JP2015519333A - 神経疾患の治療のための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

この発明は、多形体、溶媒化合物、対掌体、立体異性体およびその水酸化物と同様に化学式Ｉ、化学式ＩＡあるいはその製薬の受理可能な塩類の合成物に関します。化学式Ｉおよび化学式ＩＡの有効な量の合成物を含む製薬の構成； また、神経学的な病気を治療するか予防する方法は、公式化されるかもしれません、口頭、バッカル、直腸、話題、経皮的、口腔粘膜で、静脈内の非経口的投与、シロップあるいは注入。そのような構成は、てんかん、双極性障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、ニューロパシーの苦痛、発作、双極性障害、狂気、幻影肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作的な極端な苦痛病気、ｎｅｕｒｏｍｙｏｔｏｎｉａ、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性筋硬直症および外傷後ストレス障害の治療に慣れているかもしれません。

Description

優先：この出願は、２０１３年１月２８日に出願された「組成物および神経障害の治療のための方法」と題する、ＷＩＰＯ公開番号ＷＯ ／２０１３／１６７９８５で公開された特許協力条約（ＰＣＴ）出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０７１１の国内段階の出願であり、インドの国で２０１２年５月７日に出願された親出願１７８２／ＣＨＥ／２０１２への優先権をさらに主張します。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれます。

この開示は、一般に神経疾患の処理のための合成物および構成に関係があります。より詳しくは、この発明は、合成物、水晶、エステル、塩類、対掌体、立体異性体、多形体、水酸化物、プロドラッグあるいはその混合の薬学的に受理可能な服用量で主題を扱うことに関します。

周期性四肢麻痺、非異栄養症の筋緊張症、一過性運動失調、発作的な運動障害、ＱＴ延長症候群、片頭痛およびてんかんのような混乱はすべて、本来挿話的なことの特徴を共有します。罹患者は、多くの場合攻撃間で完全に健康です。ストレスと疲労は、これらの疾病のすべての中の攻撃を促進します。また、様々な食事の要因はさらに攻撃攻撃に寄与することができます。これらの病気を治療するために使用される薬は著しくオーバーラップします。

炭酸脱水酵素阻害薬は、周期性四肢麻痺、一過性運動失調および片頭痛の多くの患者に有効です。塩酸メキシレチン（有効な抗不整脈薬物治療）は先天性筋緊張症で患者の筋緊張症を治療することにおいて有益になりえます。抗痙攣性カルバマゼピンは、発作的なｋｉｎｅｓｉｇｅｎｉｃな運動障害の挿話的な動作を扱うための非常に効果的な薬です。これらの疾患はすべて、乳児期または小児期に開始すると思春期と若年成人期を通じて悪化する傾向がある。いくつかのケースでは、それらは後期成人期に中央に重症度と頻度の減少。

てんかんと卒中は２つの最も一般的な神経疾患です：いつでも、一般人口の中の１０００人のうち７人はてんかんを持っています。てんかんは、通常自己意識価値に、幼年期、潜在的に妨害する教育、雇用、社会関係および開発に始まります。適切な社会・医学の管理を備えた迅速で正確な診断は状況を最適化するでしょう。家庭医は、神経科医に関連して、確認することができ、（ａ）のエピソードは、それが表すてんかん症候群、てんかん発作、および（ｂ）そうである場合を表している場合。

ホームドクターと神経学者の間の調和した協力は、てんかんの混乱の認識および注意を促進するでしょう。てんかん増加を持った患者の保護のもとにおけるホームドクターの役割として、この記事で描写された法則は常にもっと利用されるでしょう。三叉神経痛は、生活の質に大きな影響を与える三叉神経、一つ以上の枝の分布内の痛みの再発エピソードを刺す、突然通常一方的な、深刻な、短いように定義されている。診断は一人で歴史上行われ、時間は主要な機能を引き出すと歯痛や三叉神経自律ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａｓのいずれかから区別するために注意が必要です。ほとんどの三叉神経痛は特発性です。しかし、小さな割合は、第２のｃａｕｓｅｓｄ（例えば腫瘍、ＣＴまたはＭＲＩの上で拾い上げることができる多発性硬化症）によります。

最近公表された国際的なガイドラインは、カルバマゼピンとｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅが第一選択薬であることを示唆します。ラモトリジンとバクロフェンの使用を立証する制限のある証拠があります。薬物治療の効能あるいは耐用性に減少がある場合、外科を考慮する必要があります。

鋭い病理学の管理、しばしばその病気のアドレシングの根本的な病理学および徴候に依存します。神経疾患の処理への新しい構成用の芸術の中に必要が現在あります。

現在の発明は合成物、これらの合成物を含んでいる構成、および神経疾患のような条件の影響を扱い、防ぎかつ／またはかつ／またはかつ／または改善するために同じことを使用する方法を提供する。

ここの発明は、定式Ｉあるいはその製薬の受理可能な塩類から構成される構成を提供します。その発明は、さらに化学式Ｉの１つ以上の合成物あるいは薬学的に受理可能なキャリアー、乗り物あるいは希釈剤の化学式Ｉあるいはその中間物および１以上の対掌体を含む製薬の構成を提供します。これらの構成は神経疾患およびその関連する複雑の処理の中で使用されてもよい。

ある具体化では、現在の発明は、化学式Ｉの合成物および構成、あるいはその薬学的に受理可能な塩類に関します、

そこでは、Ｒ１はそれぞれ独立して酸素（Ｏ ）を表し、Ｄ、水素（ Ｈ ）または弗素（Ｆ ）Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｄを表す

又は

Ｒ２は、独立して

又は

ａは独立して２，３または７である。各ｂは独立して３，５、または６である。
ｅは、独立して、１，２または６であり；ｃ及びｄはそれぞれ独立して、Ｈ、 Ｄ、−ＯＨ 、−ＯＤ、Ｃ１− Ｃ６アルキル、 −ＮＨ ２または−ＣＯＣＨ ３である。

例示的な実施形態では Ｉとして以下に示される式Ｉの化合物の例：

ある具体化では、現在の発明はＳ −対掌体またはＲ −の中で定式ＩＡの合成物および構成に関します − 対掌体形式あるいはその薬学的に受理可能な塩類、

そこでは、Ｒ１はそれぞれ独立して酸素（Ｏ ）を表し、Ｄ、水素（ Ｈ ）または弗素（Ｆ ）独立してＤを表し、各Ｒ３は、

又は、

Ｒ２は、それぞれ独立に、アセチル（ ＣＨ ３ ＣＯ− ）を表す

又は、

ａは独立して２，３または７である。各ｂは独立して３，５、または６である。
ｅは、独立して、１，２または６であり；ｃ及びｄはそれぞれ独立して、Ｈ 、Ｄ 、 −ＯＨ 、−ＯＤ 、Ｃ１− Ｃ６アルキル、−ＮＨ ２または−ＣＯＣＨ ３である。

実例となる具体化では、定式ＩＡの活発な立体異性体形式の合成物の例は下のように述べられた通りです：

ここに、その適用は、さらにここに示された製薬の構成のうちのどれでも含むキットを提供します。キットは、神経疾患あるいはその関連する複雑の処理で使用される指示を含むかもしれません。

その適用は、さらに薬学的に受理可能なキャリアーおよび構成のうちのどれここに含む製薬の構成を示します。いくつかの様相では、製薬の構成は、全身投与、経口投与、徐放性、非経口的投与、注入、皮膚下の管理あるいは経皮的な管理のために公式化されます。

ここに、その適用は、ここに記述された製薬の構成を含むキットをさらに提供します。キットは、さらに神経疾患あるいはその関連する複雑の処理で使用される指示を含むかもしれません。

ここに記述された構成にはいくつかの用途があります。本願は、例えば、神経疾患に苦しむ患者あるいは代謝条件、慢性病あるいは病気から明示された、その関連する合併症を治療する方法を提供します； 肝臓学、癌、神経学的、血液、整形外科、心血管か、腎臓部か、スキン、管か、視覚の合併症。

定義：ここに使用されるように、次の用語および句は意味を下に述べるものとします。もし他の方法で定義されなかったならば、ここに使用される技術的および科学用語はすべて芸術の通常の技術のうちの１つに一般に理解されるのと同じ意味を持っています。

現在の発明の合成物は、薬学的に受理可能な塩類の形で存在することができます。現在の発明の合成物はさらに薬学的に受理可能なエステル（つまりプロドラッグとして使用される定式Ｉおよび定式ＩＡの酸のメチルとエチルのエステル）の形で存在することができます。現在の発明の合成物も溶媒和することができます、つまり、水和されました。溶媒和は製造工程の間に影響される場合があるかあるいは起こることができます、つまり、最初に定式Ｉおよび定式ＩＡ（水和）の無水化合物の吸湿性の結果として。

同じ分子式を持っているが、スペースでそれらの原子のボンディングの性質かシーケンス、あるいはそれらの原子の配置において異なる合成物は、「異性核」と名付けられます。スペースでそれらの原子の配置において異なる異性核は名付けられます「立体異性体。「偏左右異性体は、対掌体でない１つ以上の不斉中心の反対の配置を備えた立体異性体です。立体異性体は、ｎｏｎである１つ以上の不斉中心を運んでいます。互いのスーパーインポーズできる鏡像は「対掌体」と名付けられます。合成物に不斉中心がある場合、例えば、炭素原子が４つの異なるグループに接合される場合、１組の対掌体は可能です。対掌体は、その不斉中心または中心の絶対配置が特徴になりえ、カーン、ｌｎｇｏｌｄおよびプレローグのＲかつＳ−順番に並べる規則、あるいは右回りか、左旋性である（つまり、（＋）として、あるいは（−）−異性核、それぞれ）ものとして、分子が偏光の飛行機を回転させて指定した方法によって記述されます。キラルの合成物は一方の個々の対掌体、あるいはその混合物として存在することができます。対掌体の等しい大きさを含んでいる混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれます。

ここに使用されるように、用語「代謝条件」は先天性代謝異常（あるいは遺伝の代謝条件）を指します、１本以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝病である； 具体的には、酵素の機能は影響され、不十分か、完全に不在です。

いくつかの具体化では、分子の共役は、Ｒリポ酸（ＣＡＳ １２００−２２−２番）、ｓａｌｓａｌａｔｅ（ＣＡＳ ５５２−９４−３番）、ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ（ＣＡＳ ６１６−９１−１番）、イコサペンタエン酸（ＣＡＳ １０４１７−９４−４番）、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ ６２１７−５４−５番）から成るグループから選ばれた合成物から構成されます。

ここに使用されるような用語「多形体」は芸術認識され、与えられた合成物の１つの結晶構造を指します。

句、「非経口的投与」「そして非経口的に投与された」ここに使用されたとともに、注入のような腸および局所性投与以外に管理のモードを参照し、含んでいる、制限なしで、静脈内、筋肉内、ｉｎｔｒａｐｌｅｕｒａｌ、血管内、心膜内、動脈内、鞘内、嚢内、ｉｎｔｒａｏｒｂｉｔａｌ、心臓内、ｉｎｔｒａｄｅｎｎａｌ、腹腔内、越導管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、蜘蛛膜下、脊髄内で、ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌな注入および注入。

主題方法によって治療される「患者」、「主題」あるいは「ホスト」は、人間あるいは霊長動物、哺乳動物および脊椎動物のような人類以外の動物のいずれかを意味するかもしれません。

「薬学的に受理可能な」句、芸術認識されます。ある具体化では、用語は構成（哺乳動物、人間、および過度の毒性、炎症、アレルギー反応あるいは他の問題のない動物の組織あるいは複雑（合理的なベネフィット・リスク比と釣り合っている）に接する使用に適していて、音医学的判断の範囲内の剤形）、ポリマーおよび他の材料を含んでいます。

句「薬学的に受理可能なキャリアー」は芸術認識され、例えば、液体か固体の混ぜ物のような、薬学的に受理可能な材料、構成あるいは乗り物を含んでいます、希釈剤、溶解力のある、あるいは封入材料、どんな主題構成も運ぶか輸送することに関係していた、１つの器官から、あるいは身体の部分、別の器官に、あるいは身体の部分。１）ラクトーゼ、グルコースおよびショ糖のような砂糖；（２）コーンスターチとじゃが芋澱粉のようなでんぷん； （３）セルローズ、およびカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなその誘導体；（４）トラガカントゴムを粉砕しました； （５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）カカオバターおよび坐薬ろう；（９）落花生油、綿実油、ひまわり油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油および大豆油のような油；（１０）プロピレングリコールのようなエチレングリコール；１）ラクトーゼ、グルコースおよびショ糖のような砂糖；（２）コーンスターチとじゃが芋澱粉のようなでんぷん；（３）セルローズ、およびカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなその誘導体；（４）トラガカントゴムを粉砕しました；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）カカオバターおよび坐薬ろう； （９）落花生油、綿実油、ひまわり油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油および大豆油のような油；（１０）プロピレングリコールのようなエチレングリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのような多価アルコール；（１２）オレイン酸エチルおよびエチルｌａｕｒａｔｅのようなエステル；（１３）天草；（１４）水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）ピロゲン自然水；（１７）等張食塩水；（１８） リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；そして（２１）医薬製剤の中で使用された他の無毒な互換性をもつ物質。

用語「プロドラッグ」は、生理学の条件の下で、現在の発明の治療上活動的な代理人に変換される合成物を包含するように意図される。プロドラッグを作る共通の方法は、希望の分子を明らかにする生理学の条件の下で加水分解される、選択された半分を含むことである。他の具体化では、プロドラッグはホスト動物の酵素活性によって変換される。

「予防するか治療である」用語‥‥処理は芸術認識され、主題構成の１つ以上のホストへの管理を含んでいる。それが望まれない条件（例えば疾病あるいはホスト動物の他の望まれない状態）の臨床症状に先立って処理される場合、治療は予防する、つまり、それは望まれない条件の開発からホストを保護する、それが望まれない条件の明示の後に処理される場合、処理は治療の（つまり、それは、既存の望まれない条件あるいはその副作用を縮小するか、改善するか、安定させるように意図されます）が。

用語、ここに使用されるように「予言する」ことは定義された時間ウィンドウ（予言的なウィンドウ）内に異常（ターミナルの血小板凝集）または複雑から患者が受ける見込み関連疾患（死（つまり死））あるいは失敗を今後評価することを指します。死は中枢神経系か複雑によって引き起こされるかもしれません。予言的なウィンドウは、主題が予言された見込みによる前述の複雑の１つ以上を開発する間隔です。予言的なウィンドウは、現在の発明の方法による分析上の主題の残る寿命全体かもしれません。

用語「扱う」は−認識された芸術で、その病気に傾かせられるかもしれない動物に生じることから病気、病気あるいは条件を予防することを含んでいます、乱す、または条件、しかしまだそれを持っていると診断されていない；疾病、混乱あるいは条件を禁じること、例えば、その進行の妨害； また疾病、混乱あるいは条件（例えば疾病、混乱および（または）条件の引き起こす後戻り）を取り除くこと。疾病または症状の治療、含んでいる、特別の疾病あるいは症状の少なくとも１つの徴候の改善、根本的な病態生理学は影響されない、てんかんのような神経学的な条件を治療するように、双極性障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、ニューロパシーの苦痛、発作、双極性障害、狂気、幻影肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作的な極端な苦痛病気、ｎｅｕｒｏｍｙｏｔｏｎｉａ、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、たとえそのような代理人が条件の原因を扱わなくても、代理人の管理による主題の先天性筋硬直症および外傷後ストレス障害。用語が「扱う」こと、「もてなし」あるいはここに使用されるような「治療」は治療の、予防（例えば予防薬）、付属物および待期療法を含んでいます。

句「治療上有効な量」は芸術に認識された用語です。ある具体化では、用語は、ここに示された任意の内科療法に適用可能な合理的なベネフィット・リスク比である所期の効果を生む量の塩か構成を指します。ある具体化では、用語は期間の医学の徴候を除去するか縮小するのに必要か十分であるその量を指します。有効な量は扱われている疾病か症状のような要因に依存して、変わるかもしれません、特別、ターゲットとされた、構築する、処理、主題のサイズ、あるいは疾病か症状の重症度。芸術の通常の技術のうちの１つは経験的に不適当な実験を必要とせずに、有効な量の特別の構成を決定するかもしれません。

ある具体化では、予防するか治療の治療の一部として、構成が治療上有効な量の中の患者に配達されるだろうとそれが言ったように、ここに記述された製薬の構成は公式化される。患者に処理される希望の量の構成は、主題構成からの塩類および構成の出産率と同様に薬の吸収、不活性化および排泄割合に依存するだろう。投薬価値が緩和される条件の厳しさに応じてさらに変わるかもしれないことが注目されることになっている。任意の特別の主題については、構成の管理を処理するか監督する人の個人必要および職業上の判断による時間とともに特効薬摂生法が調節されるべきことはさらに理解されることになっている。典型的には、投薬は芸術に熟練しているものに既知の技術を使用して決定されるだろう。

さらに、任意の特別の塩あるいは構成の最適な集中、量あるいは量は処理パラメーターにおける変化を提供するために調節されるかもしれない。そのような治療パラメーターは、準備が置かれる臨床の使用を含んでいる、例えば治療されたサイト、患者のタイプ、例えば、人間‥‥あるいは人類以外、大人か子ども、および疾病か症状の性質。

ある具体化では、ここに提供される主題構成の投薬は、治療の構成あるいは他のカプセルに入れられた材料の血漿濃度への言及によって決定されるかもしれません。例えば、時間０から無限までの血漿濃度時間曲線の下の最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびそのエリアは使用されてもよい。

製薬の構成あるいは他の資料に関して使用された時、用語「徐放性」は芸術認識されます。例えば、時間にわたる物質をリリースする主題構成は、物質の全額が生物学上、かつて利用可能になる大型丸薬タイプ管理とは対照的に、徐放性特性を示すかもしれません。例えば、特別の具体化の中で、体液との接触で、血液を含んでいること、脊髄分泌液、粘液分泌、リンパ液あるいはその他同種のもの、薬学的に受理可能な補形薬の１つ以上は、任意の資料の付随するリリースを備えた徐々か遅れた低下（例えば加水分解による）を経験するかもしれない、そこに合同した、例えば、１つの、治療、または、生物学上活性塩、または、構成、のために、１つの、保持された、あるいは長期間（大型丸薬からのリリースに対する）。このリリースは、ここに示された治療薬のうちの治療上有効な量のいずれかの延長された配達に帰着するかもしれません。

句「全身投与」、「体系的に処理された。」「周辺の管理」「そして周辺的に処理された」芸術認識され、治療で、主題構成の管理を含んでいる、あるいは扱われている疾病から遠いサイトでの他の資料。その病気のための代理人の管理‥‥治療、代理人が続いて体系的に分配されるか、「局所的で」、「話題かもしれなく」名付けられるかもしれないか、「地方である」も‥‥管理、以外に‥‥直接‥‥中枢神経系へ、例えば、皮下投与によって、そのようなもの‥‥それは患者のシステムを入力する‥‥そして、したがって、新陳代謝および他の類似のプロセスに従う。

句「治療上有効な量」は芸術に認識された用語です。ある具体化では、用語は、ここに示された任意の内科療法に適用可能な合理的なベネフィット・リスク比である所期の効果を生む量の塩か構成を指します。ある具体化では、用語は期間の医学の徴候を除去するか縮小するのに必要か十分であるその量を指します。有効な量は扱われている疾病か症状のような要因に依存して、変わるかもしれません、特別、ターゲットとされた、構築する、処理、主題のサイズ、あるいは疾病か症状の重症度。芸術の通常の技術のうちの１つは経験的に不適当な実験を必要とせずに、有効な量の特別の構成を決定するかもしれません。

現在の開示は、さらに前述のプロドラッグの薬学的に受理可能な塩類と同様にここに示された構成のプロドラッグを熟考します。

この適用は、さらに薬学的に受理可能なキャリアーを含む製薬の構成、および化学式Ｉの合成物の構成を示す。また、化学式ＩＡは全身か、局所か経口投与のために公式化されるかもしれない。製薬の構成も、経口投与、口頭の解決、注入、皮膚下の管理あるいは経皮的な管理のために公式化されるかもしれない。製薬の構成は、さらに薬学的に受理可能なスタビライザー、希釈剤、界面活性剤、混ぜ物、バインダーおよび潤滑剤の少なくとも１つを含むかもしれない。

多くの具体化では、ここに記述された製薬の構成は、予防するか治療の治療の一部として患者に化学式Ｉ、化学式ＩＡあるいは構成の治療上有効な量の合成物を配達するのに十分な量に伝えられる、示された合成物および構成（化学式ＩおよびＩＡ）を組込むでしょう。定式Ｉ、定式ＩＡあるいはその製薬の受理可能な塩類の希望の集中は、主題構成からの塩類および構成の出産率と同様に薬の吸収、不活性化および排泄割合に依存するでしょう。投薬価値が緩和される条件の厳しさに応じてさらに変わるかもしれないことが注目されることになっています。任意の特別の主題については、構成の管理を処理するか監督する人の個人必要および職業上の判断による時間とともに特効薬摂生法が調節されるべきことはさらに理解されることになっています。典型的には、投薬は１つの当業者に既知の技術を使用して決定されるでしょう。

さらに、化学式Ｉおよび化学式ＩＡの任意の特別の合成物の最適濃度、量あるいは量は治療パラメータにおける変化を提供するために調節されるかもしれません。そのような治療パラメータは、準備が置かれる臨床用途を含んでいます、例えば治療されたサイト、患者のタイプ、例えば、人間、あるいは人類以外、大人か子ども、および疾病か症状の性質。

化学式Ｉおよび化学式ＩＡの任意の合成物の集中および（または）量は、適切な分析を使用して、一連の集中および（または）問題の資料の量を遮ることにより、動物（例えばネズミ）中の型通りの検査によって容易に識別されるかもしれません。さらに、既知の方法はここに示された治療の公式化の管理前後に局部組織集中、塩類か構成の普及率および局部血流量を分析するのに利用可能です。 Ｔ．ｅ．ロビンソンらによって調査されるように、そのような１つの方法はｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓです、１９９１年、神経科学、テクニック、ボリューム（の１章）７中のｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ。ロビンソンによって調査された方法は以下のように要するに適用されるかもしれない。 ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓループは、試験動物にもとの場所に置かれる。透析流体はループによって汲まれる。ループに隣接していて、ここに示されたもののような、定式Ｉおよび定式ＩＡを備えた合成物が注入される場合、薬をリリースした‥‥それらのローカルの組織集中に比例した透析物に集められる。塩類または構成の拡散の進行は、塩類または構成の既知濃度を使用して、適切な較正手順でそのために決定されるかもしれない。

ある具体化では、化学式Ｉ、およびここに提供される化学式ＩＡの主題合成物の投薬は、治療の構成あるいは他のカプセルに入れられた材料の血漿濃度への言及によって決定されるかもしれません。例えば、時間０から無限までの血漿濃度時間曲線の下の最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびそのエリアは使用されてもよい。

一般に、この適用で詳述された方法を実行する際に、化学式Ｉの合成物用の有効量は、単一（単一か分割量の中の０．０１ｍｇ（例えば）／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日）か分割量の中の約１００ｍｇ／ｋｇ／日から約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあります。化学式Ｉの合成物は、例えば０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日あるいは４０ｍｇ／ｋｇ／日未満に服用量で投与されるかもしれません。化学式Ｉおよび化学式ＩＡの合成物も服用量の人間の患者に処理されるかもしれない、の、例えば、０．１ｍｇと１０００ｍｇの間で、５ｍｇと８０ｍｇの間で、あるいは１．０未満、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、１日当たり４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ。ある具体化では、ここの構成は、化学式Ｉ、および同じ治療の利益に必要な化学式ＩＡの合成物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％あるいは１０％未満である量で処理されます。

化学式Ｉ、およびここに記述された化学式ＩＡの有効な量の合成物は、前述の塩類あるいは構成の病気を禁じるか予防することができる量の１つを指します。

有効な量は、禁止するか、進行を治療するか、緩和するか、改善するか、停止させるか、抑制する、遅くするか、逆にするか、あるいは神経損傷（高い反応的な酸化のｎｉｔｒｏｓａｔｉｖｅな種）またはｄｅｍｙｅｌｉｚａｔｉｏｎに起因する複雑および（または）神経伝達物質ホメオスタシスの異常の厳しさを低下させるのにそのような複雑の危険にある患者の中に十分かもしれません。そのため、適切なように、これらの方法は両方の医学の治療で（鋭い）かつ、または、予防する（予防）管理を含んでいます。処理された構成の量およびタイミングは、扱われている主題に、苦悩の厳しさに、管理の方法、および規定する内科医の判断上で依存するでしょう（もちろん）。したがって、患者から忍耐強い変わりやすさのために、上に与えられた投薬はガイドラインです。また、内科医は、内科医が患者に適切であると考える治療を達成するために薬の服用量を滴定してもよい。治療の程度を望まれたと考える際に、内科医は、患者の時代のような様々な要因、疾病より先に存在する存在、さらに他の疾病の存在の平衡を保たなければなりません。

この適用によって提供される構成は、経口的に含む様々な従来の投与ルートによって処理を必要とする主題に時事問題として非経口的に投与されるかもしれない、例えば、静脈内で、皮下に‥‥あるいは‥‥髄内。さらに、構成は、直腸の坐薬（すなわち「フラッシュ」公式化を使用すること）として、鼻腔内で処理されるかもしれません、つまり、薬物治療が水を使用する必要のない口に溶けることを可能にすること更に、構成は制御放出剤形によって治療を必要とする主題に処理されるかもしれません、特定薬剤配達を置く、経皮的なドラッグ・デリバリー、定位の注入によるパッチ（活発な／受動）を媒介としたドラッグ・デリバリー、あるいはナノ粒子の中で。

構成は、単一あるいは複数回投与のいずれかの中で、単独であるいは薬学的に受理可能なキャリアー、乗り物あるいは希釈剤と結合して処理されるかもしれません。適切な製薬のキャリアー、乗り物および希釈剤は不活発な固体希釈剤あるいは混ぜ物（無菌溶液注射剤および様々な有機溶媒）を含んでいます。ち「フラッシュ」公式化を使用すること）として、鼻腔内で処理されるかもしれません、つまり、薬物治療が水を使用する必要のない口に溶けることを可能にすること更に、構成は制御放出剤形によって治療を必要とする主題に処理されるかもしれません、特定薬剤配達を置く、経皮的なドラッグ・デリバリー、定位の注入によるパッチ（活発な／受動）を媒介としたドラッグ・デリバリー、あるいはナノ粒子の中で。これらの製薬の構成は、望まれた場合、調味料、バインダー、補形薬およびその他同種のもののような追加の成分を含むことができます。したがって、経口投与の目的のために、エルアルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような様々な補形薬を含んでいるタブレットは、使用されるかもしれません、様々、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアカシアのような接着剤と一緒に糊、アルギン酸およびある複雑なケイ酸塩のように崩れます。さらに、ステアリン酸マグネシウムのような代理人を円滑にして、ラウリル硫酸ナトリウムと滑石は多くの場合目的をｔａｂｌｅｔｔｉｎｇするのに役立ちます。同様のタイプの固体組成も柔軟で固い一杯のゼラチン・カプセル中の混ぜ物として使用されるかもしれません。この適切な材料はラクトーゼあるいは乳糖および高い分子量ポリエチレングリコールを含んでいます。水の保留あるいは秘薬が経口投与のために望まれる場合、そこの本質的な有効成分は、様々な甘味料か香料添加剤、色素あるいは染料と結合するかもしれないし、望まれた場合、乳化しているかもしれない‥‥あるいは水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそのコンビネーションのような希釈剤と一緒の懸濁化剤。製薬の芸術において有名なように、化学式Ｉおよび化学式ＩＡの合成物はさらに様々な補形薬のｅｎｔｅｒｉｃａｌｌｙに上塗りを施した含むことを含むかもしれない。

非経口的投与については、構成の解決策はごままたは落花生油の中で（例えば）準備されているかもしれない、水のプロピレングリコール、あるいは無菌溶液注射剤の中で‥‥使用されるかもしれない。必要ならば、そのような水溶液は適切にバッファーされるべきです、また十分な食塩水あるいはグルコースと等張に最初にされた液体の希釈剤。これらの特別の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下・腹腔内の投与に特に適しています。この接続では、使用された無菌の水性溶媒はすべて、当業者に知られていた標準技術によって容易に利用可能です。

公式化（例えばタブレット）は含んでいるかもしれない‥‥１０（例えば）、５０、１５０から５００ｍｇ、３５０から８００ｍｇ（例えば１０、化学式Ｉ、およびＩＡがここに示した化学式の５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇの合成物）から２５０から１００、例えば、化学式Ｉおよび化学式ＩＡの合成物‥‥あるいは製薬‥‥受理可能‥‥塩類‥‥１つの‥‥化学式Ｉの合成物。

一般に、ここに記述されるような構成は、経口であるいは非経口的に（例えば、静脈内か筋肉内か、皮下か、髄内の）投与されるかもしれません。局所性投与も示されるかもしれません、例えば、患者が胃腸病に苦しんでいるところで、それは経口投与を防ぐ、あるいは主治医によって決定されるような組織か器官の表面に薬物治療が最も適用される場合は常に。例えば、高用量が目標組織か器官で望まれる場合、局所的な管理も示されるかもしれない。頬の管理については、活発な構成は、従来方式で公式化されたタブレットまたは菱形の形式をとるかもしれない。

処理された投薬は、神経学的な疾病の同一性に依存するだろう；含まれていたホストのタイプ、その年齢、健康および重量を含んでいることもしあれば同時処理の種類；処理と治療可能比の頻度。

説明的に、処理された有効成分の投与量レベルは次のとおりです：静脈内、０．１から約２００ｍｇ／ｋｇ；筋肉内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；口頭で５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内の滴下（５から約１０００ｍｇ／ｋｇ）；またエアゾール（５から約１０００ｍｇ／ｋｇのホスト体重）。

集中の点から表現されて、有効成分は、真皮に関する局所的な使用のための現在の発明の構成の中に鼻腔内で、ｐｈａｒｙｎｇｏｌａｒｙｎｇｅａｌｌｙに気管支でありえます（膣内に、直腸で）、あるいは構成の約０．０１から約５０％のｗ／ｗの集中で視覚に；できれば構成の約１から約２０％のｗ／ｗ；そして構成の約０．０５から約５０％のｗ／ｖの集中での、およびできれば約５から約２０％のｗ／ｖからの腸管外の使用のために。

現在の発明の構成は、適切な多量の有効成分を含んでいる人間、タブレット、カプセル、錠剤、パウダー、小粒、坐薬、無菌の非経口液あるいは保留のようなユニット剤形、保留の無菌の非非経口液および経口液剤の動物あるいは保留への管理およびその他同種のもののためにむしろ示されます。経口投与については、固体あるいは流動性のユニット剤形のいずれかは準備することができます。

上に議論されるように、タブレット核心は１つ以上の親水性ポリマーを含んでいます。適切な親水性ポリマーは含んでいます、しかし制限されない、それについて増大することができるセルロース誘導体、ポリアルキルエン・エチレングリコール、熱可塑性のポリアルキルエン酸化物、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化するでんぷん、増大する架橋重合体および混合に給水します。適切な水増大することができるセルロース誘導体の例は含んでいます、しかし制限されない、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、交差結合されたヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルローズ（ＨＰＣ）、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ＨＰＭＣ）、ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ＨＥＣ）、ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｂｕｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、そしてｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、そして混合、それについて。適切なポリアルキルエン・エチレングリコールの例は含んでいる、しかし制限されない、ポリエチレングリコール。適切な熱可塑性のポリアルキルエン酸化物の例は含んでいる、しかし制限されない、ポリ（エチレンオキシド）。適切なアクリルポリマーの例は含んでいます、しかし制限されない、カリウム・メタクリラートジビニルベンゼン共重合体、ポリメチルメタクリラート、高い分子量はアクリル酸ホモポリマー、およびそれらのような共重合体と営利上交差結合しました、商品名ＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭの下のＮｏｖｅｏｎケミカルズから利用可能。適切な親水コロイドの例は含んでいる、しかし制限されない、アルギン、天草、グアーゴム、ローカストビーンガム、カッパ・カラゲーニン、イオタ・カラゲーニン、ｔａｒａ、アラビアゴム、トラガカントゴム、ペクチン、キサン、ゲランガム、ｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｎ、ｇａｌａｃｔｏｍａｎｎａｎ、ｐｕｓｓｔｕｌａｎ、ラミナリン、ｓｃｌｅｒｏｇｌｕｃａｎ、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ｗｈｅｌａｎ、ｒｈａｍｓａｎ、ｚｏｏｇｌａｎ、ｍｅｔｈｙｌａｎ、キチン、ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ、キトサン、そして混合‥‥それについて。適切な粘土の例は含んでいます、しかし制限されない、ベントナイト、カオリンおよびｌａｐｏｎｉｔｅのようなｓｍｅｃｔｉｔｅｓ；三ケイ酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウム・マグネシウム；またその混合。適切なゲル化するでんぷんの例は含んでいます、しかし制限されない、酸は増大して、でんぷんを加水分解しました、糊付けする、それについてナトリウム糊グリコレートおよび派生語のように、そして混合、それについて。適切な増大する架橋重合体の例は含んでいます、しかし制限されていない、に、交差結合されたポリビニルピロリドン、交差結合された天草および交差結合されたカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、そして混合、それについて。

キャリアーは１つ以上のタブレットの公式化にふさわしい補形薬を含んでいるかもしれません。適切な補形薬の例は含んでいます、しかし制限されない、混ぜ物、吸着剤、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、リリースを修正する補形薬、スーパー崩壊剤、酸化防止剤およびその混合。

適切なバインダーは含んでいます、しかし制限されない、ポリビニルピロリドンとｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅのようなドライ・バインダ（；） アカシア、アルギン、天草、グアーゴム、イナゴマメ、カラゲーニン、カルボキシメチルセルロースのような親水コロイドを含む水溶性高分子のようなぬれたバインダー（ｔａｒａ、アラビアゴム、トラガカントゴム、ペクチン、キサンタン、ｇｅｌｌａｎ、ゼラチン、ｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｎ、ｇａｌａｃｔｏｍａｎｎａｎ、ｐｕｓｓｔｕｌａｎ、ラミナリン、ｓｃｌｅｒｏｇｌｕｃａｎ、イヌリン、ｗｈｅｌａｎ、ｒｈａｍｓａｎ、ｚｏｏｇｌａｎ、ｍｅｔｈｙｌａｎ、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース化合物、ショ糖、またでんぷん） またその混合。適切な崩壊剤は含んでいます、しかし制限されない、ナトリウム糊グリコレート、交差結合されたポリビニルピロリドン、交差結合されたカルボキシメチルセルロース、でんぷん、微結晶性セルロース、そして混合、それについて。

適切な潤滑剤は含んでいます、しかし制限されない、長鎖脂肪酸、およびステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸、滑石、グリセリドろうおよびその混合のようなそれらの塩類。適切な流動化剤は含んでいます、しかし制限されない、コロイド状二酸化ケイ素。適切なリリースを修正する補形薬は含んでいます、しかし制限されない、解明不可能な食用の材料、ｐＨ依存のポリマーおよびその混合。

リリースを修正する補形薬として使用される適切な解明不可能な食用の材料は含んでいます、しかし制限されない、不水溶性のポリマーおよび低融点疎水性材料、その共重合体およびその混合。適切な不水溶性のポリマーの例は含んでいる、しかし制限されない、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅｓ、酢酸セルロースおよびその派生語、アクリル酸塩、メタクリル酸塩、アクリル酸共重合体、共重合体‥‥それについて、そして混合‥‥それについて。適切な低く溶ける疎水性材料は含んでいる、しかし制限されない、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ろうおよび混合‥‥それについて。適切な脂肪の例は含んでいます、しかし制限されない、硬化植物油、のように、例えばカカオバター、水素と化合したパームナッツ油、水素と化合した綿実油、水素と化合したひまわり油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸、それらの塩類、その混合。適切な脂肪酸エステの例は含んでいます、しかし制限されない、蔗糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ、またトリグリセリド、グリセリル基のｂｅｈｅｎａｔｅ、グリセリル基のｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ、モノステアリン酸グリセリン、グリセリル基のｔｒｉｓｔｅａｒａｔｅ、グリセリル基のｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリル基のｍｙｒｉｓｔａｔｅ、ＧｌｙｃｏＷａｘ−９３２、ｌａｕｒｏｙｌマクロゴール−３２グリセリド、ｓｔｅａｒｏｙｌマクロゴール−３２グリセリド、また混合、それについて。適切なリン脂質の例はｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌコリンを含んでいます、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌ、穏やか、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌ ｅｎｏｓｉｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃな酸および混合、それについて。適切なろうの例は含んでいます、しかし制限されない、カルナウバ蝋、鯨蝋ろう、密蝋、カンデリラ蝋、セラックろう、マイクロクリスタリン・ワックス、また固形パラフィン； チョコレートのような脂肪含んでいる混合およびその混合。最高の崩壊剤の例は含んでいます、しかし制限されない、ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅナトリウム、ナトリウム糊グリコレートおよび交差結合されたポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）。 １つの具体化では、タブレット核心は、そのような最高の崩壊剤の約５つまでの重量パーセントを含んでいます。

酸化防止剤の例は含んでいます、しかし制限されない、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン（ブチル基が導入されたｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ）（エデト酸、そしてｅｄｅｔａｔｅ塩類、またその混合） 防腐剤の例は含んでいます、しかし制限されない、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、そしてソルビン酸、そして混合、それについて。

１つの具体化では、即時放免コーティングは、約２５００ミクロンに対して約５０ミクロンからのように、少なくとも５０ミクロンの平均の厚さを持っています； 例えば約１０００ミクロンに対して約２５０ミクロンから。具体化では、重量およびその特定の層のボリュームで測定されるように、即時放免コーティングは、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度で典型的に圧縮されます。

１つの具体化では、即時放免コーティングは最初の部分および別の部分を含んでいる。そこではその部分の少なくとも１つは第２の薬学的に活動的な代理人を牽制する。 １つの具体化では、部分は、タブレットの中心軸で互いに接触する。 １つの具体化では、最初の部分は最初の薬学的に活動的な代理人を含んでいる。また、第２の部分は第２の薬学的に活動的な代理人を含んでいる。

１つの具体化では、最初の部分は最初の薬学的に活動的な代理人を牽制します。また、第２の部分は第２の薬学的に活動的な代理人を牽制します。１つの具体化では、その部分のうちの１つは３番めの薬学的に活動的な代理人を牽制します。１つの具体化では、その部分のうちの１つは、タブレット核心に含まれていたそれと同じ薬学的に活動的な代理人の別の即時放免部分を含んでいます。

１つの具体化では、外部のコーティング部分はコーティング錠核心への追加に先立って材料のドライブレンドとして準備されている。別の具体化では、外部のコーティング部分は薬学的に活動的な代理人を含む乾いた肉芽形成に含まれている。

単一のユニットあるいは多数のユニットを含んでいる最終の投薬形式で上に記述された異なる薬解放機序を備えた公式化を組み合わせることができるかもしれない。多数のユニットの例は多層錠、固体にタブレット、玉あるいは小粒を含んでいるカプセルあるいは液体の形式を含んでいる。典型的な即時放免公式化は、ゼラチン・カプセルに、カプセルに入れることができる圧縮錠、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を例えば含んでいます。コーティングを準備するかカバーするか、薬を組込む多くの方法が、当技術の中で知られています

即時放免投薬、剤形のユニット、つまり、タブレット、多くの薬含んでいる玉、小粒あるいは粒子、あるいは上塗りを施した中核剤形の外層、従来の医薬品賦形剤を持った治療上有効な量の活動的な代理人を牽制します。即時放免投薬ユニットは覆われるかもしれないか、覆われなくてはならないし、遅延解除性投薬ユニットあるいはユニット（即時放免薬含んでいる小粒、粒子あるいは玉のカプセルに入れられた混合物、遅延解除性薬含んでいる小粒あるいは玉でのように）と混合されるか、混合されないかもしれません。

例えば、「薬学のレミングトン−科学および実行」に第２０に述べられているように、拡張リリース公式化は拡散あるいは浸透のシステムとして一般に準備されています。エド、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔウィリアムズ＆ウィルキンズ（ボルティモア、メリーランド（２０００年））。拡散システムは、２つのタイプの装置、貯蔵所およびマトリックスのうちの１つから典型的には成ります。それはｗｅｌｌｋｎｏｗｎで、さい芸術に記述しました。マトリックス装置は、ゆっくり溶解するポリマー・キャリアーを備えた薬を圧縮してタブレット形式に詰め込むことにより一般に準備されています。

即時放免部分は、どちらかによる拡張リリース・システムに加えることができます、拡張リリース核心の上に即時放免層を適用することコーティングまたは圧縮プロセスの使用、あるいはカプセルを含んでおり（拡張された）、即時放免玉のような複合のユニット・システムの中で。

遅延解除性投薬公式化は、胃の酸性環境において解明不可能であるが、小腸の中性環境において可溶のポリマーのフィルムで固体製剤形式を覆うことにより作成されます。遅延解除性投薬ユニットは、選択されたコーティング材で薬あるいは薬含んでいる構成を覆うことにより例えば準備することができます。薬含んでいる構成は、タブレットかカプセルのいずれかの中への編入のために、カプセルの中への編入のためのタブレット、「上塗りを施した中核」剤形の内核として使用されるタブレット、多くの薬含んでいる玉、粒子あるいは小粒かもしれません。

パルス・リリース投薬形式は、繰り返された投薬なしで複合の薬を飲むプロフィールを模倣し、典型的には少なくとも従来の投薬形式（例えば解決あるいは迅速な薬をリリースし従来の固体の投薬形式としての）として示された薬と比較して頻度に投薬することの２倍の縮小を許可するものである。パルス放出特性は、迅速な薬リリースが後続するリリース（遅延時間）あるいは縮小されたリリースのない期間が特徴です。

剤形はそれぞれ治療上有効な量の活動的な代理人を牽制します。 ２度毎日の薬を飲むプロフィールを模倣する剤形の１つの具体化では、およそ３０重量％から７０重量％（できれば４０重量％から６０重量％）は、剤形の活動的な代理人の総量に送信パルスの中でリリースされます、また、相応して、およそ７０重量％から３．０重量％（できれば６０重量％から４０重量％）は、剤形の活動的な代理人の総量に第２のパルスの中でリリースされます。 ２度毎日の薬を飲むプロフィールを模倣する剤形については、第２のパルスは、管理に続いて、１４時間より好ましくはおよそ５時間から１２時間未満にむしろおよそ３時間リリースされます。

別の剤形は、薬含んでいる即時放免投薬ユニット、遅延解除性投薬ユニットおよびオプションの別の遅延解除性投薬ユニットを持っている圧縮錠またはカプセルを含んでいます。この剤形では、即時放免投薬ユニットは多くの玉を含んでいます、小粒粒子、そのリリース薬、初回量を提供する本質的に、直ちに次の経口投与。遅延解除性投薬ユニットは多くの上塗りを施した玉あるいは小粒を含んでいます、それはリリースする、薬、別の服用量を提供するために経口投与に続くおよそ３時間から１４時間。

経皮的な（例えば、話題）管理の目的のために、無菌で、薄くなる、水、あるいは、部分的に、水溶液（通常５％の濃度への約０．１％で）（上記の非経口液にそうでなければ似ている）は準備されているかもしれません。

化学式Ｉ、化学式ＩＡあるいは他の活動的な代理人のある量の１つ以上の合成物を備えた様々な製薬の構成を準備するメソッドは知られているか、あるいはこの芸術に熟練している人々に、この開示に照らして明白になります。製薬の構成を準備する方法の例については、レミングトンの薬学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州、１９番目のエディション（１９９５）を参照してください。

さらに、ある具体化では、恐らく凍結乾燥されたか、別のものにさらされた本願の主題構成は、噴霧乾燥のような乾燥技術を充当します。主題構成は一度処理されるかもしれないし、あるいは時間の間隔を変えて、一部分構成の放出速度に依存すること希望の投薬で投与される、多くのより低用量に分割されるかもしれません。

ここに提供される方法に役立つ公式化は適切な人々を含みます、のために、口頭、鼻、話題（バッカルと舌下腺を含んで）、直腸、膣、エアゾールおよび（または）非経口的投与。その公式化は、ユニット剤形の中で便利なように示されるかもしれないし、薬学の技術において有名などんな方法によっても準備されているかもしれません。単回投与を生産するためにキャリア材料と結合する主題構成の量は扱われている主題および管理の特別のモードに依存して変わるかもしれない。

これらの公式化または構成を準備する方法は、キャリアーおよび任意に１つ以上の副成分を備えた協会主題構成へもたらすステップを含んでいる。一般に、公式化は、液体のキャリアーを備えた主題構成、素晴らしく分割された固体キャリアー、あるいは両方を協会へ一様に詳細にもたらすことにより準備されており、次に、必要な場合、製品を形作っています。

化学式Ｉ、およびここに記述された化学式ＩＡの合成物は吸入用の公式化あるいはエアゾール公式化で処理されるかもしれない。吸入用の公式化あるいはエアゾール公式化は、吸入療法に役立つ補助薬、診断用薬、イメージング薬あるいは治療薬のような１つ以上の薬を含むかもしれない。最終のエアゾール公式化‥‥だろう‥‥例えば公式化の全重量に関する薬剤に、０．００５−９０％のｗ／ｗ（例えば０．００５−５０％、０．００５−５％のｗ／ｗ、０．０１−１．０％のｗ／ｗ）を含んでいる。

経口投与（カプセル、タブレット、錠剤、ドラジェ、パウダー、小粒など）のための固体の投薬形式では、主題構成は、１つ以上の薬学的に受理可能なキャリアーおよび（または）下記のうちのどれと混じり合っている：（１）でんぷん、ラクトーゼ、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび（または）ケイ酸のような、混ぜ物あるいは希釈剤；（２）バインダー、 例えばカルボキシメチルセルロースのように（アルギン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および（または）アカシア）（３）グリセリンのような湿潤剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、じゃがいもあるいはタピオカ糊のような崩壊剤、アルギン酸、あるケイ酸塩および炭酸ナトリウム；（５）パラフィンのような解決緩染剤；（６）第四アンモニウム化合物のような吸収加速器；（７） 湿潤剤、例えばアセチル・アルコールとしてのそのようなものおよびグリセロール・モノステアレート；（８）カオリンとベントナイト粘土のような吸収性物質；（９）潤滑剤、そのような滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、充実ポリエチレン・エチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合；そして（１０）着色剤。カプセル、タブレットおよび錠剤の場合には、製薬の構成がさらに緩衝剤を含むかもしれません。同様のタイプの固体組成も、高い分子量ポリエチレングリコールおよびその他同種のものと同様にラクトーゼまたは乳糖を使用する柔軟で、困難な満たされたゼラチン・カプセル中の混ぜ物として使用されるかもしれません。

経口投与用の液体の剤形は薬学的に受理可能な乳剤、マイクロエマルジョン、解決策、保留、シロップおよび秘薬を含んでいます。主題構成に加えて、液体の剤形は、例えば水あるいは他の溶剤のように、芸術の中で一般に使用される不活発な希釈剤、可溶化剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３つのブチレン・グリコール、油（項目および綿の実、トウモロコシ、ピーナッツ、ヒマワリ、大豆中の、）のような乳化剤を含んでいるかもしれません。オリーブ、キャスターおよび胡麻油、グリセリン、テトラヒドロフラニル・アルコール、ｓｏｒｂｉｔａｎおよびその混合のポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステ。

サスペンションは、主題構成に加えて、懸濁化剤を含んでいるかもしれません、のように、例えば、イソステアリル・アルコール、ポリオキシエチレンをｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄした。（ソルビトール、またｓｏｒｂｉｔａｎエステル、微結晶性セルロース、アルミニウム・メタ水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、およびその混合）

直腸か膣内投与のための公式化は坐薬として示されるかもしれない、主題構成を例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ろうあるいはサリチル酸塩を含む、１つ以上の適切な刺激しないキャリアーと混合することにより準備されているかもしれない、また、どれが室温で固体ですか（したがって、適切な体腔の中で溶けて、カプセルに入れられた合成物および構成をリリースするでしょうか）。また、体温で液体か。膣内投与に適している公式化はさらにペッサリーを含んでいます、タンポン、クリーム、ゲル（ペースト）、泡立つ、あるいは当技術の中で適切であると知られているようなキャリアーを含んでいるスプレー公式化。

経皮的な管理用剤形はパウダー、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、解決策、パッチおよび吸入剤を含んでいます。主題構成は、滅菌状態の下で薬学的に受理可能なキャリアー、必要かもしれないあらゆる防腐剤、バッファーあるいは推進薬と混じり合っているかもしれません。経皮的な管理については、複合体は、希望の水可溶性および輸送量を達成するために脂肪親和性の強いおよび親水基を含んでいるかもしれません。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、主題構成に加えて、動物と植物性油脂のような他のキャリアー、油、ろう、ｐａｒａｆｆｉｎｓ、糊、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石および酸化亜鉛、あるいはその混合を含んでいるかもしれません。パウダーとスプレーは、主題構成に加えて、ラクトーゼ、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド・パウダーのような補形薬、あるいはそのような物質の混合を含んでいるかもしれません。スプレーは、さらにｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ、およびブタンとプロパンのような揮発性のｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ炭化水素のような慣習的な推進薬を含んでいるかもしれません。

経皮貼布によって構成（複数可）を伝える方法は、当技術の中で知られている。パッチ配達の典型的なパッチおよび方法は、米国の特許の番号６，９７４，５８８、６，５６４，０９３、６，３１２，７１６、６，４４０，４５４、６，２６７，９８３、６，２３９，１８０および６，１０３，２７５に述べられている。

別の具体化では、経皮貼布は次のものを含むかもしれない：スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体の重量によってポリ塩化ビニル・ポリウレタン合成物および２−１０部の重量によって１００部を含む樹脂構成から作られた合成フィルムを含む基板シート、合成フィルムの１つの横の最初の粘着性の層およびポリアルキルエン・テレフタル酸塩フィルムは、最初の粘着性の層による合成フィルムの１つの側（飽和しているポリエステル樹脂を含み、ポリアルキルエン・テレフタル酸塩フィルムの表面上で形成されるより几帳面な層）に付着した；そしてより几帳面な層の上で層になった製薬の代理人を牽制するスチレン−ジエン−スチレン・ブロック共重合体を含む別の粘着性の層。前述の基板シートの製造のための方法は、カレンダー・プロセスによって合成フィルムに樹脂構成を成型する上記の樹脂構成を準備することを含む、そして、その後、基板シートを形成し、ポリアルキルエン・テレフタル酸塩フィルムの外面上の飽和しているポリエステル樹脂を含むより几帳面な層を形成して、接着剤層によるコンポジットフィルムの１つの横のポリアルキルエン・テレフタル酸塩フィルムにそのために付着させます。

別のタイプのパッチは薬学的に受理可能な接着剤に薬を直接組み入れて適切な後退するメンバー（例えば薄膜を支持するポリエステル）上に薬含んでいる接着剤を薄層に裂くことを含みます。薬は、付着性に影響せず、同時に、必要な臨床用量を伝えない濃度で存在するに違いありません。

経皮的なパッチは受動かもしれないしあるいは活発かもしれません。現在利用可能なニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリン・パッチのような受動の経皮的なドラッグ・デリバリー・システムは、小分子薬を届けます。新しく高度に発展したタンパク質およびペプチド薬の多くは大きすぎるので、受動の経皮的なパッチを通って伝えることができず、電気的なアシスト（イオン導入）のような技術を巨大分子薬に使用して伝えられるかもしれません。

イオン導入は、電流の適用によって薄膜によってイオン化された物質の流出を増強するのに使用された技術です。イオン導入の薄膜の１つの例は米国の軽く叩くことで挙げられます。 ５，０８０，６４６番、Ｔｈｅｅｕｗｅｓに。イオン導入が皮膚を横切って分子輸送を増強する主要なメカニズムは、同じチャージの電極から（ａ）強烈なイオンを撃退すること、（ｂ）電気浸透、生じる溶剤の伝達力のある移動です、によって、１つの、課された、反応して熟慮する、電場が適用される場合の電流の適用による、対イオンあるいは（ｃ）増加皮膚浸透性の優先の通行。

ある場合には、キットの形で処理することが望ましいかもしれない、それは、分割されたボトルあるいは分割された箔パケットのような個別の構成を含んでいるためのコンテナーを含むかもしれない。典型的に、キットは、個別のコンポーネントの管理用の指示を含む。個別のコンポーネントが異なる投薬形式（例えば、口頭で・腸管外の）でむしろ処理される場合、キット形式は特に有利である、異なる投薬間隔、あるいはコンビネーションの個々のコンポーネントの滴定はいつ規定する内科医によって望まれるかで処理される。

そのようなキットの一例はいわゆるブリスターパックです。ブリスターパックは包装産業において有名で、製薬のユニット剤形（タブレット、カプセルなど）のパッケージングに広く使用されます。ブリスターパックは、一般に透明かもしれないプラスチック材料の箔で覆われていた、１枚の比較的堅い材料から成ります。

神経疾患の処理のためのメソッドおよび構成。他のものの中に、神経疾患を治療する方法をここに供給される、その必要のある患者に処理することを含むこと、化学式Ｉの治療上有効な量の合成物：

そこでは、Ｒ１はそれぞれ独立して酸素（Ｏ ）を表し、Ｄ、水素（ Ｈ ）または弗素（Ｆ ）Ｒ３は、それぞれ独立に

又は、

Ｒ２は独立してアセチル（ＣＨ３ＣＯ −）を表わす、

又は

ａは独立して２，３または７である。各ｂは独立して３，５、または６である。ｅは、独立して、１，２または６であり；ｃ及びｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１− Ｃ６アルキル、−ＮＨ ２または−ＣＯＣＨ ３である。

化学式Ｉおよび化学式ＩＡの合成物を使用する方法：発明は、さらに震動およびムード安定剤のような神経疾患を扱う方法を含んでいます、そして、さらに三叉神経痛の中でも主としててんかんと双極性障害の治療の中でも使用されました。さらに、それは、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、ニューロパシーの苦痛、発作、双極性障害、狂気、幻影肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作的な極端な苦痛障害、ｎｅｕｒｏｍｙｏｔｏｎｉａ、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性筋硬直症および外傷後ストレス障害を含む様々な表示に使用されます。

制作方法：定式ＩＡの合成物を作るのに役立つ合成経路の例は、例において下に述べられ、スキーム１およびスキーム２で一般化されます。スキーム １：

ステップ−１：合成物２の合成

ジクロロメタン（１０００ｍｌ）中の合成物１（２００ｇ、８４７．５ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２８７．４ｇ、２７１１ ｍｍｏｌ）の起こされた保留に（アルミナ（３．５％のｗ／ｗ、３．４６ｇ、０．７７ ｍｍｏｌ）上で支援された過マンガン酸カリウムの追加タブレットでした。）その後、ペルオキシ酢酸（酢酸、４３２ｍｌ、２５３８ ｍｍｏｌ中の３９％の溶液）は、１時間の間滴加され、その結果溶剤の温和な逆流まで温度の徐々の上昇を引き起こしました。その混合は２０分間撹拌され、次に、２０分間そのまま置かれました。その後、炭酸ナトリウムおよび支援された触媒はろ過によって削除され、ジクロロメタン（２００ｍｌ）によって洗われた。（；） アルミナ玉はふるいを通って遮ることにより炭酸ナトリウムから分けられた。その後、結合した濾液は、１時間水（２５０ｍｌ）の中でナトリウム亜硫酸塩（２０ｇ）および重炭酸ナトリウム（２０ｇ）の水溶液でかき混ぜられました。その後、過程は分離されました。また、水相はジクロロメタン（５０ｍｌ）によって抽出されました。結合した有機質層は、水（１００ｍｌ）によって洗われました、水の重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）を一杯にした、再び（１００ｍｌ）給水する、そして塩水、無水硫酸ナトリウム上に乾かされ、ろ過されて、そのとき。溶解力のある（ロータリー・エバポレータ、水流吸引器圧力、４０．程度。Ｃ。）ものの蒸発は、オフホワイト固体および１９４．２ｇ（９１％の産出）として製品を与えるために酢酸エチル（１００ｍｌ）から結晶したベージュの固体として天然のままのエポキシド２を与えた、

ステップ−２：合成物３の合成：

メタノール（１００ｍｌ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のエポキシド２（５．０３ｇ、２０ ｍｍｏｌ）の解決策に（また、窒素の下の室温の水（５ｍｌ）は追加ギ酸アンモニウム（３．７８ｇ、６０ ｍｍｏｌ）でした、炭（５４０ｍｇ、０．５１のｍｍｏｌ Ｐｄ）の上の１０％のパラジウムによって続いた）結果として生じる混合は、１時間室温で撹拌されました。次に、触媒はシーライトによるろ過によって回復されました。フィルタ詰め物はジクロロメタン（２０ｍｌ）で洗われました。また、結合した濾液の有機相は無水硫酸ナトリウム上に分離され、乾かされました。溶解力のある（ロータリー・エバポレータ、水流吸引器圧力、４０．程度。℃）もののろ過および蒸発は、白い水晶の余裕のあるために酢酸エチル（２０ｍｌ）から結晶した天然のままのアルコール（３）を４．７ｇ（９３％の産出）与えました、

ステップ−４：合成物４の合成：

ジクロロメタン２１６０ｍｌ、１６４．９６ｇ（Ｒ）−（−）−アセチル・マンデル酸、１８０ｇラセミ化合物、３、８６．４８ｇの４−ジメチルアミノ（ピリミジンおよび１７５．２８ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド）（丸底フラスコおよび合成の反応混合物の中で混合された、１時間還流された）反応の完成の後、反応混合物はろ過されました。また、濾液は水の酢酸および重炭酸ナトリウム水溶液で−洗われました。有機質層は集められました。また、それが集中されました。このように得られた残留物に、１６２０ｍｌのメチル・イソブチルケトンは加えられました。合成の反応混合物は１時間６０ − ６５ ℃で加熱され、同じ温度でろ過されました。このように得られた固体は、再び浄化されました。 ６０ − ６５ ℃で光学純度の９７．６％を備えた表題化合物を得るためにメチル・イソブチルケトンを使用すること。

ステップ−５：合成物５の合成：

２５０ｍｌの水、４および５０ｇ合成の５０ｇ、水酸化ナトリウム、円形の底フラスコの中で混合されました。合成の反応混合物は１時間８０ −８５ ℃で加熱されました。反応の完成の後、反応混合物は周囲温度に冷やされました。また、反応混合物のｐＨは調節されました、２６ｇの合成物５を得るのに酸性。

ステップ−６：合成物６の合成：

２４０ｍｌのジクロロメタン（５．２９ｇ、酢酸、２０ｇの合成物、９．６ｇの４−ジメチルアミノ５）（ピリジンおよび１９．４７ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド）（円形の底フラスコの中で課された。反応混合物は１時間還流されました。反応の完成の後、反応混合物はろ過されました。また、濾液は水の酢酸および重炭酸ナトリウム水溶液で洗われました。有機質層は分離された。また、それはイソプロピルアルコール（１４０ｍｌ）をこのように得させられた残留物に集中された‥‥加えられた。合成の混合は２５ − ３０ ℃に冷えることを後に続けて、３０分間逆流に加熱された。 １７ｇの合成物に９９．６％の光学純度を備えた６を得させるためにこのように分離されろ過された製品。

ステップ−７：合成物８の合成：

合成物の解決策に、乾燥したＤＣＭ（１．８ｍｌ）のうちの６（１．０ ｍｍｏｌ）は追加Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ ｍｍｏｌ）でした（−１０℃で、 低下によって１−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅの賢明な追加に続きます。）（７（１．２ ｍｍｏｌ）は、０℃で１ｈ間動くことを３０ｍｉｎで同じ温度および反応混合物で許されました。）。反応（ＴＬＣによってモニターされた）の完成上で、反応混合物、溶剤は蒸発しました。また、天然のままのものは合成物８を得るためにカラムを通って浄化されました。

ステップ−８：合成物１０の合成：

ＲＢフラスコでは、酸９（１．２ ｍｍｏｌ）＆無水のＫ２ＣＯ３（１．１ ｍｍｏｌ）は乾燥したＤＭＦ（１０巻）の中で得られました、３０ｍｉｎの室温で動く、そして、その後−１０ ℃に冷えた、合成物８はゆっくり加えられた、落ちる、賢明＆その後、１２ｈの室温で動くために許可された。反応はＴＬＣによってモニターされました。反応の完成においては、反応混合物が水（１０ ｍＬ）へつがれ、酢酸エチル（２ｘ５ ｍｌ）で抽出されました。結合した有機質層は、塩水解決（１０ ｍＬ）が後続する水（２のｘ ５ｍＬ）で洗われ、無水のＮａ２ＳＯ４の上に乾かされ、換算圧力の下で蒸発しました。天然のままのものは製品１０を得るために１００−２００のメッシュ・シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって浄化されました。
スキーム２：

ステップ−１：１０−酸素の−１０の合成、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］ａｚｅｐｉｎｅ−５−カルボキサミド：

ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のａｚｅｐｉｎｅ−１０−１（２５ｇ、０．１１９ｍｏｌ）の解決策に、滴加された、０の５℃の窒素大気の下のジクロロメタン（１００ｍｌ）中のクロロｓｕｌｐｈｏｎｙｌイソシアン酸塩（３２．６ｇ、０．２３０ｍｏｌ）の解決策。クロロｓｕｌｐｈｏｎｙｌイソシアン酸塩の追加の後、反応混合物は０の５°Ｃで１−２時間で撹拌されました。反応のプログレスはＴＬＣによってモニターされました。反応混合物は、１０の１５℃でＤＭ水（１５０ｍｌ）の追加が後続する氷酢酸（２５ｍｌ）で消されました。層は分離されました、またＡｑ。層はジクロロメタン（３＊２００ｍｌ）で再抽出されました。結合したジクロロメタン層は、４０の４５℃の換算圧力で蒸留されました。 ＨＰＬＣによって９８．５２％の清浄で純粋なａｚｅｐｉｎｅアミド（２７．９０ｇ、９３％）を得るために、製品は、イソプロピルアルコール（１００ｍｌ）でさらに結晶しました。

ステップ−２：１０−水酸基の−１０の合成、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］ａｚｅｐｉｎｅ−５−カルボキサミド：

水素化硼素ナトリウム（６．０ｇ、０．１６２ｍｏｌ）は部分的に周囲温度でＡｂ．Ｅｔｈａｎｏｌ（１８５ｍｌ）およびＤＭ水（１０３ｍｌ）にＡｚｅｐｉｎｅアミド（４５．０ｇ、０．１７８ｍｏｌ）の保留に加えられました。反応混合物は、４５の５０℃で２−３時間で動くことを許されました。反応のプログレスはＴＬＣ（溶媒系： ＤＣＭの中の１０％のメタノール）によってモニターされました。反応の完成の後、アセトンは、１０の１５℃で反応混合物にゆっくり加えられました。反応混合物は、３０ｍｉｎ．ａｔのためにさらに撹拌されました、周囲温度。反応混合物からの有機溶媒は４５の５０°Ｃで換算圧力の下で蒸留されました。このように得られた残留物は、０の５℃で１−２時間でＤＭ水（１００ｍｌ）の中で撹拌されました。保留はろ過され、氷水（２＊２５ｍｌ）で洗われました。空気、得るべき５０の６０℃で、１２−１５時間の製品を乾かす、ＨＰＬＣによる９９％の清浄を備えた純粋な希望の合成物（４２．８ｇ、９４％）。

ステップ−３：５−カルバモイル−１０、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾの合成 ［ｂ、ｆ］アゼピン−１０−イル酢酸塩：

ＤＣＭ（３４０ ｍＬ）の中の水酸基のａｚｅｐｉｎｅアミド（４０ｇ、０．１５７ｍｏｌ）の保留に、周囲温度でＤＭＡＰ（１．９２ｇ、０．０１５７ｍｏｌ）が後続する追加ピリジン（１８．６４ｇ、０．２３５ｍｏｌ）がありました。無水酢酸（２０ｇ、０．１９６ｍｏｌ）は、周囲温度で反応混合物に滴で加えられました。反応混合物は、同じ温度で３０ｍｉｎｓのために動くことを許されました。反応のプログレスはＴＬＣ（溶媒系： ヘキサン中の５０％の酢酸エチル）によってモニターされました。反応、１５％のａｑの完成の後に。 ＨＣｌ（４００ｍｌ）は、反応混合物にゆっくり加えられました。有機質層は４０の４５℃で換算圧力の下で分離され集中されました。天然のままの残留物は、ＨＰＬＣによって９９．０３％の清浄でオフホワイト・パウダー（４５ｇ、９６％）として希望の合成物を提供するためにジ・ジイソプロピルエーテル（１５０ｍｌ）を使用して浄化されました。

ステップ−４： ５−［（クロロアセチル）カルバモイル］−１０、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾの合成 ［ｂ、ｆ］アゼピン−１０−イル酢酸塩：

アセチルａｚｅｐｉｎｅアミド（２ｇ、０．００６７ｍｏｌ）はクロロ塩化アセチル（４．２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）に加えられました。また、合成の溶液は６０の６５℃で２−３時間で加熱されました。反応多量は、１０の１５°ＣでＤＭ水（３０ｍｌ）で注意深く消されました。また、製品はＤＣＭ（３＊２０ｍｌ）で抽出されました。有機質層は天然のままの製品を得るために４０の４５°Ｃの換算圧力に集結させられました。天然のままの残留物は、溶離剤を使用して、２３０−４００のメッシュ・シリカゲル上のフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって３０％浄化されました、ＨＰＬＣ（０．６ｇ、２４％）によって９９％の清浄中の希望の合成物を得るヘキサン中の酢酸エチル。

ステップ−５： ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ４−Ｃ０２の合成：

アセトニトリル（１０ｍｌ）中のアセチルａｚｅｐｉｎｅジアミド（１．０ｇ、０．００２６ｍｏｌ）の解決策に、追加が後続する追加の炭酸カリウム（０．３７ｇ、０．００２６ｍｏｌ）だった、の（Ｒ）−周囲温度のリポ酸（０．６４ｇ、０．００３１２ｍｏｌ）。反応混合物は６５の７０℃で２−３時間で撹拌されました。反応混合物は、４５の５０℃に換算圧力の下で完全に集結させられました。ＤＣＭ（１５ｍｌ）およびＤＭ水（１５ｍｌ）は残留物上にに加えられ、１０ｍｉｎｓのために撹拌されました。層は分離されました。また、水の部分はＤＣＭ（２５ｍｌ）で再抽出されました。結合したＤＣＭ層は、５％の塩水溶液（２０ｍｌ）で洗われました。ＤＣＭは天然のままの製品を得るために換算圧力の下で蒸留されました。淡黄色の粘質の油（２５０ｍｇ、２５％）として希望の合成物ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ４−Ｃ０２を提供するために、天然のままの残留物は、２３０−４００のメッシュ・シリカゲル（ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）上のフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって浄化されました。

例：糖尿病ネズミ中のカルバマゼピンおよび定式（１−２）の毒素動態影響：カルバマゼピン（ＣＢＺ）は最も広く使用された抗癲癇薬のうちの１つです。それは狭い治療指数薬として分類され、薬物・薬物相互作用に高度に弱い一群の薬に属しています。方法：糖尿病はストレプトゾトシン（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）によって成人男子スピローグＤａｗｅｌｙネズミに引き起こされました。動物は３つのセット、正常で糖尿病のセットに分割されました； ネズミが２８日間１００および２００ｍｇ／ｋｇの服用レベルの中でカルバマゼピンおよび定式（１−２）を口頭で毎日１回受け取ったところで、セットはそれぞれコントロールおよび３−扱われたグループに分割されました。薬物動態プロファイルは２４時間の期間の間実行されました。肝臓機能は、アルブミン、ＡＬＴおよびＡＳＴ血漿中濃度の決定によって評価されました。また、腎臓機能はクレアチニンと尿素によって決定されました。ネズミの肝臓および腎臓の組織病理学も調査されました。カルバマゼピン血漿中濃度は有効になったＨＰＬＣ方法によって決定されました。結果：得られた結果は、肝酵素、尿素およびクレアチニンレベルがカルバマゼピンに扱われたグループ（Ｐ＜０．０５）の中で著しく上げられたことを示しました。これらの結果は糖尿病のネズミにおいてより明白でした。糖尿病は、著しくカルバマゼピン吸収（Ｐ＜０．０５）の割合および範囲を変更しました。カルバマゼピン薬物動態パラメータは、糖尿病がＣｍａｘ、ＡＵＣ０−２４、および６．８％、１３．６％および２２．８％ずつＡＵＣ０−ｉｎｆ、カルバマゼピン１００ｍｇ／ｋｇの、および２０．３％、１２．２％および３２．８％ずつそれぞれ次の管理、カルバマゼピン２００ｍｇ／ｋｇのそれぞれ次の管理を縮小したことを示しました。定式（１−２）薬物動態パラメータはよりよいＣｍａｘ、ＡＵＣ０−２４、および８．１％、２６．４％および３１．３％ずつＡＵＣ０−ｉｎｆ、定式（１−２）１００ｍｇ／ｋｇの、および３２．９％、１９．８％および３９．８％ずつそれぞれ次の管理、定式（１−２）２００ｍｇ／ｋｇのそれぞれ次の管理を示しました。

用語「サンプル」は、体液の、分離されたセルのサンプル、あるいは組織または器官からのサンプルへのサンプルを指します。より好ましくは、体液のサンプルは有名な技術によって得て、むしろ、血液、プラズマ、血清あるいは尿のサンプルを含んでいるかもしれません、血液、プラズマあるいは血清のサンプル。

等価物：現在の開示は他の事態構成および方法中に神経疾患とそれらの複雑の扱いに備える。主題開示の特定の具体化は議論されているが、上記の明細は実例となり限定的ではない。システムと方法の多くの変化が、ここにこの明細の調査上の当業者に明白になるでしょう。要求されたシステムおよび方法の十分な範囲はそのような変化に加えて等価物のそれらの十分な範囲および明細に加えてクレームへの言及によって決定されるべきです。

参照による編入：出版物および特許はすべてここに言及した、それらのアイテムを含んでいること、リストされた、の上に、これによってそれらの全体中の参照によって組込まれる、あたかも、個々の出版あるいは特許がそれぞれ参照によって組込まれるために特に個々に示されたかのように。矛盾の場合には、どんな定義もここに含む本願がコントロールするでしょう。

Claims (20)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   または薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体、前記Ｒ１は、酸素を表す（Ｏ ）、Ｄ、水素（ Ｈ ）または弗素（Ｆ ）。Ｒ３は、 Ｈ 、 Ｄを表す
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   
   

   

   又は
   

   

   Ｒ２はアセチルを表し、
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   又は
   

   

   ａは、 ２から３または７である。各ｂは独立して３，５、または６；ｅは、 １ から６である。とｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ 、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１− Ｃ６アルキル、−ＮＨ ２、又は−ＣＯＣＨ ３ 。
2. Ｒ−エナンチオマーまたは立体異性形態の化合物および式ＩＡの組成
   

   

   または薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体、前記Ｒ１は、酸素を表す（Ｏ ）、 Ｄ、水素（ Ｈ ）または弗素（Ｆ ）。
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   又は
   

   

   Ｒ２はアセチルを表し、（ＣＨ３ＣＯ−），
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   又は
   

   

   ａは、 ２から３または７である。各ｂは独立して３，５、または６；ｅは、 １ から６である。とｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１− Ｃ６アルキル、−ＮＨ ２、又は−ＣＯＣＨ ３ 。
3. 請求項１または２の化合物を含む医薬組成物、および薬学的に許容される担体。
4. 請求項２に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
5. 医薬組成物は経口投与によって必要とする患者に投与する有効量の基礎となる病因を治療するために処方される、請求項３に記載の医薬組成物、遅延放出または持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔内投与または経皮投与。
6. 請求項４に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は、経口投与によって必要とする患者に投与する有効量の基礎となる病因を治療するために処方されることを特徴とする遅延放出または持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔内投与または経皮投与。
7. 化合物および化合物および組成物は、てんかんの治療、双極性障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、神経因性疼痛、発作、双極性障害、躁病、幻肢症候群のために処方されることを特徴とする請求項５に記載の組成物、複合性局所疼痛症候群、発作性極度の疼痛性障害、神経性筋、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性ミオトニーおよび心的外傷後ストレス障害。
8. 化合物および化合物および組成物は、てんかんの治療、双極性障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、神経因性疼痛、発作、双極性障害、躁病、幻肢症候群のために処方されることを特徴とする請求項６に記載の組成物、複合性局所疼痛症候群、発作性極度の疼痛性障害、神経性筋、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性ミオトニーおよび心的外傷後ストレス障害。
9. さらに５Ｈ−ジベンゾ［ｂ 、 ｆ］をアゼピン−５−カルボキサミド及び１０オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂからなる群から選択されるカルボキサミド化合物の分子複合体を含む、請求項３に記載の医薬組成物で、ｆ ］アゼピン−５−カルボキサミド、及びＲ− α−リポ酸、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸からなる群から選択されるカルボン酸化合物。
10. カルボン酸化合物は、 Ｒ− α−リポ酸である、請求項９に記載の分子複合体。
11. カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項９に記載の分子複合体。
12. カルボン酸化合物が、ドコサヘキサエン酸である、請求項９に記載の分子複合体。
13. カルボキサミド化合物５Ｈ−ジベンゾ［ｂ 、 ｆ］をアゼピン−５−カルボキサミドである、請求項９に記載の分子複合体、
14. カルボキサミド化合物は、１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ 、 ｆ］をアゼピン−５−カルボキサミドである、請求項９に記載の分子複合体。
15. さらに５Ｈ−ジベンゾ［ｂ 、 ｆ］をアゼピン−５−カルボキサミド及び１０オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂからなる群から選択されるカルボキサミド化合物の分子複合体を含む、請求項４に記載の医薬組成物で、ｆ ］アゼピン−５−カルボキサミド、及びＲ− α−リポ酸、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸からなる群から選択されるカルボン酸化合物。
16. カルボン酸化合物は、 Ｒ− α−リポ酸である、請求項１５に記載の分子複合体。
17. カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項１５に記載の分子複合体。
18. カルボン酸化合物が、ドコサヘキサエン酸である、請求項１５に記載の分子複合体。
19. カルボキサミド化合物５Ｈ−ジベンゾ［ｂ 、 ｆ］をアゼピン−５−カルボキサミドである、請求項１５に記載の分子複合体。
20. カルボキサミド化合物は、 １０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ 、 ｆ］をアゼピン−５−カルボキサミドである、請求項１５に記載の分子複合体。