조성물은 단순 혼합에 의해 제조하였다. 기계 교반기 (예, 라이트닌(Lightnin) 믹서)가 장착된 용기에서 성분들을 혼합하였으며, 최종 부피를 나타내도록 용기에 눈금을 매기고 표시하였다. 목적하는 최종 부피보다 실질적으로 적은 부피의 물 분액을 용기에 넣고, SAF-PEG를 첨가하고, 물과 함께 혼합하였다. 페닐에프린을 용기내의 용액에 혼합하면서 첨가하였다. 다른 성분들을 혼합하면서 연속적으로 첨가하였다. 착색제는 직접 첨가하거나 또는 소량의 물과 함께 예비혼합한 다음, 메인 용기에 첨가하였다. 다른 모든 성분들을 첨가하고 충분히 혼합하여 용해시킨 후, 물을 첨가하여 조성물의 총 부피를 미리결정된 최종 부피로 만들고, 대략 10분 동안 혼합을 지속하였다.

실시예 2

페닐에프린 및 제2 활성물질 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드를 포함하는 예시적인 조성물이 하기 표 2에 제공된다. 이 조성물은 본 발명의 범위내인 다수의 조성물들 중 대표적인 한가지 조성물이다. 예시적인 실시양태는 설명을 목적으로 제공된다.

표 2의 조성물은 실시예 1에 기재된 제조 방식을 이용해서 제조할 수 있었다. 활성제인 페닐에프린 및 덱스트로메토르판을 SAF-PEG 수용액에 첨가한 다음, 다른 부형제들을 첨가하였다.

실시예 3

페닐에프린 및 두가지 제2 활성제인 덱스트로메토르판 및 구아이페네신을 포함하는 예시적인 조성물이 하기 표 3에 제공된다. 이 조성물은 본 발명의 범위내인 다수의 조성물들 중 대표적인 한가지 조성물이다. 예시적인 실시양태는 설명을 목적으로 제공된다.

표 3의 조성물은 실시예 2에 기재된 제조 방식을 이용해서 제조할 수 있었다.

실시예 4

페닐에프린 및 세가지 제2 활성제인 아세트아미노펜, 클로르페니라민 말레에이트 및 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드를 포함하는 예시적인 조성물이 하기 표 4에 제공된다. 이 조성물은 본 발명의 범위내인 다수의 조성물들 중 대표적인 한가지 조성물이다. 예시적인 실시양태는 설명을 목적으로 제공된다.

표 4의 조성물은 실시예 2에 기재된 제조 방식을 이용해서 제조할 수 있었다. 바람직하게는, 아세트아미노펜를 SAF-PEG 수용액에 혼합하면서 첨가한 다음, 다른 활성물질들을 첨가한다.

본 발명의 몇가지를 세부적으로 기재하였지만 이는 예시를 위해서나 이해를 명확히 하기 위함이다. 첨부된 특허청구의 범위내에서 본 발명을 여러가지로 변화 및 변형시킬 수 있음은 자명할 것이다. 본 발명을 실시하기 위한 상기 기재된 방식들에 대한 변형들은 당업자에게 자명하며 하기 특허청구의 범위내에 포함되도록 의도된다.

실시예 5

폴리에틸렌 글리콜 중 0.1％ wt/v　페닐에프린을 포함하는 세가지 조성물을 제조하였다. 사용된 폴리에틸렌 글리콜을 제외하면 조성물은 모든 측면에서 유사하였다. 사용된 세가지 폴리에틸렌 글리콜은 각각 3 ppm, 12 ppm 및 72 ppm의 총 알데히드 함량을 함유하였다. 이들 세가지 샘플에 대하여 40℃ 및 75％ 상대 습도의 조건에서 시험한 3개월 안정성을 수행하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 3개월 시험 기간의 종료시, 3 ppm의 총 알데히드 함량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조된 샘플은 페닐에프린 분해가 1％ 미만이었고, 12 ppm의 총 알데히드 농도를 갖는 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조된 샘플은 총 페닐에프린 분해가 2％ 미만이었고, 72 ppm의 총 알데히드 농도를 갖는 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조된 샘플은 총 페닐에프린 분해가 거의 4.5％이었다. 72 ppm을 갖는 샘플에 대한 분해율은 생성물의 상업적인 저장 수명에 있어서 문제가 되었다.

Claims (39)

1. (a) 페닐에프린 또는 제약상 허용가능한 그의 염; 및

   (b) 실질적으로 알데히드를 함유하지 않는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며, 여기서 실질적으로 알데히드를 함유하지 않는 폴리에틸렌 글리콜은 20 ppm 미만의 총 알데히드 함량을 가지며 상기 알데히드 함량 수준을 6개월 이상 동안 유지하는 것인, 경구용 액상 제약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 실질적으로 알데히드를 함유하지 않는 폴리에틸렌 글리콜이 10 ppm 미만의 총 알데히드 함량을 가지며 상기 알데히드 함량 수준을 1년 이상 동안 유지하는 것인 경구용 액상 제약 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 진통제, 충혈완화제, 거담제, 진해제, 해열제, 소염제, 기침 억제제 및 항히스타민제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제2 활성제를 추가로 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
4. 제3항에 있어서, 제2 활성제가 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS), 프로피온산 유도체, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 조메피락, 술린닥, 페노프로펜, 수프로펜, 플루프로펜, 펜부펜; 아세트산 유도체, 톨메틴나트륨, 인도메타신, 페남산 유도체, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 비페닐 카르복실 산 유도체, 디플루니살, 플루페니살, 옥시캄스, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 클로르페니라민, 브롬페니라민; 덱스클로르페니라민, 덱스브롬페니라민, 트리프롤리딘, 클로르시클리진, 디펜히드라민, 독실아민, 트리펠렌아민, 시프로헵타틴, 브로모디펜히드라민, 페닌다민, 피릴라민, 아자타딘, 아크리바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 세티리진, 에바스틴, 펙소페나딘, 케토티펜, 카르비녹사민, 데슬로라타딘, 로라타딘, 페니라민, 톤질아민, 미졸라스틴, 테르페나딘, 클로펜디아놀, 카라미펜, 덱스트로메토르판, 디펜히드라민, 코데인, 하이드로코돈, 슈도에페드린, 에페드린, 페닐에프린, 페닐프로페놀아민, 테르핀 수화물, 구아이페네신, 칼륨, 칼륨 구아이코술포네이트, Cox 2 억제제, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 아스피린, 아세트아미노펜, 페나세틴, 살리실레이트 염 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 경구용 액상 제약 조성물.
5. 제4항에 있어서, 하나 이상의 제2 활성제가 클로르페니라민, 덱스트로메토르판, 구아이페네신, 아세트아미노펜, 클로펜디아놀, 디펜히드라민, 브롬페니라민, 로라타딘, 아스피린 및 독실아민 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 경구용 액상 제약 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 향미계를 추가로 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
7. 제6항에 있어서, 향미계가 비-알데히드 향료(flavorants)를 포함하는 것인 경구용 액상 제약 조성물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 수계 용액, 수계 현탁액, 또는 캡슐용 액상 충전물인 경구용 액상 제약 조성물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 경구용 액상 제약 조성물.
10. 제9항에 있어서, 항산화제가 프로필 갈레이트인 경구용 액상 제약 조성물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 경구용 액상 제약 조성물을 유효량 제공하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 포유동물의 치료 방법.
12. (a) 페닐에프린 또는 제약상 허용가능한 그의 염;

    (b) 실질적으로 알데히드를 함유하지 않는 폴리에틸렌 글리콜;

    (c) 인공 감미료;

    (d) 약 45％ 이하의 글리세린; 및

    (e) 약 50％ 이하의 소르비톨을 포함하며,

    여기서 실질적으로 알데히드를 함유하지 않는 폴리에틸렌 글리콜은 20 ppm 미만의 총 알데히드 함량을 가지며 상기 알데히드 함량 수준을 6개월 이상 동안 유지하는 것인,

    수성 경구용 제약 조성물.
13. 제12항에 있어서, 실질적으로 알데히드를 함유하지 않는 폴리에틸렌 글리콜이 10 ppm 미만의 총 알데히드 함량을 가지며 상기 알데히드 함량 수준을 1년 이상 동안 유지하는 것인 수성 경구용 제약 조성물.
14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 인공 감미료가 수크랄로스, 사카린 염, 시클라메이트, 아세술팜 K, 디펩티드계 감미료, 아스파르탐 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 수성 경구용 제약 조성물.
15. 제14항에 있어서, 인공 감미료가 수크랄로스를 포함하는 것인 수성 경구용 제약 조성물.
16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 향미계를 추가로 포함하는 수성 경구용 제약 조성물.
17. 제16항에 있어서, 향미계가 비-알데히드 향료를 포함하는 것인 수성 경구용 제약 조성물.
18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 진통제, 충혈완화제, 거담제, 진해제, 해열제, 소염제, 기침 억제제 및 항히스타민제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제2 활성제를 추가로 포함하는 수성 경구용 제약 조성물.
19. 제18항에 있어서, 제2 활성제가 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS), 프로피온산 유도체, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 수프로펜, 플루프로펜, 펜부펜; 아세트산 유도체, 톨메틴나트륨, 조메피락, 술린닥, 인도메타신, 페남산 유도체, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 비페닐 카르복실산 유도체, 디플루니살, 플루페니살, 옥시캄스, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 클로르페니라민, 브롬페니라민; 덱스클로르페니라민, 덱스브롬페니라민, 트리프롤리딘, 클로르시클리진, 디펜히드라민, 독실아민, 트리펠렌아민, 시프로헵타틴, 브로모디펜히드라민, 페닌다민, 피릴라민, 아자타딘, 아크리바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 세티리진, 에바스틴, 펙소페나딘, 케토티펜, 카르비녹사민, 데슬로라타딘, 로라타딘, 페니라민, 톤질아민, 미졸라스틴, 테르페나딘, 클로펜디아놀, 카라미펜, 덱스트로메토르판, 디펜히드라민, 코데인, 하이드로코돈, 슈도에페드린, 에페드린, 페닐에프린, 페닐프로페놀아민, 테르핀 수화물, 구아이페네신, 칼륨, 칼륨 구아이코술포네이트, Cox 2 억제제, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 아스피린, 아세트아미노펜, 페나세틴, 살리실레이트 염 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 수성 경구용 제약 조성물.
20. 제19항에 있어서, 하나 이상의 제2 활성제가 클로르페니라민, 덱스트로메토르판, 구아이페네신, 아세트아미노펜, 클로펜디아놀, 디펜히드라민, 브롬페니라민, 로라타딘, 아스피린 및 독실아민 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 수성 경구용 제약 조성물.
21. 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 수계 용액인 수성 경구용 제약 조성물.
22. 제12항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 수성 경구용 제약 조성물.
23. 제22항에 있어서, 항산화제가 프로필 갈레이트인 수성 경구용 제약 조성물.
24. 제12항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 추가로 포함하는 수성 경구용 제약 조성물.
25. 제24항에 있어서, 완충제가 조성물의 pH를 5.4 미만으로 유지하는 것인 수성 경구용 제약 조성물.
26. 제25항에 있어서, 완충제가 조성물의 pH를 약 2 내지 약 5로 유지하는 것인 수성 경구용 제약 조성물.
27. 제12항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제를 추가로 포함하는 수성 경구용 제약 조성물.
28. 제27항에 있어서, 보존제가 나트륨 벤조에이트, 소르베이트, 파라벤, EDTA 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 수성 경구용 제약 조성물.
29. (a) 페닐에프린 또는 제약상 허용가능한 그의 염;

    (b) 실질적으로 알데히드를 함유하지 않는 폴리에틸렌 글리콜;

    (c) 인공 감미료;

    (d) 점도 개질제;

    (e) 약 45％ 이하의 글리세린; 및

    (f) 약 50％ 이하의 소르비톨을 포함하며,

    여기서 실질적으로 알데히드를 함유하지 않는 폴리에틸렌 글리콜은 20 ppm 미만의 총 알데히드 함량을 가지며 상기 알데히드 함량 수준을 6개월 이상 동안 유지하는 것인,

    수성 경구용 제약 조성물.
30. 제29항에 있어서, 실질적으로 알데히드를 함유하지 않는 폴리에틸렌 글리콜이 10 ppm 미만의 총 알데히드 함량을 가지며 상기 알데히드 함량 수준을 1년 이상 동안 유지하는 것인 수성 경구용 제약 조성물.
31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 점도 개질제가 키토산, 미정질 셀룰로스, 크산탄, HPMC, HPC, HEC, 갈락토만난 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 수성 경구용 제약 조성물.
32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 인공 감미료가 수크랄로스, 사카린 염, 시클라메이트, 아세술팜 K, 디펩티드계 감미료, 아스파르탐 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 수성 경구용 제약 조성물.
33. 제32항에 있어서, 인공 감미료가 수크랄로스를 포함하는 것인 수성 경구용 제약 조성물.
34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 진통제, 충혈완화제, 거담제, 진해제, 해열제, 소염제, 기침 억제제 및 항히스타민제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 제2 활성제를 추가로 포함하는 수성 경구용 제약 조성물.
35. 제34항에 있어서, 제2 활성제가 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS), 프로피온산 유도체, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 수프로펜, 플루프로펜, 펜부펜; 아세트산 유도체, 톨메틴나트륨, 조메피락, 술린닥, 인도메타신, 페남산 유도체, 디플루니살, 플루페니살, 옥시캄스, 피록시캄, 수독시캄,이속시캄, 클로르페니라민, 브롬페니라민; 덱스클로르페니라민, 덱스브롬페니라민, 트리프롤리딘, 클로르시클리진, 디펜히드라민, 독실아민, 트리펠렌아민, 시프로헵타틴, 브로모디펜히드라민, 페닌다민, 피릴라민, 아자타딘, 아크리바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 세티리진, 에바스틴, 펙소페나딘, 케토티펜, 카르비녹사민, 데슬로라타딘, 로라타딘, 페니라민, 톤질아민, 미졸라스틴, 테르페나딘, 클로펜디아놀, 카라미펜, 덱스트로메토르판, 디펜히드라민, 코데인, 하이드로코돈, 슈도에페드린, 에페드린, 페닐에프린, 페닐프로페놀아민, 테르핀 수화물, 구아이페네신, 칼륨, 칼륨 구아이코술포네이트, Cox 2 억제제, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 아스피린, 아세트아미노펜, 페나세틴, 살리실레이트 염 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 수성 경구용 제약 조성물.
36. 제35항에 있어서, 제2 활성제가 클로르페니라민, 덱스트로메토르판, 구아이페네신, 아세트아미노펜, 클로르펜디아놀, 독실아민 숙시네이트 및 이부프로펜으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 수성 경구용 제약 조성물.
37. 제12항 내지 제29항 중 어느 한 항의 수성 경구용 제약 조성물을 유효량 제공하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 포유동물의 치료 방법.
38. 제37항에 있어서, 제약 조성물이 하나 이상의 제2 활성제를 추가로 포함하는 것인 방법.
39. 제38항에 있어서, 제2 활성제가 진통제, 충혈완화제, 거담제, 진해제, 해열제, 소염제, 기침 억제제 및 항히스타민제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.

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