ES2565653T3 - Uso de betanecol para tratamiento de xerostomía - Google Patents

Abstract

Una formulación para administración bucal, que comprende betanecol e dimetil-isosorbida.

Description

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DESCRIPCION

Uso de betanecol para tratamiento de xerostomia Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a una formulacion de betanecol que esta destinada a su uso en el tratamiento de la disfuncion de las glandulas salivales por aplicacion topica a la mucosa oral.

Antecedentes de la invencion

La xerostomia puede definirse como la sensacion subjetiva de sequedad de la boca. Esta suele ser el resultado de una disminucion del volumen de saliva segregada pero tambien puede ser debida a un cambio en la composition de la saliva. La causa mas comun de la hipofuncion de las glandulas salivales es el tratamiento farmacologico; otra causa es el sindrome de Sjogren.

La xerostomia es una afeccion importante en los pacientes con cancer. En pacientes con cancer de cabeza y cuello, la xerostomia surge del dano colateral de la radiation a las glandulas salivales. La xerostomia es tambien un problema en la poblacion con cancer mas extendido. Estos pacientes padecen xerostomia principalmente como resultado de los medicamentos, p. ej. , agentes citotoxicos de quimioterapia, que reciben.

Una serie de agentes farmacologicos se han utilizado como estimulantes salivales, incluidas la yohimbina y nicotinamida. Los mas utilizados son los farmacos parasimpaticomimeticos, esteres de colina o farmacos anticolinesterasicos. El mas conocido es la pilocarpina que actua principalmente sobre los receptores muscarinicos. Los agonistas muscarinicos, cuando se administran por via general, tienden a producir efectos secundarios, incluidos la sudoracion y cambios cardiovasculares.

El cloruro de betanecol, tambien denominado cloruro de carbamil-metilcolina, es un farmaco conocido que se ha utilizado clinicamente durante muchos anos. Esta disponible en comprimidos y en forma inyectable, y se utiliza como estimulante de los musculos lisos del tubo digestivo, y en particular de la vejiga urinaria.

El betanecol administrado por via oral ha sido probado en el tratamiento de la xerostomia en un pequeno numero de estudios clinicos. El farmaco ha sido descrito para aumentar el flujo salival. Los datos disponibles sugieren que los efectos sobre la salivation estan relacionados con la dosis, hasta la dosis maxima que puede administrarse de forma segura por via oral. En un estudio en pacientes con xerostomia asociada a cancer de cabeza y cuello, se informo que de un total de 55 pacientes que se consideraron para la inscription, 12 (22%) no eran elegibles para tomar betanecol oral debido a afecciones generales (Jham et al., 2007, Oral Oncol. 43:137-142).

Una posible manera de aumentar la eficacia y, sin embargo evitar mas efectos secundarios podria ser administrar medicamentos por topica aplicacion a la mucosa oral, con el fin de dirigirse directamente a las glandulas salivales menores subyacentes. Para que esto funcione el medicamento debe ser capaz de atravesar la membrana de la mucosa oral. El concepto de administration de farmacos bucal es bien conocido y se han publicado numerosas resenas sobre el tema; vease, por ejemplo Buccal Drug Delivery por John Smart (2005), Expert Opin. Drug Deliv., 2(3):507-517. El resumen de este articulo establece que "La mucosa bucal, sin embargo, aunque evita los primeros efectos del paso es una formidable barrera para la absorcion de farmacos". Y mas adelante "Actualmente esta via se limita a la administracion de un numero limitado de pequenas moleculas lipofilas que atraviesa facilmente la mucosa bucal". En general, la permeabilidad del farmaco a traves del tejido bucal depende de las propiedades fisicoquimicas del farmaco, tales como la lipofilia, el peso molecular y el grado de ionization a pH fisiologico. Hay dos posibles via de absorcion a traves del epitelio escamoso estratificado de la mucosa oral, siendo estas la transcelular (intracelular, que pasa a traves de la celula) y la paracelular (intercelular, que pasa alrededor de la celula). Se ha publicado que la penetration es principalmente por la via paracelular, a traves de los lipidos intracelulares producidos por granulos de recubrimiento de la membrana; sin embargo, la ruta tomada depende de las propiedades fisicoquimicas del farmaco. En general, las moleculas pequenas que son predominantemente lipofilas, con un intervalo de Log P de 1,6-3,3, se absorben mas rapidamente, y la mayoria de los medicamentos administrados con exito por via bucal o sublingual son lipofilos. Un compuesto con un valor de P inferior a 0 o menos de 1 se suele considerar generalmente demasiado hidrofilo para ser un farmaco experimental, sobre todo si se necesita atravesar las membranas biologicas lipofilas para su actividad.

Quimicamente, el cloruro de betanecol es un compuesto de amonio cuaternario. Es de naturaleza muy polar y tiene una gran solubilidad acuosa (hidrofila) y un valor de log P calculado de alrededor de -4,0. Este es uno de los valores mas bajos publicados en la bibliografia para un agente farmaceutico utilizado clinicamente. En consonancia con estas propiedades fisicoquimicas, betanecol no penetra significativamente en el SNC a dosis terapeuticas y solo se absorbe escasamente en el tubo digestivo.

El documento WO2011/058366 (publicado el 19-05-11, despues de la fecha de prioridad reivindicada en relation con la presente memoria) describe el uso, preferiblemente en el hombre, cuando se administra localmente a la mucosa oral, de betanecol, p. ej. como cloruro, para el tratamiento de la xerostomia. Cuando se administra asi en determinadas formulaciones, e incluso a dosis inferiores a las conocidas por estar relacionado con efectos

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secundarios cuando se administra por via oral, el cloruro de betanecol se encuentra inesperadamente que es un tratamiento eficaz de la enfermedad. Esto es especialmente sorprendente, dado que las propiedades fisicoqulmicas de cloruro de betanecol son tales que es muy diflcil considerar el uso del farmaco para aplicaciones topicas donde el paso del farmaco a traves membranas de mucosas serlan necesarios para la actividad. Este es particularmente el caso para el uso topico en el tratamiento de xerostomia, con lo que se requerirla penetracion de betanecol traves de la membrana de la mucosa bucal para que el farmaco llegue a las glandulas salivares subyacentes.

Compendio de la invencion

Segun la presente invencion, una nueva formulacion es de un tipo adecuado para administracion topica, p. ej., una formulacion llquida o semisolida, que comprende betanecol y el potenciador de penetracion, dimetil isosorbida.

El documento WO2011/058366 describe estudios precllnicos y cllnicos que muestran la utilidad de betanecol en el tratamiento de xerostomia. Como se informa a continuacion, se obtienen resultados mejorados mediante la inclusion del potenciador de penetracion en la piel, dimetil-isosorbida.

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 es un grafico de saliva/g frente al tiempo (minutos).

La figura 2 es un grafico de la frecuencia cardiaca (latidos/min) con respecto a diversas administraciones diferentes. Descripcion de la invencion

El potenciador de penetracion que se utiliza en la presente invencion es de dimetil-isosorbida. La cantidad de potenciador de penetracion que se utiliza se selecciona normalmente con el fin de obtener una mayor cantidad de betanecol a traves de la mucosa bucal, y suficiente para proporcionar eficacia, pero tambien para evitar el riesgo de efectos secundarios. La cantidad es preferiblemente de 5 a 40% p/p de la formulacion.

Para los fines de la presente invencion, betanecol se administra normalmente por via bucal con la intencion de proporcionar una accion directa sobre las glandulas salivales, produciendo por tanto una mejora de las afecciones relacionadas con la xerostomia. En una realizacion de la invencion, la dosis administrada de betanecol se mantiene dentro de la cavidad bucal para un periodo de tiempo determinado con el fin de facilitar una accion local en las glandulas salivales menores. El contenido bucal se ingiere a continuacion de manera que cualquier farmaco no absorbido a traves de la mucosa bucal tiene la oportunidad de incorporarse a la circulacion general por absorcion gastrointestinal, y con ello se consigue una estimulacion secundaria de flujo salival incluida la de las glandulas mayores. El periodo de tiempo que la formulacion se mantiene en la boca antes de la ingestion puede ser de 30 segundos a 5 minutos, preferiblemente de 1 a 3 minutos, mas preferiblemente de 2 minutos.

Una formulacion de la invencion esta por lo general en forma de dosis unitaria unica. Se puede envasar como, p. ej., una bolsita, vial, recipiente con sello blow-fill, envase multidosis con dosis separadas administradas de forma manual, por ejemplo, usando una jeringuilla, envase multidosis con dispensador de dosis unitaria, p. ej. bomba de monodosis o atomizador, semisolido en tubo, del que puede extruirse una cantidad apropiada. La formulacion es preferentemente "limpia", es decir, cumple con los requisitos microbiologicos de la Farmacopea Europea para productos para la mucosa oral y preparaciones acuosas para administracion oral. No hay necesidad de un conservante en la formulacion si se proporciona en un recipiente para un solo uso. En recipientes de dosis multiples, la formulacion preferiblemente comprende un sistema de autoconservacion (p. ej. etanol u otro alcohol) y/o incluye un conservante apropiado.

Otros ingredientes adecuados en una formulacion de la invencion incluyen los del tipo dado bajo "Funcion" en la Tabla 1, a continuacion. Uno de dichos aditivos es un modificador de la viscosidad, ya que es deseable que la formulacion sea suficientemente viscosa para ser retenida en la mucosa pero no tan viscosa que sea dificil de administrar o extender sobre la mucosa o retardar la liberacion de farmacos de la formulacion.

Cuando se pretende que el betanecol se ingiera despues de un tiempo de residencia en la cavidad bucal, el volumen de dosificacion de una formulacion llquida o semisolida esta normalmente entre 0,1 ml y 1,0 ml, preferentemente de 0,25 ml a 0,75 ml, mas preferentemente de 0,3 ml a 0,6 ml.

Con el fin de facilitar que el betanecol llegue a las glandulas salivales menores, el betanecol puede estar presente en la formulacion como solucion saturada. Alternativamente, puede ser una solucion subsaturada.

Hay una gama de sistemas de administracion para la administracion de farmacos a la mucosa bucal (vease Smart (2005), anteriormente). Estos incluyen sistemas bioadhesivos bucales que pueden ser comprimidos, parches, peliculas, semisolidos, liquidos y particulas. Las formulaciones semisolidas incluyen geles y pomadas. Los niveles de dosificacion apropiados los puede determinar cualquier metodo adecuado conocido por un experto en la tecnica. Las dosis preferibles (administracion unica) de cloruro de betanecol estan comprendidas en el intervalo de 1 mg a 50 mg, preferiblemente de 2 mg a 25 mg, y mas preferiblemente de 3 mg a 9 mg. Puede darse mas de una administracion cada dia.

Puede ser ventajoso combinar o administrar conjuntamente un producto de la invencion con otras clases de farmacos. Los farmacos que pueden administrarse conjuntamente comprenden, pero no se limitan a, inhibidores de acetilcolinesterasa.

Los siguientes estudios proporcionan pruebas de la utilidad de la presente invencion. Las formulaciones 6, 9 y 14C 5 ilustran la invencion.

Estudio 1

Se han evaluado cuatro formulaciones en experimentos de flujo salival de conejo. Todas las formulaciones contenlan 50 mg/ml de betanecol en sistemas de disolventes mixtos ligeramente diferentes. La formulacion 2 era muy similar a la formulacion evaluada en la rata, en el estudio precllnico publicado en el documento 10 WO2011/058366, excepto que la formulacion de rata estaba saturada y contenla un exceso de farmaco, mientras que las cuatro formulaciones utilizadas en este estudio eran soluciones claras del farmaco por debajo de la concentracion de saturacion. Sus composiciones se dan en la Tabla 1.

Tabla 1

Formulacion

2 6 9 14C

Componente

Funcion % p/p

Cloruro de betanecol

Principio activo farmaceutico 5 5 5 5

Tampon fosfato pH 5,4

Tampon 15 15

Tampon fosfato pH 6,8

Tampon 15 15

Glicerol

Excipiente 30 10 17,97 17,97

Etanol

Excipiente 20 20 20 20

Macrogol 400

Excipiente 29,97 10 10

Maltitol llquido (Lycasin® 75/75 jarabe de maltitol)

Excipiente 15 10 11,78

Solucion de sorbitol

Excipiente 15

Dimetil isosorbida

Excipiente 20 20 20

Carbomero (Carbopol 971 P NF Pollmero)

Modificador de viscosidad 1 0,25

Aceite de menta verde

Agente aromatizante 1

Metilparabeno sodico

Conservante 0,018 0,018

Propilparabeno sodico

Conservante 0,02 0,02

15 Mas especlficamente, conejos machos adultos blancos de Nueva Zelanda, de peso corporal aproximado de 2,0 a 3 kg, se asignaron en grupos de tres para ser tratados con formulaciones de betanecol dadas en la Tabla 1, denominadas 2, 6, 9 y 14C, junto con cada uno de sus placebos correspondientes. Los animales se anestesiaron con uretano, administrado por via IP y se controlo la frecuencia cardlaca por derivaciones de ECG. Se colocaron en posicion prono despues de haber sido anestesiados (esto inhibe la entrada del farmaco en el tubo digestivo). Se 20 midio la salivacion insertando en la cavidad oral bolas de lana de algodon pesadas previamente, retirandolas despues de cinco o diez minutos y pesando. La diferencia de peso proporciona una estimacion del flujo salival.

Se obtuvo una serie de mediciones de referencia antes de la dosificacion. A tiempo cero, se aplicaron formulaciones de vehlculos como 2 allcuotas iguales por un total de 100 pl a la mucosa oral en cada lado de la boca. Se dejo el

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placebo en la boca durante 5 minutos, momento en el que la cavidad oral se limpio con una bola de lana de algodon que se peso a continuacion. Se tomaron a continuacion mediciones en serie de flujo salival durante los proximos 60 minutos. En ese momento, se aplico farmaco activo por el mismo metodo que para el placebo y se midio el flujo salival durante los siguientes 120 minutos. Los datos de eficacia se muestran en la figura 1 (donde la flecha en el momento 0 indica la administracion de las formulaciones que contienen betanecol).

Todas las formulaciones fueron significativamente mejores que sus respectivos vehlculos en cuanto al flujo salival total (p <0,001). En terminos de clasificacion, la formulacion 14C fue superior a 9, que fue superior a 6. La formulacion 6 fue notablemente mejor que 2 durante los primeros 60 minutos, pero despues fue similar, de modo que durante la totalidad de 120 minutos no hubo una superioridad estadlsticamente significativa. En la Tabla 2 se muestran caudales de flujo salival promedio (mg/min). Los datos del vehlculo fueron muy consistentes, lo que sugiere una buena tecnica experimental.

Tabla 2

Formulacion

Vehlculo Activo Cambio, %

2

5,44 12,03 +221%

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4,26 17,76 +417%

9

4,79 25,55 +533%

14C

5,65 36,14 +640%

Al final del experimento, a un animal de cada grupo se le dio betanecol por via intravenosa en un intervalo de dosis, con el fin de producir una curva de dosis-respuesta para la frecuencia cardlaca. Esto se comparo con el efecto de las formulaciones activas, cuando se administra por via topica, sobre la frecuencia cardlaca. Los datos se muestran en la figura 2.

Ninguna de las formulaciones de betanecol, cuando se aplica por via de la mucosa oral, tuvo un efecto significativo sobre la frecuencia cardlaca, mientras que por via IV betanecol produjo una bradicardia marcada y dependiente de la dosis. Esto indica que la absorcion generalizada de betanecol a traves de la mucosa oral era minima, usando las formulaciones administradas.

En otro experimento aparte, la formulacion 14C y su correspondiente placebo se administraron a 3 conejos anestesiados en los que se controlo la presion sanguinea, mediante una canula permanente en la arteria carotida, junto con el ritmo cardiaco. La administracion de placebo o activo (14C) en la cavidad bucal (como se describio anteriormente) no afecto a la tension arterial ni a la frecuencia cardlaca, mientras que el cloruro de betanecol redujo la tension arterial y la frecuencia cardlaca, con claros efectos relacionados con la dosis a 30, 100 y 300 pg/kg.

Estudio 2

En un estudio en fase 1 que implica a cuatro voluntarios sanos, la formulacion 14C aplicada por via topica a la mucosa oral en dosis de hasta 20 mg, se mantuvo in situ durante dos minutos. Esta fue bien tolerada, sin efectos secundarios significativos. El mismo estudio demostro que las farmacocineticas de betanecol por via oral y de la mucosa oral son lineales.

Este estudio tambien demostro que la formulacion, cuando se aplica a la superficie de la mucosa oral durante dos minutos, administro pequenas, pero mensurables, cantidades de betanecol en la circulacion general, muy indicadoras de absorcion significativa en la mucosa de la cavidad oral. Esta absorcion local es probable que suministre suficiente betanecol a las glandulas salivales menores, cifrandose en centenares a miles y se situe inmediatamente debajo de la mucosa oral, para estimularlas a producir saliva rica en mucina que es desproporcionadamente importante para asegurar una comoda sensacion en la boca. Cuando se anade a la estimulacion salivar conseguida por ingestion oral de betanecol, pueda concluirse razonablemente que la formulacion puede producir mejor alivio de la xerostomia, con menos efectos secundarios, que la dosificacion puramente general de betanecol.

Estudio 3

Este estudio investiga el betanecol, aplicado por via de la mucosa oral y posteriormente ingerido, en 30 pacientes de cancer con xerostomia, a una poblacion de pacientes con una necesidad medica significativa no satisfecha. Se asignaron al azar pacientes para recibir 20 mg betanecol o el placebo correspondiente, en un modo doble a ciegas, cuatro veces al dia durante una semana. Los pacientes aplican el farmaco del estudio a la superficie de su mucosa

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bucal y se deja in situ tanto tiempo como sea posible, idealmente al menos dos minutos. El contenido de la boca se traga, permitiendo la absorcion general de cualquier farmaco del estudio no absorbido. Despues de un perlodo de lavado de una semana, los pacientes vuelven a recibir el tratamiento opuesto durante una semana.

Se ha seleccionado una dosis de 20 mg cuatro veces al dla para esta prueba de estudio de concepto, basada en el Estudio 2. Esta dentro del margen recomendado de dosificacion oral de betanecol en el Compendio de Caracterlsticas del Producto del farmaco aprobado que es 10 a 25 mg tres o cuatro veces al dla. Por lo tanto, cabe esperar que esta dosis lleve riesgos de seguridad insignificantes pero deberla ofrecer considerables ventajas de eficacia.

La experiencia cllnica sustancial con betanecol oral apunta a una respuesta a la dosis normal, positiva para el agente tanto en sus indicaciones urinarias como gastrointestinales aprobadas y cuando se utiliza "sin aprobacion" para el tratamiento de la xerostomia. Sin embargo, es posible que la aplicacion topica de betanecol puede administrar mucho mas betanecol que el que se requiere para las glandulas salivales menores integradas en la mucosa oral. Si ese es el caso, entonces una dosis significativamente menor de 20 mg podrla todavla proporcionar una eficacia apreciable. Por lo tanto, existe la opcion de inscribir una segunda cohorte de pacientes a una dosis significativamente menor, tal como 5 mg.

Se prepararon dos formulaciones, como se muestra en las Tablas 3 y 4. Son formulaciones llquidas de cloruro de betanecol destinado a administracion a la mucosa oral y oral, en concentraciones de 40 mg/ml y 50 mg/ml (expresadas como cloruro).

La formulacion de 40 mg/ml se llena a un volumen de 3 ml en una botella de vidrio ambar tipo III de 15 ml provista de tapon de rosca de polipropileno de seguridad con tapon de PTFE. La botella tambien puede estar provista de un adaptador para jeringuilla de LDPE permanente. La composicion de una botella se presenta en la Tabla 3.

La formulacion de 50 mg/ml se llena a un volumen de 10 ml en una botella de vidrio ambar tipo III de 30 ml provista de tapon de rosca de polipropileno de seguridad con tapon de PTFE. La composicion de una botella se presenta en la Tabla 4.

Tabla 3

Componente

Funcion % p/p Cantidad (g) por botella (llenado nominal 3 ml)

Cloruro de betanecol

Principio activo farmaceutico 4 0,12

Tampon fosfato pH 6,8*

Tampon de pH 15 0,45

Glicerol

Excipiente 17,97 0,539

Etanol

Excipiente 20 0,60

Macrogol 400

Excipiente 10 0,30

Dimetil isosorbida

Excipiente 20 0,60

Carbomero (Carbopol 971 P NF Pollmero)

Modificador de viscosidad 0,25 0,0075

Maltitol llquido (Lycasin® 75/75 jarabe de maltitol)

Excipiente/Edulcorante hasta 100 hasta 3 ml

* Cada 0,45 g de tampon fosfato pH 6,8 contiene 0,00306 g de ortofosfato dibasico de potasio y 0,00039 g de hidroxido de sodio en agua para inyectables

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Tabla 4

Componente

Funcion % p/p Cantidad (g) por botella (llenado nominal 10 ml)

Cloruro de betanecol

Principio activo farmaceutico 5 0,50

Tampon fosfato pH 6,8*

Tampon de pH 15 1,5

Glicerol

Excipiente 17,97 1,797

Etanol

Excipiente 20 2,0

Macrogol 400

Excipiente 10 1,0

Dimetil isosorbida

Excipiente 20 2,0

Carbomero (Carbopol 971 P NF Pollmero)

Modificador de viscosidad 0,25 0,025

Maltitol llquido (Lycasin® 75/75 jarabe de maltitol)

Excipiente/Edulcorante hasta 100 hasta 10 ml

* Cada 1,5 g de tampon fosfato pH 6,8 contiene 0,0102 g de ortofosfato dibasico de potasio y 0,0013 g de hidroxido de sodio en agua para inyectables

El siguiente proceso describe la preparation de las soluciones de 40 mg/ml y 50 mg/ml .

1. Anadir 1123,13 g de glicerol y 937,5 g de tampon fosfato de pH 6,8 (vease mas adelante) a un recipiente de 5 l y mezclar durante 10 minutos utilizando un agitador de cabezal adecuado y de paletas a una velocidad de 400 rpm.

2. Ajustar el angulo del agitador a aproximadamente 60° y aumentar la velocidad de agitation a 700-900 rpm para crear un vortice en la mezcla de la etapa 1. Tamizar el carbomero a traves de un tamiz de 1.000 pm. Anadir lentamente 15,625 g de carbomero tamizado al vortice durante un perlodo de 20 minutos, asegurando que se deja tiempo entre cada adicion para humedecer el carbomero antes de anadir mas.

3. Una vez anadido todo el carbomero mezclar durante otros 45 minutos a 600 rpm para dejarlo hidratar completamente.

4. Homogeneizar durante 30 minutos o hasta que no se vean partlculas de carbomero.

5. Anadir 624 g de Macrogol 400 y mezclar durante otros 10 minutos a 500 rpm.

6. Anadir 1.250 g de etanol y mezclar durante 5 minutos a 500 rpm.

7. Anadir 1.250 g de dimetil-isosorbida y mezclar durante 5 minutos a 500 rpm.

8. Tamizar el betanecol a traves de un tamiz de 1.000 pm y anadir lentamente 250 g del principio activo farmaceutico tamizado a la mezcla para la solution de 400 mg/ml, o 312,5 g para la solution de 50 mg/ml. Una vez se completa la adicion mezclar durante otros 5 minutos a 500 rpm.

9. Enrasar mezcla a volumen (6.250 ml) con maltitol llquido y mezclar durante otros 5 minutos a 500 rpm.

10. Medir el pH de la formulation resultante.

11. Se introducen 3 ml de formulacion de 40 mg/ml en botellas de vidrio de color ambar tipo III de 15 ml, provistas de tapon de rosca de polipropileno de seguridad con tapon de PTFE y que tambien pueden estar provistas de un adaptador de jeringa de LDPE permanente. Se introducen 10 ml de la formulacion de 50 mg/ml en botellas de vidrio de color ambar tipo III de 30 ml provistas de tapon de rosca de polipropileno de seguridad con tapon de PTFE. Las botellas estan debidamente etiquetadas.

El tampon se prepara de la manera siguiente:

1. Transferir 27,22 g de ortofosfato dibasico de potasio a un matraz aforado de 1.000 ml y enrasar con agua para inyectables.

2. Transferir de precision 100 ml de solucion de hidroxido de sodio 2 M sin carbonato a un matraz aforado de 1.000 ml. Enrasar con agua para inyectables.

5 3. Transferir 500 ml de material de la etapa 1 a un recipiente de 5 l, y anadir 224 ml de solucion de la etapa 2. Anadir aproximadamente 1.200 ml de agua para inyectables y mezclar bien. Ajustar el pH a 6,8±0,05 con acido ortofosforico al 85%, a continuation, ajustar a volumen (2.000 ml) con agua para inyectables.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una formulacion para administracion bucal, que comprende betanecol e dimetil-isosorbida.
2. 2. Una formulacion segun la reivindicacion 1, que comprende un conservante.
3. 3. Una formulacion segun cualquier reivindicacion precedente, en donde el betanecol esta en forma de cloruro.

   5 4. Una formulacion segun cualquier reivindicacion precedente, que es una solucion subsaturada de betanecol.
4. 5. Una formulacion segun cualquier reivindicacion precedente, para uso en terapia, por que se mantiene en la cavidad bucal durante un tiempo antes de ser ingerido.
5. 6. Una formulacion segun cualquier reivindicacion precedente, para su uso en el tratamiento de la xerostomia.
6. 7. Una formulacion para su uso segun la reivindicacion 6, en donde la xerostomia esta asociada al cancer de cabeza 10 y cuello.
7. 8. Una formulacion para su uso segun la reivindicacion 6, en donde la xerostomia esta asociada al tratamiento farmacologico.
8. 9. Una formulacion para su uso segun la reivindicacion 6, en donde la xerostomia esta asociada a un tratamiento de quimioterapia del cancer.

   15 10. Una formulacion para su uso segun la reivindicacion 6, en donde la xerostomia esta asociada al sindrome de Sjogren.
9. 11. Una formulacion para su uso segun la reivindicacion 6, en donde la xerostomia esta asociada al cancer en fase terminal.