CN110115708A - 乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，以其重量为重量百分比100％，包括有重量百分比为1.447％至6.702％的乙酰胺酚；重量百分比为0.167％至0.773％的曲马多；以及所占重量百分比为90.828％至98.02％，含有甘油、纯水与重量百分比17％至65％聚乙二醇的溶液系统；以解决因吞服困难而导致难以使用口服锭剂止痛剂的问题。

Description

乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液
技术领域
本发明是关于一种乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，特别是关于一种呈现共溶态样的乙酰胺酚及曲马多复方止痛口服液。
背景技术
对疼痛的处理向来是医学上的重要课题。就复方止痛药而言，现有技术已知的乙酰胺酚(acetaminophen、paracetamol、也称“对羟基乙酰苯胺”、“醋氨酚”或“扑热息痛”)及曲马多(tramadol)可制成复方口服锭剂，且其复方成分具有协同作用，优于一般搭配治疗的效果，且具有较轻的副作用。
年龄因素以及不同急慢性病症的症状可能造成患者吞咽困难。例如：年龄老化、失智症、头颈部手术、放射治疗或化学治疗的副作用、或胃肠道疾病，甚至口腔食道感染等因素，均可能因吞服困难而导致使用口服锭剂止痛剂的不便与不可实施。
由于前述乙酰胺酚及曲马多的复方口服锭剂，不适宜嚼碎或磨粉管灌给药，临床应用受到限制。因此，对于前述因年龄或症状而不适于以口服方式嚼碎或磨粉管灌给药来投予锭剂剂型止痛剂的患者而言，即难以受惠于乙酰胺酚及曲马多的复方协同止痛效果。
虽然口服液剂型可适用于前述难以采用口服锭剂的患者，但目前现有技术中，乙酰胺酚及曲马多的复方均为口服锭剂，并不存在乙酰胺酚及曲马多的复方口服液剂型。其原因在于：乙酰胺酚水溶解度极差，但在丙酮中有较好的溶解度；曲马多则具有良好的水溶性，但在丙酮中溶解度差。因此，乙酰胺酚及曲马多的复方难以共溶形成口服液剂型。
此外，乙酰胺酚每次剂量约需325毫克(mg)以上。但水溶解度极差的乙酰胺酚，在摄氏25度下每毫升(mL)仅能溶解14.00mg。因此，若依照现有技术，勉强制备乙酰胺酚及曲马多的复方口服液剂型，将令每次服药时需吞服或管灌给药高达25至30mL的口服液。若加上搭配的饮用水，更将使得需服用或需管灌给药的液体量达到100mL。
前述过高的液体量对于老年人、重症与吞咽困难的患者将带来极大的负担，从而造成前述患者难以使用如此大量口服液剂型的乙酰胺酚及曲马多复方口服液的困境。
由上述可知，如何制造并提供方便服用的乙酰胺酚及曲马多的复方口服液剂型，是本领域亟待解决的问题。
此外，曲马多具有苦味，乙酰胺酚更具有极度明显的苦味。因此，在解决前述问题的同时，将乙酰胺酚及曲马多的苦味予以遮蔽，也是有待解决的问题。
发明内容
针对于前述问题，本发明所采取的技术手段为本发明的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，以前述乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量为重量百分比100％，其包括有：
所占重量百分比为1.447％至6.702％的乙酰胺酚；
所占重量百分比为0.167％至0.773％的曲马多；以及
溶液系统，其所占重量百分比为90.828％至98.02％，且该溶液系统：
含有甘油、纯水及聚乙二醇，其中聚乙二醇所占该乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量百分比为17％至65％。
另就制造程序而言，口服锭剂需24至32小时的工时进行制造，而口服液剂型仅需8至16小时的工时即可制成。因此在成品率与质量管理以及制造成本方面，本发明的口服液剂型相对于既有的口服锭剂剂型也具有较好的效果。
此外，本发明的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，即便配合采用聚合物(polymer)包覆与含有矫味剂的配方，仍可在遮蔽乙酰胺酚及曲马多苦味的同时，使乙酰胺酚及曲马多能够确实保持共溶状态而维持口服液剂型。
所述术语“曲马多”，除非另行说明，其指“曲马多”及“曲马多盐酸盐(tramadolhydrochloride)”。
具体实施方式
实施例1
本实施例是关于针对乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂，判断其是否已完成共溶，而呈现为“澄清透明溶液”。就是否呈现为“澄清透明溶液”的判定，以目视鉴别。各配方在透明离心管配制完成并静置24小时后，以目视方法观察离心管底部。若在离心管底部无任何沉淀物或漂浮物，则判定为“澄清透明溶液”。
若在离心管底部观察到有粉末状沉淀形成或棉絮物产生，则判定为“无法完全溶解”。
若在配方在透明离心管配制完成时呈澄清透明状，但经静置24小时在离心管底部观察到具有晶型的沉淀物，则判定为“再结晶”。此外，为进一步确认是否确实形成具有晶型的沉淀物，可配合超声波震荡30分钟使之完全溶解，再在静置后确认是否再结晶。
具体而言，在透明离心管配制完成各实施例的各配方后，将其静置24小时。其后以目视方法观察离心管底部。
以下各实施例是否呈现为“澄清透明溶液”的判定，也同样依据本实施例所示方法。
实施例2
本实施例是关于乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂的制造以及是否呈现为“澄清透明溶液”的判定。在本实施例中，以甘油与纯水作为溶剂系统主要成分，搭配丙二醇与不同的聚乙二醇(Polyethylene glycol以下简称为PEG)作为助溶剂。本实施例所搭配采用的PEG为PEG400、PEG1000及PEG3550(聚乙二醇400、聚乙二醇1000及聚乙二醇3550)。配制时先将纯水与甘油及/或丙二醇混合形成均匀相混合的溶液后，慢慢加入乙酰胺酚、曲马多及其他成分并使用超声波震荡使其溶解。本实施例以前述实施例2所示方法判定是否呈现为“澄清透明溶液”，并例示下列配方37、39至43：
配方37 重量 重量百分比％
乙酰胺酚 1625.00mg 5.64％
曲马多盐酸盐 187.50mg 0.65％
甘油 6305.00mg 21.87％
丙二醇 10360.00mg 35.94％
纯水 10000.00mg 34.69％
蔗糖素 231.00mg 0.80％
菠萝香料 115.00mg 0.40％
黄色色素4号 5.80mg 0.02％
总重 28829.30mg 100.00％
配方39 重量 重量百分比％
乙酰胺酚 1625.00mg 5.62％
曲马多盐酸盐 187.50mg 0.65％
甘油 12610.00mg 43.61％
丙二醇 3626.00mg 12.54％
PEG400 6768.00mg 23.40％
纯水 3750.00mg 12.97％
蔗糖素 231.00mg 0.80％
菠萝香料 115.00mg 0.40％
黄色色素4号 5.80mg 0.02％
总重 28918.30mg 100.00％
配方41 重量 重量百分比％
乙酰胺酚 1625.00mg 5.52％
曲马多盐酸盐 187.50mg 0.64％
甘油 15762.50mg 53.57％
PEG1000 7500.00mg 25.49％
纯水 4000.00mg 13.59％
蔗糖素 231.00mg 0.78％
菠萝香料 115.00mg 0.39％
黄色色素4号 5.80mg 0.02％
总重 29426.80mg 100.00％
配方42 重量 重量百分比％
乙酰胺酚 1625.00mg 5.59％
曲马多盐酸盐 187.50mg 0.64％
甘油 16383.70mg 56.32％
PEG3550 5076.00mg 17.45％
纯水 5464.00mg 18.78％
蔗糖素 231.00mg 0.79％
菠萝香料 115.00mg 0.40％
黄色色素4号 5.80mg 0.02％
总重 29088.00mg 100.00％
依据实施例1所示方法，可判定配方37、39至43均可形成澄清透明溶液。
本实施例所例示配方37、39至43，可依据PEG400、PEG1000及PEG3550比例，排序整理如下配方37、39至43比较表。其中判定呈现为“澄清透明溶液”者标示为“O”；判定呈现为非“澄清透明溶液”者标示为“X”：
配方37、39至43比较表
续：配方37、39至43比较表
本实施例的溶剂系统所占比例约为重量百分比92％至93％。在实施例8所采用含有甘油、丙二醇、纯水及聚乙二醇的溶液系统中，PEG所占该共溶溶剂的重量百分比在13.50％至23.40％之间，也即约在13％至24％之间，就此主要为使用PEG400。在实施例8所采用含有甘油、纯水及聚乙二醇的溶液系统中，PEG所占该共溶溶剂的重量百分比在17.06％至34.12％之间，也即约在17％至35％之间。
在含有甘油、纯水及聚乙二醇的溶液系统中，采用PEG400时，其所占该共溶溶剂的重量百分比为34.12％，也即约在34％至35％之间；采用PEG1000时，其所占该共溶溶剂的重量百分比为25.49％，也即约在25％至26％之间；采用PEG3550时，其所占该共溶溶剂的重量百分比在17.06％至25.59％之间，也即约在17％至26％之间。
由此可知，在实施例8所采用含有甘油、丙二醇、纯水及聚乙二醇的溶液系统中，诸如配方39至43所示，PEG所占该共溶溶剂的重量百分比为17％至24％时，能够共溶乙酰胺酚及曲马多。优选的是，在实施例8所采用含有甘油、丙二醇、纯水及聚乙二醇的溶液系统中，PEG所占该共溶溶剂的重量百分比为23.40％时，能够共溶乙酰胺酚及曲马多。
在含有甘油、纯水及聚乙二醇的溶液系统中，就PEG而言，若采用PEG400，其所占该共溶溶剂的重量百分比约在17％至35％之间时，优选的是，其所占该共溶溶剂的重量百分比约在17.06％至34.12％之间时，可在该溶液系统中，共溶乙酰胺酚及曲马多。若采用PEG1000，其所占该共溶溶剂的重量百分比约在25％至26％之间时，优选的是，其所占该共溶溶剂的重量百分比约25.49％时，可在该溶液系统中，共溶乙酰胺酚及曲马多。若采用PEG3550，其所占该共溶溶剂的重量百分比约在17％至26％之间时，优选的是，其所占该共溶溶剂的重量百分比约在17.06％至25.59％之间时，可在该溶液系统中，共溶乙酰胺酚及曲马多。
实施例3
本实施例为关于乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂的制造以及是否呈现为“澄清透明溶液”的判定。在本实施例中，以甘油与纯水作为溶剂系统主要成分，搭配PEG400作为助溶剂。配制时先将纯水与甘油混合形成均匀相混合的溶液后，慢慢加入乙酰胺酚、曲马多及其他成分并使用超声波震荡使其溶解。本实施例以前述实施例1所示方法判定是否呈现为“澄清透明溶液”，并例示下列配方46：
配方46 重量 重量百分比％
乙酰胺酚 1625.00mg 5.45％
曲马多盐酸盐 187.50mg 0.63％
甘油 14639.70mg 49.11％
PEG400 10152.00mg 34.06％
纯水 2794.00mg 9.37％
蔗糖素 231.00mg 0.77％
菠萝香料 115.00mg 0.39％
黄色色素4号 5.80mg 0.02％
依据实施例2所示方法，可判定配方46能够形成澄清透明溶液。
就本实施例及前述实施例2可知，在含有甘油、纯水及聚乙二醇的溶液系统中，采用PEG400时，其所占该共溶溶剂的重量百分比为34.06％至34.12％，也即约在34％至35％之间。
由此可知，在实施例2及3所采用含有甘油、纯水及聚乙二醇的溶液系统中，若采用PEG400，其所占该共溶溶剂的重量百分比约在17％至35％之间时，优选的是，其所占该共溶溶剂的重量百分比约在17.06％至34.12％之间时，可在该溶液系统中，共溶乙酰胺酚及曲马多。
实施例4
本实施例为关于乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂的制造，以及作为活性医药成分(active pharmaceutical ingredient，以下简称为“API”)的乙酰胺酚及曲马多是否完全溶解而呈现为“澄清透明溶液”的判定。在本实施例中如配方38-1至38-4比较表(单位：克(g))所列的各配方，以前述实施例3的配方46为基础，相对于API增减所使用的溶剂量：
配方38-1至38-4比较表
续：配方38-1至38-4比较表
如配方38-1至38-4所示，配方比例等同乙酰胺酚325mg与曲马多盐酸盐37.5mg分别溶解于4mL、10mL、15mL与20mL溶剂系统时，则可完全溶解。
由上述可知，在含有甘油、纯水及聚乙二醇，特别是该聚乙二醇为PEG400，纯水所占该共溶溶剂的重量百分比为3％至40％时，可形成乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液。
实施例5
本实施例为关于乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂的制造，以及API是否完全溶解而呈现为“澄清透明溶液”的判定。在本实施例中如配方38-6至38-9比较表(单位：克(g))所列的各配方，以前述实施例3的配方46为基础，增减甘油与PEG400使用比例：
配方38-6至38-9比较表
续：配方38-6至38-9比较表
如配方38-6至38-9所示，当甘油所占比例为PEG400的2.4倍(也即约2.5倍)以下时，则可完全溶解而形成澄清透明溶液。由此可知，若使用相对于甘油比例较高的PEG400，则有助于完全溶解而形成澄清透明溶液。然而比例较高的PEG400将导致乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，口味不佳，因此无法一味调高PEG400的用量。就本实施例各配方所呈现的溶液，优选当甘油所占比例为PEG400的0.3倍至2.4倍时，可形成澄清透明溶液。其中，如配方38-9所示，PEG400的用量在达到64.732％，也即约65％时，仍可形成澄清透明溶液。
由上述可知，在含有甘油、纯水及聚乙二醇，特别是该聚乙二醇为PEG400，当甘油所占比例为PEG400的约2.5倍以下时，优选0.3倍至2.4倍时，可形成乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液。
实施例6
本实施例为关于乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂的制造，以及API是否完全溶解而呈现为“澄清透明溶液”的判定。在本实施例中如配方38-10至38-14、38-16至38-22比较表(单位：克(g))所列的各配方，以前述实施例3的配方46为基础，增减纯水含量并等比例减少甘油与PEG400使用量：
配方38-10至38-14、38-16至38-22比较表
续：配方38-10至38-14、38-16至38-22比较表
如配方38-14所示，当纯水的重量百分比为0％，也即不加入纯水时，虽然API可迅速溶解，但在加入其他成分后，因蔗糖素需溶于水溶液中，故产生部分沉淀的情形，仍不能形成澄清透明溶液。
此外，如配方38-19至38-22所示，当纯水的重量百分比在42.5％以上时，API发生沉淀析出的情形，且于加入其他成分后，纵然其他成分得以完全溶解，但作为API的乙酰胺酚及曲马多盐酸盐仍发生部分再结晶的情形，以致不能形成澄清透明溶液。
仅如配方38-10至38-13及配方38-16至38-18所示，在纯水占乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量百分比在3.0％至40％时，则可完全溶解而形成澄清透明溶液。
由上述可知，在含有甘油、纯水及聚乙二醇，特别是该聚乙二醇为PEG400，当纯水的重量百分比在3.0％至40％时，可形成乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液。
另比较实施例10至12所述各配方，可知当API剂量不变，全处方体积为4～20mL，均可完全溶解；当处方体积小于4mL，则产生不溶解沉淀物。
当甘油使用量大于70％时，导致乙酰胺酚难以溶解而产生沉淀；而使用PEG400的比例越高，乙酰胺酚越容易溶解，但比例太高容易导致口味不佳。
此外，就本实施例而言，纯水比例在40％以下，处方均可完全溶解。
实施例7
本实施例为关于乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂的制造，及该乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂是否完全溶解而呈现为“澄清透明溶液”的判定。在本实施例中如配方39-1(5mL溶液的含量；单位：mg)所列配方，以前述实施例3的配方46为基础，配合运用不同种类溶剂或助溶剂进行制造：
配方39-1
续：配方39-1
如配方39-1所示，当降低甘油与PEG400使用量，仍能全溶而形成澄清透明溶液。
由上述可知，PEG400配合甘油再配合纯水，能够全溶而可形成乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液。
实施例8
本实施例为关于相对于前述实施例3的配方46降低甘油及PEG400含量的方式进行乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂的制造，及该乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂是否完全溶解而呈现为“澄清透明溶液”的判定。
在本实施例中如配方41-6及41-7比较表(5mL溶液的含量；单位：mg)所列的各配方，以前述实施例3的配方46为基础，配合运用黄色色素4号、蔗糖素及菠萝香料进行制造：
配方41-6及41-7比较表
续：配方41-6及41-7比较表
依据前述配方41-6及41-7可知，若降低甘油和PEG400的含量，并搭配适量的PEG1450，也能全溶而形成澄清透明溶液。
由上述可知，降低甘油和PEG400的含量，并搭配与PEG400同系列的PEG1450，能够形成得以全溶且经过冷藏无任何固体析出的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液。
实施例9
本实施例为相对于前述实施例8的配方41-6及41-7以丙二醇取代PEG400的方式进行乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂的制造，及该乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂是否完全溶解而呈现为“澄清透明溶液”的判定。
在本实施例中如配方42-1至42-4比较表(5mL溶液的含量；单位：mg)所列的各配方，以前述实施例8的配方41-6及41-7为基础以丙二醇取代PEG400的方式进行制造：
配方42-1至42-4比较表
续：配方42-1至42-4比较表
依据前述配方42-1至42-4可知，在本实施例的配方架构下，若PEG1450的含量在20％左右，可将乙酰胺酚及曲马多盐酸盐全溶而形成澄清透明溶液。
由上述可知，并用甘油、PEG1450及丙二醇，在特定比例下，能够形成得以全溶且经过冷藏无任何固体析出的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液。
实施例10
本实施例为基于前述实施例8的配方41-6及41-7在具备或不具备PEG400的条件下进行乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂的制造，及该乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂是否完全溶解而呈现为“澄清透明溶液”的判定。
在本实施例中如配方42-1至42-4比较表(5mL溶液的含量；单位：mg)所列的各配方，以前述实施例8的配方41-6及41-7为基础进行制造：
配方42-1至42-4比较表
续：配方42-1至42-4比较表
依据前述配方42-5至42-9可知，在本实施例的配方架构下，若PEG1450的含量在20％左右，配合甘油，无论有无进一步搭配PEG400，均可将乙酰胺酚及曲马多盐酸盐全溶而形成澄清透明溶液。仅如配方42-6至42-9相对于配方42-10所示，由于PEG1450本身在常温时为固体，因此当配制完成的处方放置于冷藏环境时，PEG1450会凝固而使处方成为固体状，又如配方42-9及42-11等所示，添加甘油至28.7％以上可以避免所述凝固情形。
此外，如配方42-6及42-7可知，水溶性的蔗糖素在水含量较低的处方中，在低温下可能会析出结晶固体，并在回温后逐渐溶解；添加水量为29.8％以上可避免蔗糖素再结晶情形。
由上述可知，并用甘油、PEG1450及PEG400，或仅并用甘油及PEG1450(例如：使用31.47％甘油、19.97％％PEG1450与40.97％纯水的配方42-11)，在特定比例下，均能够形成得以全溶且经过冷藏无任何固体析出的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液。
实施例11
本实施例为关于采用PEG1450搭配PEG400的条件下进行乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂的制造，及该乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂是否完全溶解而呈现为“澄清透明溶液”的判定。
在本实施例中如配方50-1至50-10比较表(5mL溶液的含量)所列的各配方进行制造：
配方50-1至50-10比较表
续：配方50-1至50-10比较表
依据本实施例所述各配方比较，特别依据前述配方50-7、50-9、50-10可知，若PEG总量在25％左右，且以PEG1450搭配PEG400，再将甘油控制在约25％以下，可将乙酰胺酚及曲马多盐酸盐全溶而形成澄清透明溶液。
由上述可知，并用纯水、甘油、PEG1450及PEG400的溶液系统，在特定比例下，能够形成得以全溶且于低温无任何固体析出的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液。
实施例12
本实施例为关于采用单一种类聚乙二醇的条件下进行乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂的制造，及该乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂是否完全溶解而呈现为“澄清透明溶液”的判定。
在本实施例中如配方GP300_1至GP300_24比较表、配方GP400_1至GP400_24比较表、配方GP1450_1至GP1450_24比较表与配方GP3350_1至GP3350_24比较表(10mL溶液的含量)所列的各配方进行制造：
配方GP300_1至GP300_24比较表
配方GP400_1至GP400_24比较表
GP1450_1至GP1450_24比较表
配方GP3350_1至GP3350_24比较表
依据本实施例所述各配方比较，纯水含量约为36.65％至54.97％时，采用特定单一种类聚乙二醇(PEG300、PEG400、PEG1450、或PEG3350)，再将甘油控制在约4.69％至28.17％，可将乙酰胺酚及曲马多盐酸盐全溶而形成澄清透明溶液。
具体而言，纯水总量约为54.97％，且PEG300与PEG3350含量达32％～33％以上，可使处方冷藏后未析出。
纯水总量约为50.39％，PEG400、PEG1450与PEG3350含量达28％～29％以上，可使处方冷藏后未析出；PEG300含量达32％～33％以上，可使处方冷藏后未析出。
纯水总量约为45.81％，PEG300、PEG400与PEG1450含量达28％～29％以上，可使处方冷藏后未析出；而PEG3350含量达23％～24％以上，可使处方冷藏后未析出。
纯水总量约为41.23％，PEG400、PEG1450与PEG3350含量达28％～29％以上，可使处方冷藏后未析出；而PEG300含量达32％～33％以上，可使处方冷藏后未析出。
纯水总量约为36.65％，PEG含量达28％～29％以上，可使处方冷藏后未析出。
由上述可知，并用纯水、甘油、搭配单一种类聚乙二醇的溶液系统，在令该单一种类聚乙二醇含量达28％以上，能够形成得以全溶且无析出的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液。
实施例13
本实施例为关于采用单一种类聚乙二醇的条件下进行乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂的制造，及该乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂是否完全溶解而呈现为“澄清透明溶液”的判定。
在本实施例中如配方GP300_25至GP300_39比较表22、配方GP400_25至GP400_39比较表、配方GP1450_25至GP1450_39比较表与配方GP3350_25至GP3350_39比较表(10mL溶液的含量)所列的各配方进行制造：
配方GP300_25至GP300_39比较表
配方GP400_25至GP400_39比较表
配方GP1450_25至GP1450_39比较表
配方GP3350_25至GP3350_39比较表
依据本实施例所述各配方比较，纯水含量约为39.03％至58.55％时，采用特定单一种类聚乙二醇(PEG300、PEG400、PEG1450、或PEG3350)，且将聚乙二醇含量控制在约28.5％至33.50％，可将乙酰胺酚及曲马多盐酸盐全溶而形成澄清透明溶液。
具体而言，纯水总量约为58.55％，PEG400或PEG3350含量达30％以上，可使处方冷藏后未析出；PEG1450含量达35％以上，可使处方冷藏后未析出。
纯水总量约为53.67％，PEG300、PEG400或PEG1450含量达35％以上，可使处方冷藏后未析出；PEG3350含量达30％以上，可使处方冷藏后未析出。
纯水总量约为48.79％，PEG300、PEG1450或PEG3350含量达30％以上，可使处方冷藏后未析出；而PEG400含量达35％以上，可使处方冷藏后未析出。
纯水总量约为43.91％，PEG300或PEG1450含量达28％～29％以上，可使处方冷藏后未析出；而PEG400或PEG3350含量达33％～34％以上，可使处方冷藏后未析出。
纯水总量约为39.03％，PEG400、PEG1450或PEG3350含量达28％～29％以上，可使处方冷藏后未析出；而PEG300含量达33％～34％以上，可使处方冷藏后未析出。
由上述可知，并用纯水、甘油、搭配单一种类聚乙二醇的溶液系统，在令该单一种类聚乙二醇含量控制在约28.5％至33.50％时，能够形成得以全溶且无析出的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液。
实施例14
本实施例为关于采用多种聚乙二醇的条件下进行乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂的制造，及该乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂是否完全溶解而呈现为“澄清透明溶液”的判定。
在本实施例中如配方GMP_1至GMP_45比较表及配方GMP_46至GMP_49比较表(10mL溶液的含量)所列的各配方进行制造：
配方GMP_1至GMP_45比较表
续：配方GMP_1至GMP_45比较表
配方GMP_46至GMP_49比较表
续：配方GMP_46至GMP_49比较表
依据本实施例所述各配方比较，纯水含量约为39.03％至48.79％，甘油含量在13.50％至24.45％，采用特定多种聚乙二醇(PEG300、PEG400、PEG1450、及PEG3350的搭配)，且将该多种聚乙二醇总量控制在约30％时，可将乙酰胺酚及曲马多盐酸盐全溶而形成澄清透明溶液。
具体而言，纯水总量约为48.79％时：
PEG1450总量20％的处方，与PEG300、PEG400搭配，处方均可以冷藏无析出。
PEG3350总量20％的处方，与PEG300、PEG400、PEG1450搭配，处方均可以冷藏无析出。
PEG300总量25％的处方，与PEG300、PEG3350搭配，处方可以冷藏无析出。
此外，纯水总量约为39.03％时：
10％PEG300+20％PEG400、20％PEG300+10％PEG1450、20％PEG300+10％PEG1450、20％PEG400+10％PEG1450、20％PEG300+10％PEG3350、20％PEG400+10％PEG3350、25％PEG300+5％PEG3350的组合处方可以冷藏无析出。
由上述可知，并用纯水、甘油、搭配多种聚乙二醇的溶液系统，在令纯水含量约为39.03％至48.79％，甘油含量在13.50％至24.45％，且令该多种聚乙二醇总量控制在约30％时，能够形成得以全溶且无析出的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液。
实施例15
本实施例为关于采用PEG400及PEG1450的条件下进行乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂的制造，及该乙酰胺酚及曲马多共溶溶剂是否完全溶解而呈现为“澄清透明溶液”的判定。
在本实施例中依下列配方(5mL溶液的含量)所列成分比例进行制造：
实施例23配方 重量 重量百分比％
乙酰胺酚 325.00mg 5.82％
曲马多盐酸盐 37.50mg 0.67％
甘油 1392.20mg 24.91％
PEG400 451.20mg 8.07％
PEG1450 1000.00mg 17.90％
纯水 2300.00mg 41.17％
蔗糖素 34.60mg 0.62％
菠萝香料 23.00mg 0.41％
黄色色素4号 1.16mg 0.02％
依据实施例1所示方法，可判定实施例15配方能够形成澄清透明溶液。
本实施例所提供的配方，为例示并用纯水、甘油、搭配PEG400及PEG1450的溶液系统，确实能够形成得以全溶且无析出的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液。
如上各实施例所述，本发明确实可基于特定溶剂系统令乙酰胺酚及曲马多形成共溶复方止痛口服液。本发明的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液确实可达到本发明的技术效果。
此外，本发明另可包括含有诸如甜味剂及/或香料的矫味剂。前述各实施例的矫味剂选用蔗糖素作为甜味剂，并选用菠萝香料作为遮蔽苦味以发挥矫味效果的香料。也可不使用甜味剂，或在前述蔗糖素之外，另行选用阿斯巴甜(aspartame)、安赛蜜钾(acesulfamepotassium)、甜蜜素(Sodium cyclamate)、山梨醇(Sorbitol)或木糖醇(Xylitol)等，作为用于本发明乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的甜味剂；且也可不使用香料矫味，或在前述菠萝香料之外，另行选用柳橙香料、柠檬香料、葡萄香料、柚子香料、芒果香料、香草香料、蓝莓香料及综合水果香料等，作为用于本发明乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的香料进行矫味。
另外，本发明还可包括着色剂。在前述实施例选用黄色色素4号作为着色剂。也可不使用着色剂，或在该黄色色素4号之外，另行选用其他药学上可接受的着色剂作为用于本发明乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的香料。

Claims (14)

1.一种乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，以前述乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量为重量百分比100％，其包括有：
乙酰胺酚，其所占重量百分比为1.447％至6.702％；
曲马多，其所占重量百分比为0.167％至0.773％；以及
溶液系统，其所占重量百分比为90.828％至98.02％，且该溶液系统：
含有甘油、纯水及聚乙二醇，其中聚乙二醇所占该乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量百分比为17％至65％。
2.根据权利要求1所述的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，其中聚乙二醇所占该乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量百分比为17.06％至64.732％。
3.根据权利要求1所述的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，该溶液系统含有甘油、丙二醇、纯水及聚乙二醇，其中聚乙二醇所占该乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量百分比为17％至24％；其中该聚乙二醇为聚乙二醇400。
4.根据权利要求1所述的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，该溶液系统含有甘油、纯水及聚乙二醇；
其中该聚乙二醇选自由下列：
占该乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量百分比17％至65％的聚乙二醇400；
占该乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量百分比25％至26％的聚乙二醇1000；
占该乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量百分比19.55％至21.16％的聚乙二醇1450；以及
占该乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量百分比17％至26％的聚乙二醇3550；
所组成的群组。
5.根据权利要求1所述的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，该溶液系统进一步含有丙二醇，其中聚乙二醇所占该乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量百分比为17％至23.40％。
6.根据权利要求5所述的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，其中该聚乙二醇系聚乙二醇400。
7.根据权利要求2所述的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，该溶液系统含有甘油、纯水及聚乙二醇，其中聚乙二醇所占该乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量百分比为17.06％至34.12％；
其中该聚乙二醇选自由下列：
占该乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量百分比17.06％至34.12％的聚乙二醇400；以及
占该乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量百分比17.06％至25.59％的聚乙二醇3350；
所组成的群组。
8.根据权利要求2所述的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，其中该聚乙二醇为聚乙二醇400；
其中甘油所占比例为聚乙二醇400的2.5倍以下。
9.根据权利要求8所述的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，其中该聚乙二醇为聚乙二醇400；
其中纯水所占该乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量百分比为3％至40％。
10.根据权利要求8所述的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，其中甘油所占比例为聚乙二醇400的0.3至2.4倍。
11.根据权利要求2所述的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，其中聚乙二醇所占该乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量百分比为25％至26％；
其中该聚乙二醇由聚乙二醇400及聚乙二醇1450所组成，且聚乙二醇400所占比例为聚乙二醇1450的0.4至0.5倍；
其中甘油所占该乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量百分比为24.91％至28％。
12.根据权利要求2所述的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，其中聚乙二醇所占该乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量百分比为28.5％至33.5％；纯水含量约为39.03％至58.55％；前述聚乙二醇选自由PEG300、PEG400、PEG1450、及PEG3350所构成的群组。
13.根据权利要求2所述的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，其中聚乙二醇所占该乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液的重量百分比为约26.2％至30％；甘油含量在13.50％至24.45％；纯水含量约为39.03％至48.79％；前述聚乙二醇选自由PEG300与PEG400、PEG300与PEG1450、PEG300与PEG3350、PEG400与PEG1450、PEG400与PEG3350、及PEG1450与PEG3350所构成的群组。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液，其进一步包括选自由下列：
甜味剂，其选自由蔗糖素、阿斯巴甜、安赛蜜钾、甜蜜素、山梨醇及木糖醇所组成的群组；
香料，其选自由菠萝香料、柳橙香料、柠檬香料、葡萄香料、柚子香料、芒果香料、香草香料、蓝莓香料及综合水果香料所组成的群组；
着色剂；以及
前述甜味剂、香料及着色剂的组合；
所组成的群组。
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