CN105263524A - 无染料的液体治疗溶液 - Google Patents

Abstract

本申请提供了液体组合物。该组合物包含至少一种溶于液体载体系统中的活性药物成分。该液体载体包括聚乙二醇和共溶剂，共溶剂选自：丙二醇、甘油和糖醇。该组合物基本上不含染料、其在室温以单相存在且任选地含有水。

Description

无染料的液体治疗溶液

背景技术

存在许多适用于治疗患者感冒症状，例如疼痛、发烧、鼻塞和炎症的治疗组合物。本发明提供了无染料治疗制剂，其在室温作为单相存在。

对吞咽片剂和/或胶囊形式的治疗组合物有困难的患者可能会更倾向于摄入液体剂型的治疗组合物，其中所述治疗组合物存在于液体载体系统中。然后将所述液体组合物以可测量形式(例如预包装的单次剂量包装、一次性容器或瓶子，患者或护理人员可通过该瓶子确定出适当的剂量)递送至所述患者。

就选择适当的液体载体而言，配制液体治疗组合物是具有挑战性的。例如，当对乙酰氨基酚在降低的温度储存时，其会在液体产品中结晶。此外，对乙酰氨基酚在升高的温度发生降解并产生变色的液体组合物。这些不稳定性尤其降低了液体治疗组合物的保质期并导致相比于其他类型的剂型而言，需要设定更短的有效期。

这些问题的解决方法可包括选择不适合许多人的溶剂(例如醇)并添加着色材料(例如染料)以掩盖含有可降解的活性成分的液体组合物的颜色。此外，许多液体制剂是将活性成分混悬于“两相”组合物中，其在向患者施用剂量前必须摇匀。这些两相系统本身通常看起来浑浊或不透明。提供澄清、基本澄清或半透明溶液也可向在摄入浑浊、不透明或含染料药物时不舒服的患者提供益处。

因此，需要克服该领域这些问题的液体治疗组合物。

发明内容

本发明涉及适用于口服给药的液体药物组合物。本发明人已发现，在室温，本发明的液体治疗组合物以单相存在(例如溶液)，且不需要加入着色材料(例如染料)来掩盖降解的活性成分的颜色(例如在各种储存条件和持续时间内，该活性成分在该组合物中都是稳定的)。该制剂呈现出改进的稳定性且可作为半透明，优选作为澄清溶液存在。

在一个实施方案中，提供了液体组合物。该组合物包含溶于液体载体系统中的活性药物成分。该液体载体包括溶剂系统，其包括聚乙二醇和选自丙二醇、甘油和糖醇的共溶剂。其它共溶剂可包括本领域技术人员已知适用的那些。因此，该组合物基本上可以无染料且在室温以单相存在。

在第二个实施方案中，本发明提供了通过向个体给药安全且有效量的上述液体组合物来治疗感冒和/或感冒样症状的方法。

在第三个实施方案中，提供了制备液体制剂的方法。

发明详述

本发明人已经发现，当将聚乙二醇融化并与选自丙二醇、甘油和糖醇等的共溶剂混合时，所述聚乙二醇可用来使药物化合物溶解并在室温或低于室温下抑制结晶且在室温或高于室温下防止降解。这些发现使得能够制备在室温下保持为单相的液体组合物(例如它们不是混悬液而是溶液)。此外，通过防止活性成分的降解，本发明人发现，不需要在该制剂中加入着色材料或试剂(例如染料)来掩盖降解的活性成分的颜色。

定义：

作为先行词的“一个”、“一种”和“该”是指单数或复数。例如，除非上下文中特别提及，“一种活性成分”既可以指单个一种化合物，也可以指这些种类的混合物。

本文所用的短语“安全且有效量”是有效减轻和/或治疗症状的量，该量中的活性成分显示出对人无过度不良副作用且符合合理的风险/利益比。术语“液体载体”是指该活性成分的溶剂系统。该溶剂系统包括聚乙二醇和共溶剂，共溶剂选自：丙二醇、甘油和糖醇(或合适的其他共溶剂)。这些组合物优选基本上不含，或最优选完全不含乙醇。

术语“溶剂”和“共溶剂”是指液体载体系统的非水性部分。该液体载体系统可任选地含有水，例如最多该组合物的50重量％。

术语“基本上不含染料”是指该液体组合物不需要添加着色剂来提供颜色，以掩盖降解的活性物质不期望的颜色。但是该组合物可含有其他赋形剂，其具有伴随的天然颜色。例如可提供颜色的其他赋形剂包括给该组合物调味的调味剂(例如液态糖)或其他材料，或者具有颜色的不含染料的赋形剂。

在本文中的术语“单相”应理解为是指，本发明的液体组合物在室温不是混悬液。本发明的液体组合物在室温是溶液，其中该活性成分保持溶于该液体载体系统中。本发明的液体组合物优选是澄清和/或半透明的。

说明书中给定的范围包括指定范围的任一端。

整个说明书中所提及的“一个实施方案”、“另一实施方案”、“该实施方案”、“一些实施方案”等等是指，与该实施方案有关的所述具体元素(例如，特征、结构、性质和/或特性)均包括在本文所述的至少一个实施方案中且可存在也可不存在于其他实施方案中。此外，应理解，所述元素可在各种实施方案中以任意合适的方式组合。

在本申请的说明书和各段中的数值，尤其是涉及该液体组合物的成分，反映的是组合物的平均值，该组合物可含有具有不同特性的单独组分。此外，除非相反地规定，该数值应理解为包括减少到相同有效数字的数值以及与标注值不同的数值，该数值与标准值的差异应小于用本申请所述常规测量技术类型所确定的该值的实验误差。

活性药物成分:

本发明液体组合物的活性药物成分选自：对乙酰氨基酚、愈创甘油醚、盐酸伪麻黄碱、右美沙芬和布洛芬。也可使用在更宽泛类型的这些示例性成分范围内的其他药物活性物质，例如用于治疗或减轻咳嗽、感冒、发烧和/或流感症状的活性物质。在优选的实施方案中，该活性药物成分包括，或仅为对乙酰氨基酚。

如果存在对乙酰氨基酚，其可以制剂的最多约3.5重量％的量存在。优选地，对乙酰氨基酚以制剂的约1.6％至约3.5％的量存在。最优选地，对乙酰氨基酚以制剂的约3.2％的量存在。

在另一实施方案中，如果存在对乙酰氨基酚，其可以约5:1至25:1(例如9.2:1)的溶剂与对乙酰氨基酚(溶剂:对乙酰氨基酚)的重量比存在。在另一实施方案中，所述液体组合物包含总组合物的约0.33重量％至约6.66重量％的量的对乙酰氨基酚。

如果存在愈创甘油醚，其可以最多约300毫克/5ml赋形剂基质的量存在。优选地，愈创甘油醚以约10至约300毫克/5ml赋形剂基质的量存在。最优选地，愈创甘油醚以约100至约200毫克/单位剂量的赋形剂基质的量存在。

如果存在盐酸伪麻黄碱，其可以约10至约60毫克/单位剂量的赋形剂基质的量存在。优选地，伪麻黄碱以约30至约60毫克/单位剂量的赋形剂基质的量存在。

如果存在右美沙芬，其可以约5至约30毫克/单位剂量的赋形剂基质的量存在。优选地，右美沙芬是以约10至约30毫克/单位剂量的赋形剂基质的量存在。

如果存在布洛芬，其可以约50至约200毫克/5ml赋形剂基质的量存在。优选地，布洛芬以约100至约200毫克/单位剂量的赋形剂基质的量存在。

液体载体系统：

本发明液体组合物的液体载体系统包括溶剂系统，且还任选地，但优选地，包括水。该溶剂系统包括聚乙二醇和共溶剂，该共溶剂选自丙二醇、甘油和糖醇(例如山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇等，其作为溶剂，优选是山梨糖醇)，或类似的共溶剂。该共溶剂最优选地包括丙二醇和甘油。但是，仅丙二醇、甘油或糖醇也可组成共溶剂的全部。在其他实施方案中，所述共溶剂优选地包括全部三种丙二醇、甘油和糖醇。不受预期的作用机理的束缚，认为可通过增加其他共溶剂的浓度来降低该共溶剂中丙二醇的浓度，且反之亦然。

本发明人已经发现并在本文中提供了对液体载体成分和范围的具体选择，这能溶解并稳定该活性成分，从而使该组合物在室温以单相存在。在一个实施方案中，在100ml的液体载体中存在以下成分：

(i)约5至约20克的聚乙二醇，其具有约1000至约2000的分子量，

(ii)约3至约7ml的丙二醇，

(iii)约5至约13ml的甘油，

(iv)约40至约70ml的液态糖，

(v)约10至约20ml的山梨糖醇溶液，和

(vi)约15至约35ml的水。

在另一实施方案中：

(i)聚乙二醇和丙二醇的重量比为约3:1至约8:1。

在另一实施方案中，所述液体组合物将包含：

(i)具有1300-1600分子量的聚乙二醇，15-50重量％，尤其是15-20％(例如，18％)；

(ii)丙二醇，2-25重量％，尤其是2至8％(例如，5％)；

(iii)甘油，2-13重量％，尤其是5至10％(例如，9％)；

(iv)山梨糖醇溶液，2％-20％，尤其是10至15％(例如，13％)；和

(v)0-50重量％的水，尤其是15-35％(例如，15％)。

如上所述，纯净水可任选地以不同的量存在，并优选地占该液体载体系统的不到50重量％(例如30至40重量％)。在另一实施方案中，该水优选地以不到该组合物约5-10重量％的量存在。

用于本发明实践中的聚乙二醇包括具有平均分子量为约1000至约2000的那些。优选地，该聚乙二醇具有约1400至约1600的平均分子量。最优选地，用于本发明实践中的聚乙二醇具有约1450的平均分子量。该聚乙二醇的混合物的用途也包括在本发明的范围内。如上所述，所述聚乙二醇成分以每100毫升液体赋形剂基质约5至约20克，优选地约15至约20克的量存在。

在具体实施例中的聚乙二醇为聚乙二醇1450N.F。这种具有1450分子量的聚乙二醇可从很多供应商获得。例如，UnionCarbideChemicalsandPlasticCompany，Inc.ofDanbury，Conn.贩售的以及DowChemicalCompanyofMidland，Mich.贩售的DowPolyglycolE1450。

该丙二醇优选地为无毒等级的化合物且为药学上可接受的。该药学上可接受等级的丙二醇可从，例如，DowChemicalCompany商业购得。

不受作用机理的限制，认为当聚乙二醇融化并与选自丙二醇、甘油和糖醇的共溶剂混合时，所述聚乙二醇用于溶解药物化合物并抑制随时间的结晶和降解和/或抑制在室温(约20-25℃)、在室温之上或之下的结晶和降解。在本发明的其他方面，该制剂优选地仍适用于任意具体的气候带(climatezone)(例如I-IV)，更优选地适用于气候带的组合且最优选地适用于全部气候带。此外，本发明的一个方面是，该组合物在降低的温度、常温和升高的温度的长期储存过程中仍为单相溶液。例如，该液体组合物优选地以如下形式存在：在约5℃储存6个月后为单相；在约25℃储存6个月后为单相；和/或在约40℃储存6个月后为单相。

添加剂：

在一些优选的实施方案中，该液体组合物还包含添加剂，其选自：调味剂、防腐剂、pH缓冲剂及其组合。本领域技术人员将快速了解到，许多其他成分适于包含在本发明的液体组合物中。该液体组合物还可包含合适的调味剂，例如橙子味、葡萄味、香草味、樱桃味、蔓越莓味，薄荷味、留兰香味、大茴香味、蓝莓味、覆盆子味、香蕉味、巧克力味、蜂蜜味、焦糖味、柑桔味、草莓味、柠檬味和酸橙味。在优选的实施方案中，调味剂包括樱桃味或葡萄味。加入的这些类型的调味剂是本领域熟知的且通常将它们加入使得存在于该液体组合物中的活性调味剂的量相当于约0.01重量％至约1.0重量％(例如约0.01至约0.12重量％)。在其它实施方案中，所述液体组合物包含甜味剂，其包括液态糖。

在另一实施方案中，所述液体组合物包含足以将该液体组合物的pH维持在pH小于7.0并更优选地在约3.0至6.9的范围，例如3.5至6.7、例如4至6.3(例如约5.0至6.1，例如5.9、6.0或6.1)的量的pH缓冲剂(例如缓冲试剂)。合适的缓冲剂的非限制性列表中包括柠檬酸钠和柠檬酸。

在其他实施方案中，所述液体组合物包含防腐剂。用于本发明的防腐剂包括但不限于苯甲酸钠、山梨酸盐(例如山梨酸钾)、苯扎氯铵和对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯)。上面列出的防腐剂是示例性的，但是各制剂中的每种防腐剂必须在基于本领域技术人员在该领域内已知的实验基础上进行评估，以确保该防腐剂的相容性和有效性。评估药物制剂中防腐剂的有效性的方法是本领域技术人员已知的。在一个实施方案中，所述防腐剂为对羟苯甲酸酯，例如对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯和/或对羟苯甲酸丁酯。

防腐剂通常以最多约1克/100ml该药物组合物的量存在。优选地，该防腐剂以该组合物的约0.01w/v至约0.4w/v的量存在。例如通常，防腐剂对羟苯甲酸甲酯和/或对羟苯甲酸丙酯可以该组合物的约0.1w/v至约0.2w/v存在。优选地，对羟苯甲酸甲酯可以约0.18w/v的浓度存在，而对羟苯甲酸丙酯可以约0.02％的浓度存在。

在另一实施方案中，所述液体组合物基本上不含抗氧化剂(例如小于约1重量％，例如约0.0重量％)。活性成分的氧化是降解该活性成分的一般途径。在本发明中，通过所述对液体载体系统成分的选择来赋予该活性成分稳定性，所述液体载体系统不需要抗氧化剂的存在。

治疗感冒或感冒样症状的方法：

本发明液体组合物优选地用于治疗或减轻感冒或感冒样症状。患有感冒或感冒样症状的个人可通过口服摄取安全且有效量的上述液体组合物得到缓解。液体组合物的所述安全且有效量取决于存在于该液体组合物中治疗成分的浓度、所摄取的量以及该名患者。在优选的实施方案中，液体组合物的安全且有效量的范围是约3.75ml至30ml的所述液体组合物。在其他优选的实施方案中，接受该组合物剂量的患者不到12岁，例如不到5岁(例如不到2岁或1岁)。

在一个实施方案中，液体组合物的安全且有效量以滴管、匙铲或注射器的滴进行测定且可小于5ml(例如1-10滴或1-5ml)。例如当对乙酰氨基酚被包含在本发明的制剂中时，安全且有效剂量如下：

18-23磅(8.2-10.5Kg)＝120mg＝基于160mg/5ml的剂量，因此＝3.75ml注射；

24-35磅(10.9-15.9Kg)＝160mg＝基于160mg/5ml的剂量＝5ml注射。

优选的液体组合物基本上不含乙醇(例如小于2重量％的乙醇)且在最优选的实施方案中，小于1重量％(例如无乙醇或0重量％的乙醇)。

示例性液体组合物I:

示例性液体组合物II:

示例性液体组合物III

这个示例性液体制剂包含：

(i)对乙酰氨基酚，约1.6-3.5重量％(例如约3.2重量％)

(ii)具有约1300-1600分子量(例如1400-1500，例如1450)的聚乙二醇，15-50重量％(例如约18％)；

(iii)丙二醇，约3-7重量％(例如约5％)；

(iv)甘油，约5-13重量％(例如约9％)；

(v)山梨糖醇溶液，约10％-20％(例如约13％)；

(vi)纯净水，不少于5-10重量％(例如，15％)；并

(vii)任选的稳定剂和甜味剂。

制备液体组合物的示例性方法I：

用于制备本发明液体组合物的方法并未特别限定。但是，在优选的实施方案中，以下步骤可用于制备调味的液体组合物，其包含在液体载体系统中的对乙酰氨基酚，该液体载体系统包含水和溶剂，其中所述液体组合物在室温以单相存在。

(I)测量纯净水并将其加至不锈钢容器中并在50℃-55℃间加热。

(II)称量液态糖并将其加至该容器中，搅拌直至形成均一溶液。

(III)然后优选地，将温度调节至50-55℃并称量乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸钠、柠檬酸、聚乙二醇并将其加至该容器中。

(IV)在单独的容器中，将丙二醇加入，然后将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯加入，并混合和搅拌直至得到均一混合物。

(V)将步骤(IV)的内容物转移至步骤(III)的容器中进行混合。

(VI)称取甘油并将其加至该容器中并混合。

(VII)将温度降至低于35℃。

(VIII)称取三氯蔗糖并将其加至该容器中。

(IX)称取对乙酰氨基酚并将其加至该容器中并搅拌直至存在单相溶液(例如5至120分钟)。

(X)测量调味剂(例如葡萄味等)并加入。

(XI)任选地，测量其他液态糖，加入并混合。

(XII)测量山梨糖醇溶液并加入且混合5分钟或更长的时间。

(XIII)任选地，可测量额外的柠檬酸钠和柠檬酸，加入并混合5分钟或更长时间。

(XIV)任选地加入纯净水以实现对该制剂规模的扩大。

(XV)将该产品通过网筛过筛。

制备液体组合物的示例性方法II：

在另一实施方案中，提供了制备液体制剂的方法，所述制剂优选地含有对乙酰氨基酚和任选的一或多种其他活性成分，其中所述液体制剂在室温以单相存在。该方法包括以下步骤：(a)将甜味剂溶于水性载剂中，(b)将防腐剂溶于丙二醇中，(c)加入PEG和其他溶剂，其选自甘油、山梨糖醇和其他PG，(d)加入并溶解活性药物成分，(e)通过加入其他甜味剂、共溶剂、调味系统和/或水将体积调节至标准体积。制剂的温度约130±10°F。(例如131±5°F)。

实施例：

详尽地描述了本发明后，提供以下实施例。该实施例不应被理解为限制本发明的范围，而仅仅作为其说明和代表。

实施例

序号	成分	在100ml溶液中的量
			1	对乙酰氨基酚	3.20gm
2	丙二醇	5.0gm
			3	聚乙二醇1450	17.92gm
4	甘油	8.84gm
			5	山梨糖醇溶剂	12.84gm
6	柠檬酸钠	补足至pH 5.75
			7	柠檬酸	补足至pH 5.75
8	纯净水	补足量

实施例1包括两个单独的批次(A和B)，其是在pH约6.0制备的。这两批在密闭容器中，在给定的稳定性条件下，都提供以下观察结果：

6个月5℃：观测到澄清溶液

6个月25℃/60％：观测到澄清溶液

6个月40℃/75％：观测到澄清溶液

实施例1证明，本发明的制剂在多种条件下都是稳定的。这两批(A和B)都仅观察到极其微量的PAP降解的存在，如下所示：

时间/温度/相对湿度	使用HPLC测定％PAP杂质水平
		起始	0.001
3个月25℃/60％	0.006
		3个月40℃/75％	0.003

Claims (35)

1.液体组合物，其包含溶于液体载体系统中的活性药物成分，其中所述液体载体包括聚乙二醇和共溶剂，所述共溶剂选自：丙二醇、甘油和糖醇，其中所述组合物基本上不含染料、在室温以单相存在且任选地还包含水。

2.权利要求1的液体组合物，其中所述液体组合物基本上不含乙醇。

3.权利要求1或2的液体组合物，其中所述液体组合物澄清。

4.权利要求1-3中任一项的液体组合物，其中所述液体组合物无色。

5.权利要求1或4的液体组合物，其中所述组合物包含：

(i)15-50重量％的具有1300-1600分子量的聚乙二醇；

(ii)2-25重量％的丙二醇；

(iii)2-13重量％的甘油；

(iv)2％-20重量％的山梨糖醇溶液；和

(v)0-50重量％的水。

6.权利要求1-5中任一项的液体组合物，其中所述组合物包含：

(i)15-20重量％的具有1400-1500分子量的聚乙二醇；

(iii)2-8重量％的丙二醇；

(iii)5-10重量％的甘油；

(iv)10％-15重量％的山梨糖醇溶液；和

(v)15-35重量％的水。

7.权利要求1-6中任一项的液体组合物，其中所述组合物包含：

(i)18重量％的具有1450分子量的聚乙二醇；

(iii)5重量％的丙二醇；

(iii)9重量％的甘油；

(iv)13重量％的山梨糖醇溶液；和

(v)15重量％的水。

8.权利要求1-7中任一项的液体组合物，其中所述活性药物成分选自：对乙酰氨基酚、愈创甘油醚、盐酸伪麻黄碱、右美沙芬和布洛芬。

9.权利要求1-8中任一项的液体组合物，其还包含添加剂，其选自：调味剂、防腐剂和pH缓冲剂。

10.权利要求1-9中任一项的液体组合物，其包含pH缓冲剂，其中所述pH缓冲剂以足够将该液体组合物的pH维持在3.0-6.9的范围的量存在。

11.权利要求1-10中任一项的液体组合物，其包含pH缓冲剂，其中所述pH缓冲剂以足够将该液体组合物的pH维持在5.0-6.1的范围的量存在。

12.权利要求1-11中任一项的液体组合物，其包含防腐剂，其选自：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。

13.权利要求1-12中任一项的液体组合物，其中所述组合物在约5℃储存6个月后以单相存在。

14.权利要求1-13中任一项的液体组合物，其中所述组合物在约25℃储存6个月后以单相存在。

15.权利要求1-14中任一项的液体组合物，其中所述组合物在约40℃储存6个月后以单相存在。

16.液体组合物，其包含溶于液体载体系统中的对乙酰氨基酚，其中所述液体组合物基本上不含染料、在室温以单相存在且任选地还包含水。

17.权利要求16的液体组合物，其中所述液体组合物基本上不含乙醇。

18.权利要求16或17的液体组合物，其中所述组合物包含：

(i)15-50重量％的具有1300-1600分子量的聚乙二醇；

(ii)2-25重量％的丙二醇；

(iii)2-13重量％的甘油；

(iv)2％-20重量％的山梨糖醇溶液；和

(v)0-50重量％的水。

19.权利要求16-18中任一项的液体组合物，其中所述组合物包含：

(i)15-20重量％的具有1400-1500分子量的聚乙二醇；

(iii)2-8重量％的丙二醇；

(iii)5-10重量％的甘油；

(iv)10％-15重量％的山梨糖醇溶液；和

(v)15-35重量％的水。

20.权利要求16-19中任一项的液体组合物，其中所述组合物包含：

(i)18重量％的具有1450分子量的聚乙二醇；

(iii)5重量％的丙二醇；

(iii)9重量％的甘油；

(iv)13重量％的山梨糖醇溶液；和

(v)15重量％的水。

21.权利要求16-20中任一项的液体组合物，其中所述组合物还包含活性药物成分，其选自：愈创甘油醚、盐酸伪麻黄碱、右美沙芬和布洛芬。

22.权利要求16-21中任一项的液体组合物，其还包含添加剂，其选自：调味剂、防腐剂和pH缓冲剂。

23.权利要求16-22中任一项的液体组合物，其包含pH缓冲剂，其中所述pH缓冲剂以足够将该液体组合物的pH维持在3.0-6.9的范围的量存在。

24.权利要求16-23中任一项的液体组合物，其包含pH缓冲剂，其中所述pH缓冲剂以足够将该液体组合物的pH维持在5.0-6.1的范围的量存在。

25.权利要求16-24中任一项的液体组合物，其包含防腐剂，其选自：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。

26.权利要求16-25中任一项的液体组合物，其中所述组合物在约5℃储存6个月后以单相存在。

27.权利要求16-26中任一项的液体组合物，其中所述组合物在约25℃储存6个月后以单相存在。

28.权利要求16-27中任一项的液体组合物，其中所述组合物在约40℃储存6个月后以单相存在。

29.在个体中治疗感冒或感冒样症状的方法，该方法包括向该个体给药安全且有效量的权利要求1-28中任一项的液体组合物。

30.权利要求29的方法，其中所述液体组合物的安全且有效量的范围是3.75ml至30ml的所述液体组合物。

31.权利要求29或30的方法，其中所述个体不到2岁。

32.包含溶于液体载体系统中的对乙酰氨基酚的液体组合物，其中所述液体组合物基本上不含染料且在室温以单相存在。

33.权利要求32的液体组合物，其中所述液体组合物基本上不含乙醇。

34.制备含有活性药物成分的液体制剂的方法，其包括以下步骤：

(a)将甜味剂溶于水性载剂中

(b)将防腐剂溶于丙二醇中

(c)将共溶剂加至水性载剂中，所述共溶剂包括甘油、山梨糖醇和PEG

(d)加入并溶解活性药物成分，

(e)通过加入其他甜味剂、共溶剂、调味系统和/或水将体积调节至标准体积。

35.权利要求34的方法，其中所述活性药物成分包括对乙酰氨基酚。