ES2314089T3 - Composiciones liquidas administradas por via oral que comprenden guaifenesina y un copolimero de bloques de polioxialquileno. - Google Patents
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Abstract
Una composición líquida administrada por vía oral que comprende de 2% a 40% de guaifenesina y un vehículo que comprende: a. de 5% a 25% de un copolímero de bloques de polioxialquileno en donde dicho copolímero de bloques de polioxialquileno se corresponde con la fórmula: (Ver fórmula) x tiene un valor de 1 a 130, y tiene un valor de 1 a 72 y x'' tiene un valor de 0 a 130; b. de 30% a 90% de un disolvente hidrófilo; y c. de 5% a 45% de agua; en donde los porcentajes de copolímero de bloques de polioxialquileno, disolvente hidrófilo y agua son de manera que el vehículo se encuentra en la región (1) limitada por los segmentos de línea AB, BC, CD y DA de la siguiente figura: (Ver fórmula)
Description
Composiciones líquidas administradas por vía
oral que comprenden guaifenesina y un copolímero de bloques de
polioxialquileno.
La presente invención se refiere al campo de las
composiciones líquidas administradas por vía oral para suministrar
sustancias farmacéuticamente activas a seres humanos y animales.
Las sustancias farmacéuticamente activas
generalmente se suministran utilizando formas de dosificación
diseñadas para mejorar la facilidad de uso y aumentar al máximo la
eficacia de la sustancia activa. Entre los retos para crear formas
de dosificación que se tomen por la boca se encuentra la formulación
de estos productos en una forma lo suficientemente reducida como
para ser fácilmente tragada.
Cuando la forma de dosificación deseada es un
líquido, entonces las sustancias farmacéuticamente activas o las
sustancias activas deben ser disueltas en un vehículo en el cual la
composición resulta fácil de utilizar y se maximiza la eficacia
terapéutica. Una de estas composiciones es una suspensión
farmacéutica. En una suspensión las partículas activas sólidas
están dispersadas dentro de un vehículo líquido. Aunque las
suspensiones son una forma muy útil de concentrar una sustancia
activa en un pequeño volumen, estas poseen algunos inconvenientes
inherentes. Una desventaja es que con el tiempo las partículas
activas se depositan en el fondo o flotan hacia la parte superior
del líquido produciendo una suspensión que no es homogénea. Por
consiguiente, un paciente que utiliza una suspensión de este tipo
es probable que reciba una cantidad mayor o menor de sustancia
activa que la prevista. En algunos casos podría ocurrir que un
consumidor tomase una dosis elevada y posiblemente peligrosa o, por
el contrario, una dosis que no tuviera el nivel mínimo de sustancia
activa necesario para proporcionar la ventaja terapéutica prevista.
Otra desventaja de las suspensiones se refiere a la absorción de la
sustancia activa. Para que se produzca la absorción, la sustancia
farmacéuticamente activa debe primero estar en estado disuelto. Por
consiguiente, las suspensiones que contienen sustancias activas que
no han sido disueltas previamente deben ser disueltas en fluidos
corporales antes de la absorción. Esta etapa de disolución puede
retardar la presentación del efecto terapéutico deseado.
A la vista de los inconvenientes de las
suspensiones que se han mencionado anteriormente, el experto en la
técnica ha creado soluciones en forma de elixires y jarabes para la
administración de sustancias activas. Estas soluciones pueden ser
tragadas de forma fácil y conveniente en volúmenes de 5, 10 o
incluso 50 ml. En algunos casos, sin embargo, es deseable
suministrar la sustancia activa en una solución verdadera que está
en un pequeño volumen de menos de aproximadamente 3 ml o incluso de
menos de 1 ml. Hasta ahora, el conseguir estos pequeños volúmenes
resultaba problemático y, en el caso de algunas sustancias activas,
casi imposible. El problema se agrava cuando el nivel de dosis de
la sustancia activa necesita ser elevado o cuando la sustancia
activa es especialmente insoluble en los vehículos normalmente
utilizados en los productos farmacéuticos.
Como respuesta a este reto se desarrollaron
cápsulas de gelatina blanda rellenas de líquido. Existen, sin
embargo, limitaciones para el uso de estas cápsulas. Una limitación
es cuando el nivel necesario de sustancias activas no puede estar
contenido en un pequeño volumen. Las cápsulas de gelatina blanda con
un núcleo líquido que contienen acetaminofeno han sido objeto de
gran cantidad de esfuerzos para resolver problemas tales como los
mencionados anteriormente. Por ejemplo, en
US-5.505.961, concedida a R.P. Scherer, se afirma
haber resuelto estos problemas asociados con las cápsulas de
gelatina blanda, especialmente cuando se necesitan elevadas dosis
de acetaminofeno para proporcionar ventajas terapéuticas. Se
describe en la misma que el acetaminofeno, con o sin otras
sustancias activas, es soluble en disolventes que incluyen
polietilenglicol, agua, propilenglicol, un agente solubilizante
incluido acetato de potasio (o sodio) y polivinilpirrolidona o PVP.
Se describe en la misma que el PVP es esencial para evitar la
cristalización en estas composiciones. En PCT WO93/00072, concedida
a Coapman, se describe un proceso para disolver sustancias
farmacéuticamente activas consideradas como difíciles de disolver.
Este proceso requiere la presencia de PVP para ayudar a disolver el
principio activo y evitar la precipitación. Limitaciones similares
se describen para las soluciones de acetaminofeno descritas en PCT
WO95/23595, Dhabhar, en donde se describe al PVP como un componente
esencial de las composiciones objeto de la patente.
El PVP es un polímero de elevado peso molecular
que, aunque inhibe la cristalización, también aumenta la viscosidad
de las composiciones líquidas. Este aumento de la viscosidad no es
significativo en el caso de productos contenidos en cápsulas
previstos para ser tragados. La elevada viscosidad asociada con
estas composiciones líquidas que contienen PVP, sin embargo, inhibe
la eficaz dosificación oral de productos de bajo volumen, en
especial con utensilios dosificadores de una cantidad exacta tal
como goteros para medicinas, jeringas orales o copas y bolsitas
dosificadoras. Las composiciones líquidas de alta viscosidad son
difíciles de ser fácilmente dosificadas con estos tipos de
utensilios dosificadores de cantidades exactas y no se dispersan
fácilmente por grandes superficies específicas de tejido de la
mucosa oral.
Cuando se intenta evitar la presencia del PVP y
sus problemas relacionados, pueden surgir nuevos problemas
asociados con la dosificación oral. Por ejemplo, en
US-5.360.615, concedida a R.P. Scherer, se describe
la disolución de la sustancia activa añadiendo ácido o base para
provocar una ionización parcial de la sustancia activa. Se ha
descubierto, sin embargo, que este método no es deseable en el caso
de soluciones líquidas que deben ser suministradas por la boca para
su absorción a través de la mucosa dado que la ionización de la
sustancia activa inhibe esta absorción.
Una consideración muy importante a la hora de
elegir una forma de producto, por tanto, es determinar el sitio
previsto de suministro de la sustancia activa dentro del cuerpo. La
descripción del estado de la técnica de medicamentos que deben ser
suministrados al estómago incluye cápsulas de gelatina con un centro
líquido. Los líquidos contenidos en estas cápsulas no están
previstos para entrar en contacto con el cuerpo hasta que la
envoltura de gelatina se haya disuelto en el estómago. En este tipo
de productos no importa si el líquido en la gelatina es muy viscoso
o incluso si es una pasta o un sólido. Para la administración por la
boca, sin embargo, la capacidad de fluir de la composición es
crítica. Los líquidos de baja viscosidad permiten una exacta
administración desde dispositivos de dispensación o dosificación
exactos actuales o desarrollados posteriormente para administrar
una composición líquida a una persona. Los líquidos de baja
viscosidad son más fáciles de tragar y hacen que la composición
resulte aceptablemente agradable al paladar. Esta aceptación por
parte del consumidor es muy importante para animar al consumidor a
que cumpla las instrucciones de dosificación y obtener la ventaja
terapéutica prevista. Al margen de las consideraciones estéticas, es
deseable que la formulación se disperse por una gran superficie
específica del tejido de la mucosa para mejorar la difusión de las
sustancias activas dentro de la formulación por la mucosa.
Los inventores han trabajado para crear
composiciones que comprendan sustancias farmacéuticamente activas
normalmente difíciles de disolver a alta concentración para su
suministro por la boca. La relación fundamental entre las
sustancias farmacéuticamente activas y el vehículo al que son
incorporadas debe ser tal que las sustancias activas se mantengan
disueltas y que el carácter de la composición durante el uso sea
fluido y vertible para mejorar el suministro de las sustancias
farmacéuticamente activas a la cavidad bucal.
Tras activas investigaciones para intentar
obtener estas composiciones, los inventores han descubierto de
forma sorprendente que la relación entre los componentes que
comprenden el vehículo es importante para disolver la sustancia
activa. Cuando los componentes del vehículo se encuentran entre sí
en los niveles y relaciones particulares mostrados en la Figura 1,
las sustancias farmacéuticamente activas permanecen disueltas y son
vertibles y fluidas a una temperatura diferente a la temperatura
ambiente, tal como la temperatura corporal.
La presente invención, por tanto, es una
composición farmacéutica líquida administrada por vía oral que
muestra una excelente estabilidad física al tiempo que proporciona
un nivel concentrado de sustancia(s) farmacéuticamente
activa(s). En particular, estas composiciones no presentan
precipitación de la sustancia activa desde la solución durante un
tiempo prolongado. Otras ventajas de esta invención incluyen una
dosificación uniforme y correcta para los pacientes. De forma
adicional, las composiciones permanecen líquidas en la cavidad bucal
exponiendo así grandes superficies específicas de tejido de la
mucosa oral a las sustancias farmacéuticamente activas previstas
para pasar a través de este tejido de la mucosa oral. Como
consecuencia, las composiciones son eficaces y preferidas por el
paciente debido a su mejor palatabilidad. Las formulaciones también
permiten la disolución de principios activos lipófilos y
excipientes hidrófilos y coadyuvantes de formulación al mismo
tiempo.
La Fig. 1 muestra un diagrama de mezcla ternaria
que es una representación gráfica de tres diferentes relaciones de
los tres componentes principales del vehículo de composiciones de la
presente invención. Los ejes del diagrama corresponden a estos tres
componentes.
Los términos útiles en la presente memoria se
definen a continuación. De forma adicional, los términos utilizados
en la técnica así como los conceptos generales se describen en más
detalle en Scramm, The Language of Colloid and Interface Science,
American Chemical Society, (1993).
La expresión "disolventes hidrófilos" en la
presente memoria describe disolventes polares farmacéuticamente
aceptables que son miscibles con agua y poseen una constante
dieléctrica (\varepsilon) de aproximadamente 20 o superior, como
se describe en Physical Pharmacy de Martin, 4ª edición, páginas
213-214.
La expresión "baja dosis volumétrica" en la
presente memoria significa dosis de una composición líquida
inferiores a aproximadamente 3 ml estando la sustancia
farmacéuticamente activa suficientemente concentrada como para
producir la respuesta terapéutica deseada tras su administración
oral.
La "densidad óptica" o "DO" es una
medición de la absorción de radiación por parte de una mezcla de
ingredientes que forman un líquido o una capa de dicho líquido. La
DO se expresa matemáticamente como el logaritmo negativo común de
la transmitancia de la luz (T) por la mezcla. La densidad óptica se
mide utilizando la ecuación DO = log10 (1/T).
La expresión "administrada por vía oral" en
la presente memoria significa que la composición se introduce en la
cavidad bucal haciendo contacto con el tejido dentro de la cavidad
bucal antes de ser tragada o ingerida.
La expresión "estabilidad física" en el
contexto de la presente composición significa la resistencia de la
composición a los cambios de número y cantidades relativas de fases
de la materia presente.
El término "vertible" en la presente
memoria significa la capacidad de un líquido para permanecer en un
estado muy fluido independientemente de la exposición de dicho
líquido a temperaturas de 15ºC a 40ºC a presión atmosférica
normal.
El término "solución" en la presente
memoria significa una mezcla uniformemente dispersada a nivel
molecular o iónico de una o más sustancias farmacéuticamente
activas (el soluto) en una o más sustancias adicionales (el
disolvente). El estado físico de la solución en condiciones
ambientales normales es tal que resulte fácilmente dispensada desde
un recipiente mediante vertido.
La presente invención es una composición
farmacéutica líquida administrada por vía oral que tiene excelente
estabilidad física y al tiempo contiene un nivel concentrado de
sustancias farmacéuticamente activas. Además de estas sustancias
farmacéuticamente activas, estas composiciones comprenden un
vehículo para disolver las sustancias activas, en donde el vehículo
comprende disolvente hidrófilo, copolímero de bloques de
polioxialquileno y agua a niveles y relaciones entre sí tales que
las sustancias activas estén disueltas y permanezcan así durante
períodos prolongados de tiempo. Los disolventes hidrófilos y el agua
también facilitan la incorporación de otros compuestos, tales como
agentes edulcorantes y estabilizantes, en la composición de la
presente invención. Las composiciones de la presente invención
permiten una administración exacta de la sustancia activa,
especialmente cuando la composición está envasada en dispositivos
dispensadores de dosis exactas incluyendo tubos, goteros o pipetas
graduados, envases de elixir líquido de dosis única o unitaria,
atomizadores, cápsulas comestibles rellenas con líquido o gotas u
otros envases de este tipo. Además, estas soluciones se dispersan
fácilmente por grandes superficies específicas del tejido de la
mucosa en la cavidad bucal, garganta, orofaringe y combinaciones de
las mismas, haciendo que algunas sustancias activas sean rápidamente
absorbidas.
El consumidor muestra una fuerte preferencia por
volúmenes de dosis inferiores pero que contienen una concentración
suficientemente elevada de sustancias farmacéuticamente activas para
proporcionar la ventaja terapéutica deseada de la sustancia activa.
Como consecuencia de este esfuerzo por satisfacer las necesidades
del consumidor, las composiciones de la presente invención están
previstas para ser dosificadas en bajos volúmenes. En la presente
invención se contempla que el volumen máximo de una dosis única de
las composiciones de la presente invención no sea mayor que
aproximadamente 3 ml, de forma alternativa no mayor que 2,5 ml.
Todos los porcentajes de los componentes de la
invención se expresan en la presente memoria en peso de la
composición.
Las sustancias farmacéuticamente activas de la
presente invención son aquellas que son especialmente difíciles de
disolver en un pequeño volumen de disolvente dado que las sustancias
activas están ya cerca de su límite de solubilidad. A estas
concentraciones, estas sustancias farmacéuticamente activas tienden
a ser físicamente inestables, precipitando en la solución cuando la
composición es sometida a pequeños cambios de temperatura ambiente,
nivel de contaminantes en la solución u otros factores habitualmente
conocidos que producen una precipitación de la sustancia activa en
una solución. La precipitación puede tener lugar en cualquier
momento abarcando desde justo después de la fabricación y el
envasado de las composiciones hasta durante el período de validez
normalmente previsto.
Las composiciones de la presente invención
contienen sustancias farmacéuticamente activas que son solubles en
los copolímeros de bloques de polioxialquileno, disolventes
hidrófilos y agua que comprende el vehículo de la composición de la
presente invención. Las sustancias farmacéuticamente activas
incluyen guaifenesina sola o en combinación con otras sustancias
activas seleccionadas del grupo que consiste en antihistamínicos,
antitusígenos, expectorantes/mucolíticos, broncodilatadores,
descongestionantes y mezclas de los mismos.
La guaifenesina es conocida por aliviar de forma
sintomática las afecciones respiratorias caracterizadas por tos
seca no productiva y presencia de moco en las vías respiratorias. La
acción de la guaifenesina alivia la tos seca no productiva al
reducir la viscosidad del esputo y la dificultad de expectoración y
al aumentar el volumen de esputo. (Ref. Remington The Science and
Practice of Pharmacy, 20 3ª ed., p. 1303, publicado por
Philadelphia College of Pharmacy and Sciences). De forma adicional,
está indicada para mejorar la fertilidad de las mujeres al diluir
la mucosa endógena al tracto reproductivo.
Existen una serie de sustancias activas que
pueden ser combinadas con la guaifenesina. Estas sustancias activas
pertenecen a clases adecuadas de agentes, incluyendo, aunque no de
forma limitativa, los siguientes:
Antihistamínicos: incluyendo hidroxicina,
pirilamina, fenindamina, dexclorfeniramina, clemastina,
difenhidramina, azelastina, acrivastina, levocarbastina,
mequitazina, astemizol, ebastina, loratadina, cetirizina,
terfenadina, prometazina, dimenhidrinato, meclizina,
tripelennamina, carbinoxamina, ciproheptadina, azatadina,
bromfeniramina, triprolidina, ciclicina, tonzilamina, feniramina y
mezclas de los mismos.
Antitusígenos: incluyendo hidrocodona,
noscapina, benzonatato, difenhidramina, clofedianol, clobutinol,
fominobeno, glaucina, folcodina, zipeprol, hidromorfona,
carbetapentano, caramifeno, levopropoxifeno, codeína,
dextrometorfano, folcodina y mezclas de los mismos.
Expectorantes/mucolíticos: incluyendo
ambroxol, bromhexina, terpina, yoduro potásico,
n-acetilcisteína y mezclas de los mismos.
Broncodilatadores: preferiblemente para
inhalación incluyendo albuterol, epinefrina, efedrina,
metaproterenol, terbutalina, teofilina, aminfilina isoetarina,
terbutalina, isoetarina, pirbuterol, bitolterol, fenoterol,
rimeterol, ipratroprio y mezclas de los mismos.
Descongestionantes: incluyendo
pseudoefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina y sus sales y
mezclas de los mismos.
El nivel de sustancias farmacéuticamente activas
en las composiciones de la presente invención es de 2% a 40%, de
forma alternativa de 3% a 40% y también de 5% a 30%, de la
composición. El nivel de cada sustancia activa que forma el
agregado o la combinación de sustancias farmacéuticamente activas
puede ser determinado por el experto en la técnica teniendo en
cuenta factores que incluyen las características
físico-químicas y la biodisponibilidad de la
sustancia activa, la posología y la edad, el peso y la condición
física del paciente así como la estabilidad del sistema que
incorpora estas sustancias activas. En cuanto a este último punto,
los inventores han realizado un esfuerzo significativo trabajando
dentro de los límites de los componentes de la presente composición
para determinar si este sistema se mantiene físicamente estable.
\vskip1.000000\baselineskip
Además de las sustancias activas mencionadas
anteriormente, la composición de la presente invención comprende un
vehículo. El nivel del vehículo puede ser del 100% de la composición
menos la sustancia activa y los ingredientes opcionales, como se
describe más adelante. En la presente invención, el nivel del
vehículo en la composición es de forma típica de 40% a 98%, de
forma alternativa de 60% a 90%. El vehículo de la presente invención
comprende una mezcla de tres componentes formada por (a)
copolímeros de bloques de polioxialquileno, (b)
disolventeshidrófilos y (c) agua, en donde estos tres componentes
están presentes en porcentajes específicos entre sí. La forma más
fácil de representar los porcentajes específicos es mediante el
diagrama de mezcla ternario (o de 3 componentes). Estos diagramas
son bien conocidos en la técnica para describir estas mezclas; ver
"Experiments with Mixtures", John A. Cornell, 1990, John Wiley
y Sons, Nueva York, págs. 2-8, incorporado en la
presente memoria como referencia. En el caso de estas mezclas, la
cantidad total de los tres componentes presentes representa el 100%
del vehículo y cada componente constituye una parte de esta
cantidad total. El vehículo de las composiciones de la presente
invención puede describirse de forma precisa utilizando el diagrama
de mezcla de tres componentes mencionado aquí como Fig. 1. El
vehículo se define como la región 1 de la Fig. 1 unida por las
líneas que conectan los vértices del paralelogramo A, B, C y D o
los segmentos de línea AB, BC, CD y DA.
Estos vértices están situados en el diagrama, en
donde los porcentajes de copolímero de bloques de polioxialquileno
son de 5% y 25% del vehículo, los del disolvente hidrófilo son de
30, 50, 70 y 90% del vehículo y los del agua son del 5% y 45% del
vehículo. Los vértices del paralelogramo se encuentran en los 4
puntos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar los porcentajes de cada
componente que comprende el vehículo, los componentes no se pueden
variar de forma independiente entre sí. El porcentaje de un
componente depende del porcentaje de los otros dos componentes. Por
ejemplo, si el porcentaje de agua está dentro del intervalo de
5-45% y el del copolímero de bloques de
polioxialquileno está dentro del intervalo de 5-25%,
el intervalo del disolvente hidrófilo se determina utilizando la
siguiente ecuación:
100% - (% de
copolímero de bloques de polioxialquileno + % de
agua);
En este ejemplo, el intervalo se calcula de
forma que sea de aproximadamente 30% a aproximadamente 90%.
Los copolímeros de bloques de polioxialquileno,
también mencionados en la presente memoria como "poloxámeros",
son copolímeros de bloques no iónicos de óxido de etileno y óxido de
propileno que corresponden a la siguiente estructura:
Los copolímeros de bloques de polioxialquileno
útiles en la presente invención incluyen aquellos en donde x tiene
un valor de 1 a 130, y tiene un valor de 1 a 72 y x' tiene un valor
de 0 a 130, en donde el peso molecular promedio de dicho copolímero
es de 3000 a 15.000. De forma alternativa, los copolímeros de
bloques de polioxialquileno de la presente invención son aquellos
donde x es igual a 100, y es igual a 70 y x' es igual a 100 y tienen
un peso molecular promedio de 12.600, de forma alternativa donde x
es igual a 76, y es igual a 31 y x' es igual a 76 y tienen un peso
molecular promedio de 8400. El vehículo de la presente invención
comprende de 5% a 25% y de forma alternativa de 5% a 20%, del
poloxámero.
El segmento de poli(oxietileno) es
hidrófilo y el segmento de poli(oxipropileno) es hidrófobo.
Existen en el mercado familias de poloxámeros que varían en el
número de bloques, el peso molecular promedio general y el
porcentaje de la molécula que es hidrófilo. Un bloque se refiere a
un único segmento de polioxietileno o polioxipropileno. Se han
descrito polímeros de dos bloques y de tres bloques. En el caso de
copolímeros de tres bloques, los bloques pueden estar dispuestos en
forma de un bloque de polioxipropileno rodeado por 2 bloques de
polioxietileno, siendo esta la estructura de poloxámero más común o,
de forma alternativa, como un bloque de polioxietileno rodeado por
2 bloques de polioxipropileno, mencionándose este último a veces
como un poloxámero inverso. Los poloxámeros se comercializan con
las marcas registradas Lutrol®, Monolan® o Pluronic®. La estructura
química, la síntesis y las propiedades han sido descritas como
tensioactivos de tipo copolímero de bloques de [poli(óxido de
etileno)/poli(óxido de propileno)] por Paschalis Alexandridis,
Current Opinions in Colloid and Interface Science, vol. 2,
págs. 478-489 (1997).
Para aplicaciones sanitarias los poloxámeros
preferidos incluyen Pluronic® F127, Pluronic® L1220 y Pluronic®
F68. Estos polímeros específicos son comercializados por BASF
Corporation.
En la presente invención se contempla que al
combinar disolventes hidrófilos con los poloxámeros y agua se
obtiene un entorno adecuado para disolver sustancias
farmacéuticamente activas en donde la composición muestra la
estabilidad física anteriormente discutida. El vehículo de la
presente invención comprende de 30% a 90%, de forma alternativa de
35% a 90% y finalmente de 40% a 90%, de disolventes hidrófilos.
Los disolventes hidrófilos de interés específico
se seleccionan del grupo que consiste en alcoholes monohidroxilados
y polihidroxilados. Los alcoholes monohidroxilados preferibles en la
presente invención incluyen etanol y tetraglicol. El etanol
absoluto es comercializado por Aaper Alcohol & Chemical Co.,
Shelbyville, KY. Los alcoholes polihidroxilados de la presente
invención se seleccionan del grupo que consiste en glicoles,
monosacáridos, oligosacáridos y mezclas de los mismos. Los glicoles
son especialmente útiles como el disolvente hidrófilo de la
presente invención. Los glicoles utilizados en la presente invención
se seleccionan del grupo que consiste en glicerina, propilenglicol
y polietilenglicol. Los monosacáridos de la presente invención se
seleccionan del grupo que consiste en gliceraldehídos, ribosa,
glucosa, fructosa, azúcares invertidos (tales como miel) y mezclas
de los mismos. Los oligosacáridos de la presente invención se
seleccionan del grupo que consiste en maltosa, sacarosa, rafinosa,
lactosa, celobiosa,
ribosa, sorbitol, manitol, xilitol, inositol, galactosa, manosa, xilosa, ramnosa, glutaraldehído y mezclas de los mismos.
ribosa, sorbitol, manitol, xilitol, inositol, galactosa, manosa, xilosa, ramnosa, glutaraldehído y mezclas de los mismos.
Además de los componentes anteriormente
mencionados, la presente invención comprende agua. El nivel de agua
en el vehículo de la presente invención es de 5% a 45% y de forma
alternativa de 5% a 40%.
La composición puede incluir ingredientes
opcionales tradicionalmente incluidos en las composiciones líquidas
administradas por vía oral, de forma típica para mejorar la estética
de la composición. Estos ingredientes opcionales incluyen, aunque
no de forma limitativa, tintes, fragancias, conservantes,
antioxidantes y tipos similares de compuestos. Los ingredientes
opcionales específicos incluyen, aunque no de forma limitativa,
tensioactivos incluyendo tiloxapol, polisorbato 80, lauroglicol 90,
estearato de polyox 40, capriol 90, polímeros incluyendo
polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulosa,
beta-ciclodextrina, o disolventes tales como
propilencarbonato, n-metilpirrolidona, transcutol,
dimetilisosorbida y mezclas de los mismos. Estos ingredientes
opcionales se incluyen en la composición en una cantidad suficiente
para realizar su función prevista sin afectar a las ventajas
asociadas con la presente invención.
La administración de fármacos al flujo sanguíneo
introduciendo una forma de dosificación en la boca puede
clasificarse en dos subclases principales dependiendo de la acción
deseada: En un caso el medicamento es enviado a la sangre mediante
absorción después de tragarlo (es decir, en el estómago, intestino
delgado o colon) y, en el otro caso la absorción, o al menos una
parte significativa de la absorción, se produce a través de las
membranas de la cavidad bucal de forma inmediata o durante un
período prolongado de tiempo cuando las composiciones son retenidas
en la boca antes de tragarlas. Esta vía es generalmente mencionada
como absorción "bucal" o "a través de la mucosa oral"
frente a la primera vía que normalmente se menciona como
administración oral de sustancias activas. La administración oral
de sustancias activas, que es con mucho la más utilizada en
medicina, ha sido bien estudiada y se explica en detalle en:
Mayerson, M., Principles of Drug Absorption; cap. 2 en "Modern
Pharmaceutics", 2a ed., G.S. Banker y C.T. Rhodes, editores,
Marcel Dekker Inc., Nueva York, 1990.
En cuanto a los métodos de suministro de la
sustancia activa, está generalmente aceptado que el suministro a la
mucosa oral dentro de la boca está dirigido a la región
sub-lingual para conseguir un rápido efecto
terapéutico; ver D. Harris y J.R. Robinson, Drug Delivery via
the Mucus Membranes of the Oral Cavity, Journal of
Pharmaceutical Sciences 81: 1, 1992. Estas formas de dosificación
son suministradas bajo la lengua, en el suelo de la boca, y
mantenidas allí durante algún tiempo. Los inventores han
descubierto, sin embargo, que puede conseguirse un gran aumento de
la biodisponibilidad con una absorción muy rápida de determinadas
sustancias farmacéuticamente activas cuando las presentes
composiciones se colocan frente a cualquier mucosa de la boca,
garganta, lengua, orofaringe y combinaciones de las mismas y
después son tragadas; ver PCT Publication 00/41693, Dobrozsi y
col., publicada el 20 de julio de 2000.
La forma de la invención es un líquido o un
elixir previsto para ser aplicado a cualquier mucosa dentro de la
boca. Esto puede conseguirse utilizando un gotero de medicamento
calibrado para indicar la cantidad adecuada que debe administrarse
que suelta a presión el elixir sobre la lengua antes de tragarlo. El
elixir puede ser atomizado en la boca o la garganta para después
ser tragado. Puede ser encapsulado en algún tipo de envoltura
comestible y/o masticable que le haga ser portátil y adecuado para
ser transportado y administrado sin tener que medir la cantidad de
elixir líquido. Ejemplos de envolturas de encapsulación incluyen
caramelos duros como los utilizados para gominolas, envolturas
basadas en gelatina y almidón y combinaciones de los mismos. El
elixir puede ser envasado en viales pequeños desechables de dosis
única de fácil apertura en donde el elixir es lanzado a presión o
vertido en la boca. Las formas de dosificación típicas de la
composición de la presente invención contienen no más de 3 ml y de
forma alternativa de 0,2 ml. a 3 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
La susceptibilidad a los cambios en la
morfología y el aspecto de una composición indica la estabilidad
física de la composición. Entre las pruebas para medir esta
estabilidad se encuentra la que mide la densidad óptica del
líquido. Este método es termoquímico y en él las muestras de las
composiciones y las muestras de control se preparan según los
métodos descritos en los ejemplos presentados más adelante y después
se envasan en frascos de vidrio ámbar de 30 ml dejando un espacio
superior mínimo. Los frascos se colocaron en una cámara aislada
térmicamente a una temperatura constante de menos de 5ºC hasta su
retirada para el análisis. Las DO de las muestras, incluidos los
controles y las muestras de la presente invención, se evalúan para
saber la estabilidad física midiendo la densidad óptica de cada
muestra. El ensayo se realiza utilizando un espectrofotómetro tal
como el Jenway modelo 6405 UV/VIS, fijado a una longitud de onda de
transmitancia de 530 nm. La estabilidad física es función de la
transmitancia de la luz de la composición. La transmitancia de la
luz de la composición está relacionada directamente con la turbidez
del líquido, la sedimentación/precipitación y/o el contenido de
cristales del líquido.
Las mediciones de las muestras se realizan a
intervalos de 7 días. Los valores se promedian a lo largo del
período de ensayo de 3 meses. Se propone una formulación con menor
densidad óptica que tiene mayor estabilidad física general. Es
necesario que la composición de la presente invención tenga una
densidad óptica (DO) inferior o igual a 0,05, lo que indica una
buena estabilidad física de la composición.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir el propilenglicol y el poloxámero a un
recipiente limpio (mezcla principal). Manteniendo la agitación,
calentar la mezcla según resulte apropiado para fundir
suficientemente el poloxámero. Añadir guaifenesina y continuar la
agitación. Una vez obtenida una solución uniforme, retirar de la
fuente de calor y seguir mezclando. En un recipiente separado
(premezcla alcohólica) añadir alcohol, base de dextrometorfano y
glicirrizinato monoamónico y mezclar hasta obtener una mezcla
uniforme. En otro recipiente (premezcla acuosa), añadir agua, EDTA,
sacarina sódica, acesulfamo, sacaralosa y metabisulfito sódico.
Mezclar hasta que todos los materiales se hayan disuelto.
Añadir la premezcla que contiene alcohol al
recipiente de mezclado principal que contiene el poloxámero. Mezclar
hasta obtener una mezcla uniforme. Manteniendo la agitación, añadir
la premezcla que contiene agua al recipiente principal y seguir
mezclando hasta obtener una mezcla uniforme. A continuación añadir
el componente de sabor deseado y mezclar hasta obtener una mezcla
uniforme.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir propilenglicol, tiloxapol y poloxámero a
un recipiente limpio (mezcla principal). Manteniendo la agitación,
calentar la mezcla según resulte apropiado para fundir
suficientemente el poloxámero. Añadir guaifenesina y continuar la
agitación. Una vez obtenida una solución uniforme, retirar de la
fuente de calor y seguir mezclando. En un recipiente separado
(premezcla alcohólica) añadir alcohol, base de dextrometorfano,
transcutol y glicirricinato monoamónico y mezclar hasta obtener una
mezcla uniforme. En otro recipiente (premezcla acuosa), añadir agua,
EDTA, sacarina sódica, acesulfamo, sacaralosa y metabisulfito
sódico. Mezclar hasta que todos los materiales se hayan
disuelto.
Añadir la premezcla que contiene alcohol al
recipiente de mezclado principal que contiene el poloxámero. Mezclar
hasta obtener una mezcla uniforme. Manteniendo la agitación, añadir
la premezcla que contiene agua al recipiente principal y seguir
mezclando hasta obtener una mezcla uniforme. A continuación añadir
el componente de sabor deseado y mezclar hasta obtener una mezcla
uniforme.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir el propilenglicol y el poloxámero a un
recipiente limpio (mezcla principal). Manteniendo la agitación,
calentar la mezcla según resulte apropiado para fundir
suficientemente el poloxámero. Añadir guaifenesina y continuar la
agitación. Una vez obtenida una solución uniforme, retirar de la
fuente de calor y seguir mezclando. En un recipiente separado
(premezcla alcohólica) añadir alcohol, base de dextrometorfano y
mezclar hasta obtener una mezcla uniforme. En otro recipiente
(premezcla acuosa), añadir agua, EDTA, sacarina sódica, acesulfamo,
sacaralosa y metabisulfito sódico. Mezclar hasta que todos los
materiales se hayan disuelto.
Añadir la premezcla que contiene agua al
recipiente de mezclado principal que contiene el poloxámero. Mezclar
hasta obtener una mezcla uniforme. Manteniendo la agitación enfriar
y añadir la premezcla que contiene alcohol al recipiente principal
y seguir mezclando hasta obtener una mezcla uniforme. A continuación
añadir el componente de sabor deseado y mezclar hasta obtener una
mezcla uniforme.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir propilenglicol, tiloxapol y poloxámero a
un recipiente limpio (mezcla principal). Manteniendo la agitación,
calentar la mezcla según resulte apropiado para fundir
suficientemente el poloxámero. Añadir guaifenesina y continuar la
agitación. Una vez obtenida una solución uniforme, retirar de la
fuente de calor y seguir mezclando. En un recipiente separado
(premezcla alcohólica) añadir alcohol, base de dextrometorfano y
glicirrizinato monoamónico y mezclar hasta obtener una mezcla
uniforme. En otro recipiente (premezcla acuosa), añadir agua, EDTA,
sacarina sódica, acesulfamo, sacaralosa y metabisulfito sódico.
Mezclar hasta que todos los materiales se hayan disuelto.
Añadir la premezcla que contiene alcohol al
recipiente de mezclado principal que contiene el poloxámero. Mezclar
hasta obtener una mezcla uniforme. Manteniendo la agitación, añadir
la premezcla que contiene agua al recipiente principal y seguir
mezclando hasta obtener una mezcla uniforme. A continuación añadir
el componente de sabor deseado y mezclar hasta obtener una mezcla
uniforme.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir el propilenglicol y el poloxámero a un
recipiente limpio (mezcla principal). Manteniendo la agitación,
calentar la mezcla según resulte apropiado para fundir
suficientemente el poloxámero. Añadir guaifenesina y continuar la
agitación. Una vez obtenida una solución uniforme, retirar de la
fuente de calor y seguir mezclando. En un recipiente separado
(premezcla alcohólica) añadir alcohol, base de dextrometorfano,
transcutol y glicirrizinato monoamónico y mezclar hasta obtener una
mezcla uniforme. En otro recipiente (premezcla acuosa), añadir agua,
EDTA, sacarina sódica, acesulfamo, sacaralosa y metabisulfito
sódico. Mezclar hasta que todos los materiales se hayan
disuelto.
Añadir la premezcla que contiene alcohol al
recipiente de mezclado principal que contiene el poloxámero. Mezclar
hasta obtener una mezcla uniforme. Manteniendo la agitación, añadir
la premezcla que contiene agua al recipiente principal y seguir
mezclando hasta obtener una mezcla uniforme. A continuación añadir
el componente de sabor deseado y mezclar hasta obtener una mezcla
uniforme.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir el propilenglicol y el poloxámero a un
recipiente limpio (mezcla principal). Manteniendo la agitación,
calentar la mezcla adecuadamente para disolver suficientemente el
poloxámero. Añadir guaifenesina y continuar la agitación. Una vez
obtenida una solución uniforme, retirar de la fuente de calor y
seguir mezclando. En un recipiente separado (premezcla alcohólica)
añadir alcohol, base de dextrometorfano y mezclar hasta obtener una
mezcla uniforme. En otro recipiente (premezcla acuosa), añadir agua,
EDTA, sacarina sódica, acesulfamo, sacaralosa y metabisulfito
sódico. Mezclar hasta que todos los materiales se hayan
disuelto.
Añadir la premezcla que contiene agua al
recipiente de mezclado principal que contiene el poloxámero. Mezclar
hasta obtener una mezcla uniforme. Manteniendo la agitación enfriar
y añadir la premezcla que contiene alcohol al recipiente principal
y seguir mezclando hasta obtener una mezcla uniforme. A continuación
añadir el componente de sabor deseado y mezclar hasta obtener una
mezcla uniforme.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir el propilenglicol y el poloxámero a un
recipiente limpio (mezcla principal). Manteniendo la agitación,
calentar la mezcla según resulte apropiado para fundir
suficientemente el poloxámero. Añadir guaifenesina y continuar la
agitación. Una vez obtenida una solución uniforme, retirar de la
fuente de calor y seguir mezclando. En un recipiente separado
(premezcla alcohólica) añadir alcohol, base de dextrometorfano,
transcutol y mezclar hasta obtener una mezcla uniforme. En otro
recipiente (premezcla acuosa), añadir agua, EDTA, sacarina sódica,
acesulfamo, sacaralosa y metabisulfito sódico. Mezclar hasta que
todos los materiales se hayan disuelto.
Añadir la premezcla que contiene alcohol al
recipiente de mezclado principal que contiene el poloxámero. Mezclar
hasta obtener una mezcla uniforme. Manteniendo la agitación, añadir
la premezcla que contiene agua al recipiente principal y seguir
mezclando hasta obtener una mezcla uniforme. A continuación añadir
el componente de sabor deseado y mezclar hasta obtener una mezcla
uniforme.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir propilenglicol, tetraglicol y poloxámero
a un recipiente limpio (mezcla principal). Manteniendo la
agitación, calentar la mezcla según resulte apropiado para fundir
suficientemente el poloxámero. Añadir guaifenesina y continuar la
agitación. Una vez obtenida una solución uniforme, retirar de la
fuente de calor y seguir mezclando. En un recipiente separado
(premezcla alcohólica) añadir alcohol, base de dextrometorfano y
mezclar hasta obtener una mezcla uniforme. En otro recipiente
(premezcla acuosa), añadir agua, EDTA, sacarina sódica, acesulfamo,
sacaralosa y metabisulfito sódico. Mezclar hasta que todos los
materiales se hayan disuelto.
Añadir la premezcla que contiene alcohol al
recipiente de mezclado principal que contiene el poloxámero. Mezclar
hasta obtener una mezcla uniforme. Manteniendo la agitación, añadir
la premezcla que contiene agua al recipiente principal y seguir
mezclando hasta obtener una mezcla uniforme. A continuación añadir
el componente de sabor deseado y mezclar hasta obtener una mezcla
uniforme.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir propilenglicol y poloxámero a un
recipiente limpio (mezcla principal). Manteniendo la agitación,
calentar la mezcla según resulte apropiado para fundir
suficientemente el poloxámero. Añadir guaifenesina y continuar la
agitación. Una vez obtenida una solución uniforme, retirar de la
fuente de calor y seguir mezclando. En un recipiente separado
(premezcla alcohólica) añadir alcohol, base de dextrometorfano y
mezclar hasta obtener una mezcla uniforme. En otro recipiente
(premezcla acuosa), añadir agua, EDTA, sacarina sódica, acesulfamo,
sacaralosa y metabisulfito sódico. Mezclar hasta que todos los
materiales se hayan disuelto.
Añadir la premezcla que contiene alcohol al
recipiente de mezclado principal que contiene el poloxámero. Mezclar
hasta obtener una mezcla uniforme. Manteniendo la agitación, añadir
la premezcla que contiene agua al recipiente principal y seguir
mezclando hasta obtener una mezcla uniforme. A continuación añadir
el componente de sabor deseado y mezclar hasta obtener una mezcla
uniforme.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir propilenglicol, tetraglicol y poloxámero
a un recipiente limpio (mezcla principal). Manteniendo la
agitación, calentar la mezcla según resulte apropiado para fundir
suficientemente el poloxámero. Añadir guaifenesina y continuar la
agitación. Una vez obtenida una solución uniforme, retirar de la
fuente de calor y seguir mezclando. En un recipiente separado
(premezcla alcohólica) añadir alcohol, base de dextrometorfano y
transcutol y mezclar hasta obtener una mezcla uniforme. En otro
recipiente (premezcla acuosa), añadir agua, EDTA, sacarina sódica,
acesulfamo, sacaralosa y metabisulfito sódico. Mezclar hasta que
todos los materiales se hayan disuelto.
Añadir la premezcla que contiene alcohol al
recipiente de mezclado principal que contiene el poloxámero. Mezclar
hasta obtener una mezcla uniforme. Manteniendo la agitación, añadir
la premezcla que contiene agua al recipiente principal y seguir
mezclando hasta obtener una mezcla uniforme. A continuación añadir
el componente de sabor deseado y mezclar hasta obtener una mezcla
uniforme.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir propilenglicol y poloxámero a un
recipiente limpio (mezcla principal). Manteniendo la agitación,
calentar la mezcla según resulte apropiado para fundir
suficientemente el poloxámero. Manteniendo la agitación añadir
guaifenesina y ambroxol. Una vez obtenida una solución uniforme,
retirar de la fuente de calor y seguir mezclando. Finalmente,
añadir alcohol y agua al recipiente y mezclar hasta obtener una
mezcla uniforme.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir propilenglicol y poloxámero a un
recipiente limpio (mezcla principal). Manteniendo la agitación,
calentar la mezcla según resulte apropiado para fundir
suficientemente el poloxámero. Añadir guaifenesina y continuar la
agitación. Una vez obtenida una solución uniforme, retirar de la
fuente de calor y seguir mezclando. En un recipiente separado
(premezcla alcohólica) añadir alcohol, base de dextrometorfano y
mezclar hasta obtener una mezcla uniforme. En otro recipiente
(premezcla acuosa), añadir agua, EDTA, sacarina sódica, acesulfamo,
sacaralosa y metabisulfito sódico. Mezclar hasta que todos los
materiales se hayan disuelto.
Añadir la premezcla que contiene alcohol al
recipiente de mezclado principal que contiene el poloxámero. Mezclar
hasta obtener una mezcla uniforme. Manteniendo la agitación, añadir
la premezcla que contiene agua al recipiente principal y seguir
mezclando hasta obtener una mezcla uniforme. A continuación añadir
el componente de sabor deseado y mezclar hasta obtener una mezcla
uniforme. Hacer gominolas rellenas individuales con un contenido
aproximado de 1,0 ml de líquido por gominola mediante un método
habitualmente utilizado tal como extrusión.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir propilenglicol y poloxámero a un
recipiente limpio (mezcla principal). Manteniendo la agitación,
calentar la mezcla adecuadamente para que funda suficientemente y
disolver el poloxámero. Añadir guaifenesina y continuar la
agitación. Una vez obtenida una solución uniforme, retirar de la
fuente de calor y seguir mezclando. En un recipiente separado
(premezcla alcohólica) añadir alcohol y base de dextrometorfano y
mezclar hasta obtener una mezcla uniforme. En otro recipiente
(premezcla acuosa), añadir agua, EDTA, sacarina sódica, acesulfamo,
sacaralosa y metabisulfito sódico. Mezclar hasta que todos los
materiales se hayan disuelto.
Añadir la premezcla que contiene alcohol al
recipiente de mezclado principal que contiene el poloxámero. Mezclar
hasta obtener una mezcla uniforme. Manteniendo la agitación, añadir
la premezcla que contiene agua al recipiente principal y seguir
mezclando hasta obtener una mezcla uniforme. A continuación añadir
el componente de sabor deseado y mezclar hasta obtener una mezcla
uniforme. Hacer cápsulas de gelatina blanda rellenadas
individualmente con un contenido aproximado de 1,0 ml de
líquido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir propilenglicol y poloxámero a un
recipiente limpio (mezcla principal). Manteniendo la agitación,
calentar la mezcla según resulte apropiado para fundir
suficientemente el poloxámero. Manteniendo la agitación añadir
guaifenesina y bromhexina. Una vez obtenida una solución uniforme,
retirar de la fuente de calor y seguir mezclando. Finalmente,
añadir alcohol y agua al recipiente y mezclar hasta obtener una
mezcla uniforme.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir propilenglicol y poloxámero a un
recipiente limpio (mezcla principal). Manteniendo la agitación,
calentar la mezcla según resulte apropiado para fundir
suficientemente el poloxámero. Manteniendo la agitación añadir
guaifenesina, bromhexina y ambroxol. Una vez obtenida una solución
uniforme, retirar de la fuente de calor y seguir mezclando.
Finalmente, añadir alcohol y agua al recipiente y mezclar hasta
obtener una mezcla uniforme.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir propilenglicol, tetraglicol y poloxámero
a un recipiente limpio (mezcla principal). Manteniendo la
agitación, calentar la mezcla según resulte apropiado para fundir
suficientemente el poloxámero. Añadir guaifenesina y continuar la
agitación. Una vez obtenida una solución uniforme, retirar de la
fuente de calor y seguir mezclando. Añadir alcohol y seguir
mezclado. En otro recipiente (premezcla acuosa), añadir agua, EDTA,
sacarina sódica, sacaralosa y metabisulfito sódico. Mezclar hasta
que todos los materiales se hayan disuelto.
Añadir el alcohol que contiene la premezcla al
recipiente de mezclado principal que contiene la mezcla de
poloxámero hasta obtener una mezcla uniforme. Manteniendo la
agitación, añadir la premezcla que contiene agua al recipiente
principal y seguir mezclando hasta obtener una mezcla uniforme. A
continuación añadir el componente de sabor deseado y mezclar hasta
obtener una mezcla uniforme.
Claims (9)
1. Una composición líquida administrada por vía
oral que comprende de 2% a 40% de guaifenesina y un vehículo que
comprende:
- a.
- de 5% a 25% de un copolímero de bloques de polioxialquileno en donde dicho copolímero de bloques de polioxialquileno se corresponde con la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
- x tiene un valor de 1 a 130, y tiene un valor de 1 a 72 y x' tiene un valor de 0 a 130;
- b.
- de 30% a 90% de un disolvente hidrófilo; y
- c.
- de 5% a 45% de agua;
en donde los porcentajes de copolímero de
bloques de polioxialquileno, disolvente hidrófilo y agua son de
manera que el vehículo se encuentra en la región (1) limitada por
los segmentos de línea AB, BC, CD y DA de la siguiente figura:
2. La composición administrada por vía oral
según la reivindicación 1, en donde dicho copolímero de bloques de
polioxialquileno está a un nivel de 5% a 25%, el disolvente
hidrófilo está a un nivel de 35% a 90% y en donde dicha agua está a
un nivel de 5% a 40%, de dicho vehículo.
3. La composición administrada por vía oral
según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho
disolvente hidrófilo se selecciona de alcoholes monohidroxilados y
polihidroxilados, en donde dichos alcoholes polihidroxilados se
seleccionan de glicoles, monosacáridos, oligosacáridos y mezclas de
los mismos.
4. La composición administrada por vía oral
según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el
disolvente hidrófilo es un glicol seleccionado de glicerina,
propilenglicol, polietilenglicol y mezclas de los mismos.
5. La composición administrada por vía oral
según la reivindicación 1 que comprende
- a)
- de 5% a 30% guaifenesina,
- b)
- de 5% a 20% del copolímero de bloques polioxialquileno en donde x es igual a 100, y es igual a 70 and x' es igual a 100 y el copolímero tiene un peso molecular promedio de 12.600;
- c)
- de 40% a 90% propilenglicol y disolvente hidrófilo etanol; y
- d)
- de 5% a 40% de agua.
6. Una composición según la reivindicación 5 que
comprende de forma adicional ambroxol, bromhexina, dextrometorfano
o combinaciones de los mismos.
7. El uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en la fabricación de un medicamento
para tratar enfermedades respiratorias.
8. El uso según la reivindicación 7 en donde el
tratamiento comprende administración vía oral de la composición con
un volumen de dosificación total de igual o menor que 3 ml.
9. El uso según la reivindicación 8 en donde la
composición se coloca frente a cualquiera de las mucosas de la
boca, garganta, lengua, orofaringe y combinaciones de las
mismas.
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