ES2305606T3 - Succinato de o-desmetilvenlafaxina. - Google Patents

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Abstract

Succinato de ( ñ )-O-desmetilvenlafaxina.

Description

Succinato de O-desmetilvenlafaxina.
La invención se refiere al succinato de O-desmetilvenlafaxina racémico.
Recientemente se ha desarrollado varios antidepresivos no tricíclicos que disminuyen los efectos anticolinérgicos y cardiovasculares característicos de los antidepresivos tricíclicos. Algunos de estos compuestos se utilizan como agentes anti-obesidad y se ha demostrado que son prometedores en el tratamiento de trastornos de la función cerebral tales como enfermedad de Parkinson y demencia senil. Ver, por ejemplo los documentos WO 94/00047 y WO 94/00114. El compuesto no tricíclico venlafaxina, químicamente denominado (\pm)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]-ciclohexanol, es un antidepresivo que se ha estudiado exhaustivamente y que se describe en, por ejemplo, la Patente Estadounidense 4.761.501 y Pento, J.T. Drugs of the Future 13(9):839-840 (1988). Actualmente su sal hidrocloruro está disponible comercialmente en los Estados Unidos bajo el nombre comercial Effexor®. Effexor®, que es una mezcla racémica de los enantiómeros (+) y (-) de la venlafaxina, está indicado para el tratamiento de la depresión.
Aunque la venlafaxina contiene un átomo de carbono asimétrico y se comercializa como un racemato, se ha informado que su enantiómero (-) es un inhibidor más potente de la captación sinaptosomal de la norepinefrina mientras que su enantiómero (+) es más selectivo en la inhibición de la captación de la serotonina. Howell, S.R. et al. Xenobiotica 24(4):315-327 (1994). Además, los estudios han demostrado que la razón del metabolismo de los dos isómeros varía no sólo entre especies, sino también entre individuos. Klamerus, K.J. et al. J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992). En seres humanos, la venlafaxina se transforma por una vía metabólica saturable en dos metabolitos minoritarios, N-desmetilvenlafaxina y N,O-didesmetilvenlafaxina, y un metabolito mayoritario, O-desmetilvenlafaxina, conforme a lo que se muestra en el Esquema I(a):
Esquema I(a)
1
Klamerus, K.J. et al. J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992). Los estudios in vitro sugieren que la O-desmetilvenlafaxina es un inhibidor de la captación de norepinefrina y dopamina más potente que el compuesto parental venlafaxina. Muth, E.A. et al. Drug Develop. Res. 23:191-199 (1991). También se ha informado que la O-desmetilvenlafaxina tiene una semivida (t½) de aproximadamente 10 horas, que es aproximadamente 2,5 veces mayor que la de venlafaxina. Klamerus, K.J. et al. J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992). Sin embargo, los estudios dirigidos a la comprensión de la actividad de la O-desmetilvenlafaxina en comparación con su compuesto parental se han visto obstaculizados, por la diferencia metabólica entre los animales de laboratorio y el hombre en su exposición a la venlafaxina. Howell, S.R. et al. Xenobiotica 24(4):315-327 (1994).
A pesar de los beneficios de la venlafaxina, la misma posee efectos adversos que incluyen, pero sin limitarse a ellos, hipertensión sostenida, dolor de cabeza, astenia, sudoración, náuseas, estreñimiento, somnolencia, sequedad de boca, mareos, insomnio, nerviosismo, ansiedad, visión borrosa y eyaculación/orgasmo anormal o impotencia en hombres. Physicians'Desk Reference pags. 3293-3302 (53^{a} edición, 1999); ver también Sinclair, J. et. al Rev. Contemp. Pharmacother. 9:333-344 (1998). Estos efectos adversos pueden limitar significativamente el nivel de dosis, frecuencia y duración de la terapia con el fármaco. Por ello sería deseable encontrar un compuesto con las ventajas de la venlafaxina mientras se evitan sus desventajas.
Esta invención se refiere al succinato de (\pm)O-desmetilvenlafaxina, que puede utilizarse para preparar composiciones farmacéuticas para el uso en métodos de tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos.
Los métodos y composiciones obtenidas utilizando la invención pueden utilizarse para tratar o prevenir la depresión y trastornos afectivos tales como, pero sin limitarse a ellos, trastorno por déficit de atención y trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Dichos métodos y composiciones también son útiles en el tratamiento de la obesidad y aumento de peso en seres humanos. Estos mismos también contemplan el tratamiento de trastornos en la función cerebral incluyendo, pero sin limitarse a ellos, demencia senil, enfermedad de Parkinson, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, amnesia / síndrome amnésico, autismo y esquizofrenia; trastornos mejorados por la inhibición de la recaptación neuronal de monoamina; y dolor, particularmente dolor crónico. Éstos además contemplan el tratamiento o prevención del trastorno compulsivo-obsesivo, abuso de sustancias, síndrome pre-menstrual, ansiedad, trastornos alimentarios y migrañas. Éstos finalmente abarcan el tratamiento o prevención de la incontinencia en humanos.
El compuesto y las composiciones obtenidos utilizando la invención poseen una actividad potente para tratar o prevenir los trastornos arriba descritos a la vez que reducen o evitan los efectos adversos incluyendo, pero sin limitarse a ellos, hipertensión sostenida, dolor de cabeza, astenia, sudoración, náuseas, estreñimiento, somnolencia, sequedad de boca, mareos, insomnio, nerviosismo, ansiedad, visión borrosa y eyaculación/orgasmo anormal o impotencia en hombres. En particular, los efectos adversos asociados a la administración de venlafaxina racémica se reducen o evitan por medio del uso de derivados de la venlafaxina. Las composiciones obtenidas utilizando la invención también pueden exhibir semividas prolongadas en comparación con la venlafaxina racémica.
Tal como se usan en esta memoria, los términos "venlafaxina" y "(\pm)-venlafaxina" significan el compuesto racémico (\pm)-1-[2-(dimetilamino)1-(4-metoxifenil)etil]-ciclohexanol.
Tal como se usa en esta memoria, el término "derivado de venlafaxina" significa succinato de O-desmetilvenlafaxina.
Tal como se usa en esta memoria, el término "trastorno afectivo" incluye depresión, trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, afecciones bipolares y maníacas, y similares. Los términos "trastorno por déficit de atención" (ADD) y "trastorno por déficit de atención con hiperactividad" (ADDH), o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (AD/HD), se utilizan en la presente de acuerdo con los significados aceptados conforme a lo encontrado en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^{th} Ed., american Psychiatric Association (1997). (DSM-IV^{TM}).
Tal como se usa en esta memoria, el término "un método para tratar la depresión" significa alivio de los síntomas de depresión que incluye sin limitarse a ellos, cambios en el humor, sentimientos de tristeza intensa, desesperación, lentitud mental, pérdida de la concentración, preocupación pesimista, agitación y autodesaprobación. Los cambios físicos también pueden aliviarse, incluyendo insomnio, anorexia, pérdida de peso, energía y líbido disminuidos, y ritmos circadianos hormonales anormales.
Tal como se usa en esta memoria, el término "un método para tratar la obesidad o aumento de peso" significa reducción de peso, alivio del sobrepeso, alivio de aumento de peso, o alivio de la obesidad; los cuales habitualmente se deben al gran consumo de alimentos.
Tal como se usa en esta memoria, el término "un método para tratar trastornos que mejoran por inhibición de la recaptación neuronal de monoamina" significa alivio de los síntomas de los estados de enfermedad asociados a niveles anormales de monoamina neuronal; tales síntomas se reducen por medio de la inhibición de la recaptación neuronal de monoamina. Las monoaminas, cuya recaptación se inhibe por el compuesto o composiciones obtenidos usando la presente invención, incluyen, pero sin limitarse a ellos, noradrenalina (o norepinefrina), serotonina y dopamina. Los trastornos tratados por inhibición de la recaptación neuronal de monoamina incluyen, pero sin limitarse a, enfermedad de Parkinson y epilepsia.
Tal como se usa en esta memoria, el término "método para tratar la enfermedad de Parkinson" significa alivio de los síntomas de la enfermedad de Parkinson incluyendo, pero sin limitarse a ellos, incremento lento de la incapacidad en el movimiento intencionado, temblores, bradiquinesia, rigidez y una alteración en la postura en humanos.
Tal como se usa en esta memoria, el término "un método para tratar trastornos en la función cerebral" significa alivio de los estados de enfermedad asociados a trastornos en la función cerebral que involucran déficits intelectuales que incluyen pero sin limitarse a ellos, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, pérdida de memoria, amnesia/síndrome amnésico, alteraciones de la consciencia, coma, disminución en la atención, trastornos en el habla, enfermedad de Parkinson, síndrome de Lennox, autismo, síndrome hipercinético y esquizofrenia. También dentro del significado de trastornos en la función cerebral están los trastornos causados por enfermedades cerebrovasculares incluyendo, pero sin limitarse a ellos, infarto cerebral, hemorragia cerebral, arterioesclerosis cerebral, trombosis venosa cerebral, lesiones cefálicas, y similares y donde los síntomas incluyen alteraciones de la consciencia, demencia senil, coma, disminución en la atención, trastornos en el habla, y similares .
Los términos "trastorno compulsivo-obsesivo", "abuso de sustancias", "síndrome pre-menstrual", "ansiedad", "trastornos alimentarios" y "migraña" se utilizan en la presente memoria de una forma consistente con sus significados aceptados en la técnica. Ver, p. ej., DSM-IV^{TM}. Los términos "método para tratar o prevenir", "método para tratar" y "método para prevenir" cuando se utilizan en relación a estos trastornos significan el mejoramiento, prevención o alivio de los síntomas y/o efectos asociados a estos trastornos. Sin limitarse a ninguna teoría, el tratamiento o prevención de algunos de estos trastornos puede relacionarse con la actividad del/de los principio(s) activo(s) como inhibidores de la captación de serotonina.
Tal como se usa en esta memoria, el término "un método para tratar o prevenir la incontinencia" significa prevención o alivio de los síntomas de incontinencia incluyendo evacuación involuntaria de heces u orina y pérdida o escape de heces u orina que pueden atribuirse a una o más causas incluyendo, pero sin limitarse a ellos, una patología que altera el control de los esfínteres, pérdida de la función cognitiva, sobredistensión de la vejiga, hiper-reflexia y/o relajación involuntaria de la uretra, debilitamiento de los músculos asociados a la vejiga o anormalidades neurológicas.
Esta invención se refiere al succinato de (\pm)-O-desmetilvenlafaxina. Esta invención además se refiere a la síntesis de este derivado de venlafaxina y a composiciones (p. ej. composiciones farmacéuticas) que lo comprenden. La invención también se refiere a los usos del compuesto descrito en la presente, que constituyen mejoras sobre el uso de venlafaxina racémica así como sobre los isómeros ópticamente puros de la venlafaxina.
El succinato de (\pm)-O-desmetilvenlafaxina y las composiciones que lo contienen también son útiles en el tratamiento de trastornos en la función cerebral. Dichos trastornos incluyen, pero sin limitarse a ellos, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, pérdida de memoria, amnesia/síndrome amnésico, alteración de la conciencia, coma, disminución en la atención, trastornos en el habla, enfermedad de Parkinson, síndrome de Lennox, autismo, síndrome hiperquinético y esquizofrenia. Los trastornos en la función cerebral pueden ser inducidos por factores que incluyen, pero sin limitarse a, enfermedades cerebrovasculares tales como infarto cerebral, sangrado cerebral, arterioesclerosis cerebral, trombosis venosa cerebral, lesiones cefálicas y similares y donde los síntomas incluyen alteraciones de la consciencia, demencia senil, coma, disminución en la atención, trastornos en el habla y similares.
La síntesis de algunos derivados de venlafaxina ha sido descrita por Yardley, J.P. et al. J. Med. Chem. 33:2899-2905(1990). Este método, el cual puede adaptarse para la síntesis del compuesto de la presente invención, se muestra en el Esquema II
Esquema II
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donde R es metoxi o hidroxi, R_{1} es hidrógeno o metilo, y las condiciones de reacción son las siguientes: (a) LDA en cicloalcanona a -78ºC; (b) Rh/Al_{2}O_{3}; y (c) HCHO, HCOOH, H_{2}O, reflujo. El producto final producido por la etapa (c) puede aislarse por cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica, incluyendo la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Tal como se usan en esta memoria, el término "aislar" contempla el aislamiento de un compuesto a partir de una mezcla de reacción y la purificación del compuesto.
También es posible preparar los compuestos de la invención a partir de venlafaxina racémica, los cuales pueden prepararse conforme a los métodos descritos, por ejemplo, en la Patente Estadounidense No. 4.761.501 y Pento, J.T. Drugs of the Future 13(9):839-840(1988).
Los métodos alternativos para preparar (\pm)-venlafaxina HCl y (\pm)-O-desmetilvenlafaxina se muestran en el Esquema V:
Esquema V
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Conforme al Esquema V, la (\pm)-venlafaxina (compuesto 8) se prepara haciendo reaccionar (\pm)-N,N-didesmetilvenlafaxina (compuesto 3) con, por ejemplo, HCHO/HCO_{2}H. El compuesto 8 entonces puede transformarse en (\pm)-O-desmetilvenlafaxina (compuesto 13) utilizando, por ejemplo, difenilfosfuro de litio. En forma alternativa, las sales de (\pm)-venlafaxina, tales como la sal de HCl (compuesto 12), puede formarse utilizando las condiciones de reacción conocidas en la técnica.
Al utilizar el derivado sujeto de venlafaxina en el tratamiento y/o alivio de las afecciones descritas en la presente se producen definiciones más claras de eficacia relacionadas con la dosis, efectos adversos disminuidos, y por consiguiente un índice terapéutico mejorado en comparación con la venlafaxina sola.
La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de (\pm)-O-desmetilvenlafaxina, en el control agudo o crónico de una enfermedad variará de acuerdo con la intensidad de la afección a ser tratada y la vía de administración. La dosis, y quizás la frecuencia de la dosis, también variará conforme a la edad, peso corporal, respuesta, y los antecedentes médicos anteriores del paciente individual. En general, el intervalo de dosis diaria recomendada para las afecciones descritas en la presente se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1000 mg por día, administrada como una única dosis una vez por día en la mañana pero preferentemente como dosis divididas a lo largo del día administradas con alimentos. Preferentemente, un intervalo de dosis diaria debe ser de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 500 mg por día, más preferentemente, entre aproximadamente 75 mg y aproximadamente 350 mg por día. Al tratar al paciente, la terapia debe iniciarse con una dosis menor, quizás de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 75 mg, y debe incrementarse, si es necesario, hasta un valor de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 325 mg por día, ya sea como una única dosis o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. Si una dosificación se incrementa, es preferible hacerlo en intervalos de aproximadamente 75 mg separados por al menos 4 días.
Debido a que la eliminación de los derivados de la venlafaxina del torrente sanguíneo depende de la función renal y hepática, se recomienda que la dosis diaria total se reduzca en al menos un 50% en pacientes con insuficiencia hepática moderada, y que se reduzca en un 25% en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Para los pacientes que se someten a hemodiálisis, se recomienda que la dosis diaria total se reduzca en un 5% y que la dosis se mantenga hasta que el tratamiento con diálisis se complete. Debido a que se ha informado de algunas reacciones adversas en pacientes a los que se ha administrado venlafaxina simultáneamente con o poco después, un inhibidor de la monoaminoxidasa, se recomienda que el derivado de la venlafaxina de esta invención no se administre a pacientes que actualmente tomen tales inhibidores. En general, la administración simultánea del compuesto de esta invención con otros fármacos, en particular otros inhibidores de la captación de serotonina, debe realizarse con cuidado. Véase, p. ej., von Moltke, L.L. et al. Biol. Psychiatry 41:377-380 (1997); y Sinclair, J. et al. Rev. Contemp. Pharmacother. 9:333-344 (1998).
Los diferentes términos "siendo dicha cantidad suficiente para aliviar el trastorno afectivo", "siendo dicha cantidad suficiente para aliviar la depresión", "siendo dicha cantidad suficiente para aliviar trastorno por déficit de atención", "siendo dicha cantidad suficiente para aliviar un trastorno obsesivo-compulsivo", "siendo dicha cantidad suficiente para prevenir o aliviar el abuso de sustancias", "siendo dicha cantidad suficiente para prevenir o aliviar el síndrome pre-menstrual", "siendo dicha cantidad suficiente para prevenir o aliviar la ansiedad", "siendo dicha cantidad suficiente para prevenir o aliviar un trastorno alimentario", "siendo dicha cantidad suficiente para prevenir o aliviar la migraña", "siendo dicha cantidad suficiente para aliviar la enfermedad de Parkinson", "siendo dicha cantidad suficiente para aliviar la epilepsia", "siendo dicha cantidad suficiente para aliviar la obesidad o aumento de peso", "una cantidad suficiente para lograr la pérdida de peso", "siendo dicha cantidad suficiente para lograr la reducción de peso en un ser humano", "siendo dicha cantidad suficiente para aliviar el dolor", "siendo dicha cantidad suficiente para aliviar la demencia", "dicha cantidad suficiente para aliviar dichos trastornos mejorados por la inhibición de la recaptación neuronal de la monoamina", "dicha cantidad es suficiente para aliviar los trastornos en la función cerebral" donde dichos trastornos se seleccionan del grupo que comprende la demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, pérdida de memoria, amnesia/síndrome amnésico, alteración de la consciencia, coma, disminución en la atención, trastornos en el habla, enfermedad de Parkinson, síndrome de Lennox, autismo, síndrome hipercinético, esquizofrenia, y enfermedades cerebrovasculares, tal como infarto cerebral, sangrado cerebral, arterioesclerosis cerebral, trombosis venosa cerebral, lesiones cefálicas, y similares, "siendo dicha cantidad suficiente para tratar o prevenir incontinencia" donde dicha incontinencia incluye, pero sin limitarse a ellos, incontinencia fecal, por estrés, urinaria, urinaria por esfuerzo, de urgencia, por reflejo, pasiva y por desbordamiento, están contempladas en las cantidades de dosificación y el esquema de la frecuencia de dosis descritos más arriba. De modo similar, las cantidades suficientes para aliviar cada uno de los trastornos anteriores pero insuficientes para causar efectos adversos asociados a la venlafaxina también están contempladas en las cantidades de dosificación y en el esquema de la frecuencia de dosis arriba descritos.
Puede emplearse cualquier vía de administración apropiada para suministrar al paciente una dosis terapéuticamente o profilácticamente efectiva del principio activo. Por ejemplo, pueden emplearse las vías oral, mucosa (p. ej., nasal, sublingual, bucal, rectal, vaginal), parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular), transdérmica y subcutánea. Las vías de administración preferidas incluyen las vías oral, transdérmica y mucosa. Las formas de dosificación apropiadas para dichas vías incluyen, pero sin limitarse a, parches transdérmicos, soluciones oftálmicas, sprays y aerosoles. Las composiciones transdérmicas también pueden tomar la forma de cremas, lociones y/o emulsiones, las cuales pueden incluirse en un adhesivo apropiado para la aplicación sobre la piel o pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o del tipo reservorio tal como son convencionales en la técnica para este propósito. Una forma de dosificación transdérmica preferida es un parche "tipo reservorio" o "tipo matriz", el cual se aplica sobre la piel y se lleva puesto durante un período de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada del principio activo. El parche puede reemplazarse por un parche nuevo cuando sea necesario a fin de suministrar la administración constante del principio activo al paciente.
Otras formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, comprimidos de forma o-
valada, comprimido para disolución oral, pastillas, dispersiones, suspensiones, supositorios, pomadas, ungüentos (em-
plastos), pastas, polvos, apósitos, cremas, yesos, soluciones, cápsulas, cápsulas de gelatina elástica blanda, y parches.
En el uso práctico, el principio activo puede combinarse en una mezcla estrecha con un vehículo farmacéutico conforme a las técnicas de composición farmacéuticas convencionales. El vehículo puede tomar una gran variedad de formas que dependen de la forma de preparación deseada para la administración. Al preparar las composiciones para una forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales pueden emplearse como vehículos, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes, y similares en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como suspensiones, soluciones y elixires) o aerosoles; o vehículos tales como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, ligantes (aglutinantes) y agentes disgregantes pueden utilizarse en el caso de preparaciones sólidas orales, preferentemente sin emplear el uso de lactosa. Por ejemplo, los vehículos apropiados incluyen polvos, cápsulas y comprimidos, prefiriéndose las preparaciones orales sólidas antes que las preparaciones líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de unidad de dosificación oral más favorables, en cuyo caso se emplean los vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse por medio de técnicas clásicas acuosas o no acuosas.
Además de las formas comunes de dosificación descritas más arriba, también se puede administrar el principio activo a través de medios de liberación controlada o dispositivos de administración que son conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales como aquellos descritos en las Patentes Estadounidense Números: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y 5.733.566. Estas formas de dosificación pueden utilizarse para suministrar uno o más principios activos de liberación controlada o lenta utilizando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas o microesferas, o una combinación de los mismos para suministrar el perfil de liberación deseado en diversas proporciones. Las formulaciones de liberación controlada apropiadas conocidas por aquellos expertos en la técnica, incluyendo aquellas descritas en la presente, pueden fácilmente seleccionarse para el uso con las composiciones farmacéuticas obtenidas por medio de la utilización de la invención. Se contemplan las formas de dosificación de monodosis apropiadas para la administración oral tales como, pero sin limitarse a ellos, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina y comprimidos de forma ovalada que se adaptan para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo en común que consiste en mejorar la terapia con fármacos con respecto a lo logrado por sus equivalentes de liberación no controlada. De manera ideal, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de principio activo que se emplea para curar o controlar la afección en un periodo de tiempo mínimo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen: 1) actividad extendida del fármaco; 2) frecuencia de dosificación reducida; y 3) aumento del cumplimiento del tratamiento por parte del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para afectar el tiempo del inicio de la acción u otras características, tales como niveles en sangre del fármaco, y por lo tanto pueden afectar la ocurrencia de efectos colaterales.
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco que produzca rápidamente el efecto terapéutico deseado, y para liberar gradualmente y continuamente otras cantidades del fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico por un período de tiempo extendido. A fin de mantener este nivel constante del fármaco en el organismo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que se está metabolizando y eliminando del organismo. La liberación controlada de un principio activo puede estimularse por medio de diferentes inductores, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración oral pueden presentarse como formas de dosificación discretas, tales como cápsulas, cápsulas en forma de sello, o comprimidos, o sprays en aerosol que contienen una cantidad predeterminada de un principio activo como un polvo o en gránulos, una solución, o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión de aceite-en-agua, o una emulsión líquida de agua-en-aceite. Dichas formas de dosificación pueden prepararse por medio de cualquiera de los métodos farmacéuticos, pero todos los métodos incluyen la etapa en la que se asocia el principio activo con el vehículo, que constituye de uno o más componentes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniformemente e íntimamente el principio activo con los vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, dándole forma al producto para lograr la presentación deseada.
Por ejemplo, un comprimido puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes accesorios. Los comprimidos obtenidos por compresión pueden prepararse por medio de la compresión, en una máquina apropiada, del principio activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente tal como, pero sin limitarse a ellos, un ligante, un lubricante, un diluyente inerte, y/o un agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse por medio del moldeo de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina apropiada.
Además se contemplan las formas de dosificación y las composiciones farmacéuticas libres de lactosa. La lactosa se utiliza como un excipiente en las formulaciones de venlafaxina. Ver, p. ej., Physician's Desk Reference® 3294 (edición 53º, 1999). Tal como se usa en esta memoria, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para incrementar considerablemente la velocidad de degradación del principio activo.
Las composiciones libres de lactosa pueden contener excipientes los cuales son conocidos en la técnica y está detallados en la USP (XXI)/NF (XVI). En general, las composiciones libres de lactosa comprenden el principio activo, un ligante/carga, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación libres de lactosa preferidas comprenden el principio activo, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.
Además se contemplan las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden el principio activo, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (p. ej., 5%) es ampliamente aceptada en la técnica farmacéutica como medio para simular el almacenamiento a largo plazo a fin de determinar características tales como el periodo de validez o la estabilidad de las formulaciones en el tiempo. Ver, p. ej. Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pags. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición. Por ello el efecto del agua en una formulación puede tener gran importancia ya que el vapor de agua y/o la humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, manipulación, envasado, almacenamiento, envío y uso de las formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación anhidras pueden prepararse utilizando componentes anhidros o con poca humedad y condiciones de bajo contenido de vapor de agua o humedad. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que contienen lactosa son preferentemente anhidras si se espera el contacto sustancial con el vapor de agua y/o la humedad durante la fabricación, envasado y/o almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra debe preparase y almacenarse de manera tal que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras preferentemente se envasan utilizando materiales conocidos que previenen la exposición al agua de manera que puedan incluirse en kits para formulación apropiados. Los ejemplos de envases apropiados incluyen, pero sin limitarse a ellos, papel de metal sellado herméticamente, plástico o similares, envases monodosis, blisters y envases en tiras.
En este aspecto, la invención puede utilizar un método para preparar una formulación farmacéutica sólida que comprende un principio activo cuyo método consiste en mezclar, bajo condiciones anhidras o de bajo contenido de vapor de agua / humedad, el principio activo y un excipiente (p. ej. lactosa), donde los componentes están sustancialmente libres de agua. El método además puede comprender el envasado de la formulación sólida anhidra o no higroscópica bajo condiciones de baja humedad. Por medio de la utilización de dichas condiciones, el riesgo de contacto con el agua se reduce y la degradación del principio activo puede prevenirse o reducirse considerablemente.
Los ligantes apropiados para utilizar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero sin limitarse a ellos, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (p. ej., etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, (p. ej., Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de las mismas.
Las formas apropiadas de celulosa microcristalina incluyen, por ejemplo, los materiales comercializados como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL-RC-581 Y AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, EE.UU.). Un ligante apropiado ilustrativo es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica comercializada como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos apropiados de bajo contenido humedad o anhidros incluyen AVICEL-PH-103^{TM} y Starch 1500 LM.
Los ejemplos de cargas apropiadas para utilizar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en la presente memoria incluyen, pero sin limitarse a ellos, talco, carbonato de calcio (p. ej., gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos. El ligante/carga en composiciones farmacéuticas obtenidas utilizando la presente invención está típicamente presente en aproximadamente 50 hasta aproximadamente 99 por ciento en peso en la composición farmacéutica.
Los disgregantes se utilizan en las composiciones de la invención para suministrar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un medio acuoso. Demasiada cantidad de un disgregante producirá comprimidos que pueden disgregarse en el envase. Muy poco puede ser insuficiente para que ocurra la disgregación y puede de esta manera alterar la velocidad y el grado de liberación del/de los principio(s) activo(s) a partir de la forma de dosificación. Por ello, una cantidad suficiente de disgregante que no sea muy poca cantidad ni tampoco mucha cantidad como para alterar en forma perjudicial la liberación del/de los principio(s) activo(s) debe utilizarse para conformar las formas de dosificación del compuesto descrito en la presente. La cantidad de disgregante utilizada varía en función del tipo de formulación y modo de administración, y es fácilmente apreciable por aquellos expertos en la técnica. Típicamente, aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 15 por ciento en peso del disgregante, preferentemente aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso del disgregante, pueden utilizarse en la composición farmacéutica.
Los disgregantes que pueden utilizarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que incluyen, pero sin limitarse a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potasica, almidón glicolato de sodio, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas o mezclas de los mismos.
Los lubricantes que pueden utilizarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyendo, pero sin limitarse a ellos, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado (p. ej., aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar o mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por Degussa Co. de Plano, Texas), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico comercializado por Cabot Co. de Boston, Mass), o mezclas de los mismos. Se puede añadir opcionalmente un lubricante, típicamente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de la composición farmacéutica.
De manera deseable, cada comprimido contiene de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 150 mg del principio activo y cada cápsula en forma de sello o cápsula contiene de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 150 mg del principio activo. Más preferentemente, el comprimido, cápsula en forma de sello, o cápsula contiene una de tres dosificaciones, p. ej., aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 75 mg del principio activo (como comprimidos ranurados, la forma de dosis preferida).
La invención además se define por referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación de la composición de la invención.
Tal como se ha descrito anteriormente, se pueden utilizar al menos dos metodologías sintéticas diferentes para obtener el compuesto de esta invención. La primera se basa en el aislamiento de la venlafaxina, seguida por la desmetilación selectiva. En una segunda metodología, el compuesto se prepara directamente.
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5.1. Ejemplo 1
Síntesis de Venlafaxina 1-[ciano-(4-metoxifenil)metil]ciclohexanol
Una solución de 4-metoxibencilnitrilo (53,5 g, 0,36 mol) en 400 ml de THF se enfrió hasta -78ºC seguido por adición lenta de una solución de diisopropilamiduro de litio 2,0 M en THF (200 ml, 0,40 mol) manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -65ºC. La reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió ciclohexanona (39,5 g, 0,40 mol) a una velocidad tal que la temperatura de reacción no subió por encima de -65ºC. Después de la adición, la reacción se agitó a -78ºC durante 2 horas, después se vertió en 1 litro de NH_{4}Cl acuoso saturado que contenía hielo. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 ml). La capa combinada de acetato de etilo se lavó con agua (3x100 ml), salmuera (1x100 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El acetato de etilo se evaporó al vacío para producir un sólido incoloro que se trituró con hexano. El precipitado se filtró, se lavó con hexano, se secó al vacío para producir un sólido incoloro (72,0 g, 80,7% rendimiento). ^{1}H (CDCl_{3}): 7,30 y 6,90 (q; 4H); 3,80 (s; 3H); 3,75 (s; 1H); 1,55 (m; 10 H); ^{13}C (CDCl_{3}): 159,8; 130,8; 123,8; 120,0; 114,1; 72,9; 55,5; 49,5; 34,9; 25,3; 21,6.
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1-[2-Amino-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol
Un frasco con tres bocas de 3 litros, equipado con un agitador mecánico y una termocupla se cargó con 1-[ciano(4-metoxifenil)metil]ciclohexanol (40,0 g, 0,16 mol) y 1 litro de metanol. A la solución agitada resultante se añadió cloruro de cobalto (42,4 g, 0,32 mol) y la reacción se agitó hasta que se obtuvo una solución azul oscura transparente. Se añadió borohidruro de sodio (62,0 g, 1,63 mol) en pequeñas porciones manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 35ºC. Se formó un precipitado negro oscuro junto con el desarrollo vigoroso de gas tan pronto como se añadió el borohidruro de sodio. Después de completar la adición la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El examen por TLC indicó la desaparición total del material de partida. La reacción se enfrió en hielo/agua y se añadió lentamente 1 litro de HCl 3N. La temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 25ºC. La reacción se agitó durante 30 minutos después de completar la adición. Aún se observó una pequeña cantidad de precipitado negro. Se eliminó el metanol al vacío seguido por la extracción de la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 300 ml). La capa acuosa se enfrió en hielo/agua y se alcalinizó (papel de pH) por medio de la adición lenta de NH_{4}OH (alrededor de 600 ml). La temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 25ºC. La reacción se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 ml). La capa combinada de acetato de etilo se lavó con agua (3x 100 ml), salmuera (1x100 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El acetato de etilo se evaporó al vacío para producir una goma amarilla (34,0 g, 83,6% rendimiento). ^{1}H (CDCl_{3}): 7,20 y 6,85 (q, 4H); 3,80 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 2,70 (t, 3H; 2,35 (s ancho, 3H); 1,40 (m, 10H); ^{13}C (CDCl_{3}); 158,4; 132,6; 130,6; 113,7; 73,7; 56,7; 55,3 42,4; 37,3, 34,5, 26,0, 21,9.
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(\pm)-Venlafaxina
1-[2-Amino-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol (33,0 g, 0,13 mol) se disolvió en ácido fórmico al 88% (66,0 g, 55 ml, 1,43 mol) y agua (330 ml) seguido por la adición de formaldehído acuoso al 37% (44,4 g, 41 ml, 1,48 mol). La solución resultante se sometió a reflujo durante 20 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta 150 ml, se ajustó a pH a 2,0 con HCl 3N, y se extrajo con acetato de etilo (alrededor de 6 x 50 ml) hasta que se eliminó una impureza rosada. La capa acuosa se enfrió en hielo/agua y se alcalinizó por adición lenta de NaOH al 50%. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). La capa combinada de acetato de etilo se lavó con agua (3 x 25 ml), salmuera (1 x 25 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El acetato de etilo se evaporó al vacío para producir una goma amarilla que se transformó lentamente en un sólido amarillo pálido (34,0 g, 92,6% rendimiento). ^{1}H (CDCl_{3}): 7,05 y 6,80 (q,4H); 3,80 (s, 3H); 3,30 (t, 1H); 2,95 (dd, 1H); 2,35 (s, 6H); 2,30 (dd, 1H); 1,30 (m, 10H); ^{13}C (CDCl_{3}); 158,4, 132,9, 130,3, 113,5, 74,4, 61,4; 55,3, 51,8; 45,6; 38,2; 31,3; 26,2, 21,8, 21,5. MS (277, M+).
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Sal de (\pm)-Venlafaxina HCl
Una solución de (\pm)-venlafaxina (1,0 g, 3,6 mol) en 100 ml de MTBE se enfrió hasta 0ºC y se añadió a la misma 2 ml de HCl al 15% en MTBE. Se formó un precipitado incoloro. La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos. El sólido se filtró, se lavó con MTBE, se secó al vacío para dar el producto como un sólido incoloro (0,700 g. 61,9% de rendimiento). ^{1}H(CDCl_{3}): 11,40 (s, 1H), 7,15 y 6,85 (q, 4H), 4,05(d, 1H), 3,80 (s, 3H); 3,35 (t, 1H); 3,20 (m, 2H); 2,80 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,30 (m, 10H) ^{13}C (CDCl_{3}); 159,0, 131,4, 130,3; 114,2; 73,7; 60,4; 55,4; 52,7; 45,3; 42,8; 36,7; 31,5; 25,5; 21,7; 21,3. MS (277, M+ para base libre) % pureza (HPLC): 99,62.
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5.2. Ejemplo 2
Síntesis de (\pm)-O-desmetilvenlafaxina
Una solución de difenillfosfina (3,0 g, 16,1 mmol) en 20 ml de THF se enfrió hasta -10ºC seguido por adición lenta de una solución de n-BuLi 16 M en THF (12,7 ml, 20,2 mmol) a una velocidad tal que la temperatura de reacción no aumentó por encima de 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Una solución de (\pm)-venlafaxina (1,0 g, 3,6 mmol) en 10 ml de THF se añadió lentamente a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después se sometió a reflujo durante toda la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió lentamente en 30 ml de HCl 3N frío manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. Después de agitar durante 10 minutos, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se ajustó el pH de la capa acuosa a pH 6,8 - 6,9 por adición lenta de NaHCO_{3} sólido. Después se saturó por adición de NaCl y se extrajo con acetato de etilo (6 x 30 ml). La capa combinada de acetato de etilo se secó (Na_{2}SO_{4}), el acetato de etilo se evaporó al vacío para producir un sólido incoloro. El sólido se trituró con acetato de etilo frío, se filtró, se lavó con acetato de etilo frío para producir un sólido incoloro (0,700 g, 73,8% de rendimiento). ^{1}H (DMSO, d_{6}): 9,30 (s ancho, 1H), 7,10 y 6,80 (q, 4H), 5,60 (s ancho, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,88 (t, 1H), 2,50 (dd, 1H), 2,30 (s, 6H), 1,35 (m, 10H); ^{13}C (DMSO, d_{6}): 155,5, 131,7, 130,1, 114,4, 72,6, 60,4, 51,6, 45,3, 37,2, 32,4, 25,7, 21,2. MS: (264, M+1). % de pureza (HPLC): 99,9.
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5.6. Ejemplo 6
Determinación de la Potencia y Especificidad
Varios métodos útiles para la determinación de la potencia y la especificidad del compuesto de esta invención se describen en la literatura. Véase, p. ej., Haskins, J.T. et al. Euro. J. Pharmacol. 115:139-146 (1985). Los métodos que se han considerado particularmente útiles los describen Muth, E.A. et al. Biochem. Pharmacol. 35:4493-4497 (1986) y Muth, E.A. et al. Drug Develop. Res. 23:191-199 (1991).
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5.6.1 Unión al Receptor
La determinación de la unión al receptor del compuesto de esta invención se realiza preferentemente por métodos descritos por Muth et al., y utilizando los protocolos resumidos más abajo en la Tabla I.
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(Tabla pasa a página siguiente)
4
Los homogenatos de tejido utilizados son preferentemente de cerebro total excepto el cerebelo (unión a histamina-1 y opiáceo), corteza (unión a receptor \alpha_{1} adrenérgico, captación de monoamina); y núcleo estriado (unión a receptor de dopamina-2 y colinérgico muscarínico).
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5.6.2 Estudios de Captación Sinaptosomal
Estos estudios pueden realizarse utilizando la metodología modificada de Wood M.D., y Wyllie, M.G. J. Neurochem. 37:795-797 (1981) conforme a lo descrito en Muth et al. Biochem. Pharmacol. 35:4493-4497 (1986). Brevemente, se prepara un pellet P2 a partir de tejido cerebral fresco de rata por centrifugación en un gradiente de densidad de sacarosa utilizando un rotor vertical. Para los estudios de captación, todos los componentes se disolvieron en el siguiente tampón: : NaCl 135 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 1,2 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, glucosa 10 mM, ácido ascórbico 1 mM, Tris 20 mM, pH 7,4, gasificado con O_{2} durante 30 min antes de la utilización. Varias concentraciones del fármaco de prueba se preincuban con [^{3}H]dopamina 0,1 \muM o [^{3}H]norepinefrina 0,1 \muM (130.000 dpm/ tubo) y [^{14}C]serotonina 0,1 \muM (7.500 dpm/ tubo) en 0,9 ml de tampón durante 5 min a 37ºC. Un décimo de mililitro de la preparación sinaptosomal se añadió a cada tubo y se incubó durante otros 4 min a 37ºC. La reacción se finalizó después por adición de 2,5 ml de tampón, después de lo cual la mezcla se filtró al vacío utilizando filtros de acetato de celulosa (tamaño de poro 0,45 \mum). Los filtros después se contaron en un contador de centello, los resultados se expresan como pmoles de captación/mg proteína/min. Los valores de CI_{50} para la inhibición de la captación se calculan por regresión lineal de logit [porcentaje de captación dependiente de Na+] vs. log [concentración del fármaco de prueba].
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5.6.3. Inversión de la Hipotermia Inducida por la Reserpina
La inversión de la hipotermia inducida por la reserpina en ratones CF-1 machos (20-25 g., Charles River) puede realizarse conforme a una adaptación del método de Askew, B. Life Sci. 1:725-730 (1963). Los compuestos de prueba, suspendidos o solubilizados en Tween80® al 0,25% en agua, se administran después por vía i.p. en varios niveles de dosis a los ratones machos (8/nivel de dosis) quienes habían sido tratados 18 hs antes con 45,0 mg/kg. de reserpina s.c. Se realiza la prueba en un grupo de control tratado con vehículo en forma simultánea con los grupos del fármaco. Los compuestos de prueba, vehículo, y reserpina son administrados en un volumen de 0,01 ml/g. La reserpina se solubiliza por adición de una pequeña cantidad (aproximadamente 4 gotas) de ácido acético concentrado y después se lleva al volumen apropiado por adición de agua destilada. Las temperaturas rectales se registran por medio de una sonda de resistencia térmica de Yellow Springs Instruments a una profundidad de 2 cm. Las mediciones se toman 18 hs después del pre-tratamiento con reserpina y a intervalos de una hora durante 3 hs después de la administración de cualquier compuesto de prueba o vehículo.
Las temperaturas rectales durante todos los períodos de tiempo se someten a un análisis de varianza de dos colas para mediciones repetidas con posterior comparación de Dunnett para los valores de control para determinar la dosis mínima efectiva (MED) para antagonizar la hipotermia inducida por reserpina.
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5.6.4. Inducción de Subsensibilidad Noradrenergica Pineal en Ratas
Las ratas apropiadas son ratas machos Sprague-Dawley (250-300 g, Charles River) que deben mantenerse con luz continua a lo largo de todos los experimentos para atenuar la fluctuación diurna en la densidad del receptor beta-adrenérgico en la glándula pineal y para mantener una respuesta supersensible consistente a los agonistas noradrenérgicos. Moyer, J.A. et al. Soc. Neurosci. Abstract 10:261 (1984). Después de 2 días de exposición continua a la luz, a las ratas se les inyectan dos veces al día solución salina o el compuesto de prueba (10 mg/kg. i.p.) durante 5 días (total de 9 inyecciones). Otro grupo de ratas recibe inyecciones de solución salina dos veces al día durante 4 días seguidas por una inyección única del compuesto de prueba (10 mg/kg. i.p.) en el quinto día. Una hora después de la inyección final del compuesto de prueba o solución salina, a los animales se les administra ácido asórbico al 0,1% (controles), o isoproterenol (2 \mumol/kg i.p. en ácido asórbico al 0,1%). Las ratas se decapitan 2,5 minutos después, el tiempo en el cual los experimentos preliminares han mostrado que los incrementos inducidos por isoproterenol en los niveles de AMP cíclico en las glándulas pineales son máximos. Moyer, J.A. et al. Mol. Pharmacol. 19:187-193 (1981). Las glándulas pineales se separan y se congelan en hielo seco dentro de los 30 segundos para minimizar cualquier incremento posterior a la decapitación en la concentración de AMPc.
Antes del radioinmunoensayo para AMPc, las glándulas pineales se introducen en 1 ml de ácido perclórico al 2,5% enfriado con hielo y se someten a sonicación durante aproximadamente 15 segundos. El resultado de la sonicación después se centrifuga a 49.000 g durante 15 min a 4ºC y el líquido sobrenadante resultante se separa, se neutraliza con CaCO_{3} en exceso, y se centrífuga a 12.000 g durante 10 min a 4ºC. El contenido de AMPc del extracto neutralizado puede medirse por medio de un radioinmunoensayo estándar utilizando un antígeno marcado con ^{125}I y antisuero (New England Nuclear Corp., Boston, MA). Steiner, A.L. et al. J. Biol. Chem. 247:1106-1113 (1972). Todas las muestras desconocidas deben someterse a ensayo por duplicado y compararse con las soluciones estándares de AMPc preparadas en una solución de ácido perclórico al 2,5% que haya sido neutralizada con CaCO_{3}. Los resultados se expresan como pmol de AMPc/pineal, y los análisis estadísticos se realizan por medio del análisis de varianza con pruebas de Student-Newman-Keuls posteriores.
5.6.5. Electrofisiología de Unidad Individual
Se miden las velocidades de descarga de neuronas individuales del locus coeruleus (LC) o núcleo del rafe dorsal (DR) en ratas anestesiadas con hidrato de cloral utilizando microelectrodos de vidrio de varilla única conforme a lo descrito previamente por LC. Haskins, J.T. et al. Eur. J. Pharmacol. 115:139-146 (1985). Utilizando la orientación estereotáxica de Konig, J.F.R. y Klippel, R.A. The rat brain: A stereotaxic atlas of the forebrain and lower parts of the brain stem Baltimore: Williams y Wilkins (1963), las puntas del electrodo deben bajarse a través de un microtransmisor hidráulico desde un punto situado 1,00 mm por encima del locus coeruleus (caudal AP 2,00 mm hasta la línea interaural y 1,03 mm lateral hasta la línea media). Los fármacos se administran por vía i.v. a través de una cánula en la vena lateral de la cola. Sólo debe estudiarse una célula en cada rata a fin de evitar los efectos residuales del fármaco.
5.7. Ejemplo 7
Formulación Oral
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en una variedad de formas. Las formulaciones orales son las más fáciles de administrar.
5.7.1. Formas de Dosificación en Cápsulas de Gelatina Dura
La Tabla II proporciona los componentes de las formas en cápsulas apropiadas de las composiciones farmacéuticas.
TABLA II
5
El principio activo (derivado de la venlafaxina) se tamiza y se combina con los excipientes detallados. La mezcla se introduce en cápsulas de gelatina dura de dos partes de tamaño adecuado utilizando maquinaria apropiada y métodos conocidos en la técnica. Ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Ediciones 16º o 18º. Pueden prepararse otras dosis alterando el peso de llenado, si es necesario, cambiando el tamaño de la cápsula según corresponda. Se pueden conformar cualquiera de las formulaciones estables anteriores en cápsulas de gelatina dura.
5.7.2. Formas de Dosificación en Comprimidos
Los componentes de la forma en comprimido de las composiciones farmacéuticas se proporcionan en la Tabla III.
TABLA III Formas de Dosificación Unitaria en Comprimidos
6
El principio activo se tamiza a través de un tamiz apropiado y se mezcla con los excipientes hasta que se forme una mezcla uniforme. La mezcla seca se tamiza y se mezcla con estearato de magnesio. La mezcla del polvo resultante se comprime después hasta lograr los comprimidos de forma y tamaño deseado. Los comprimidos de otras concentraciones pueden preparase alterando el porcentaje del principio activo con respecto al/ a los excipiente(s) o modificando el peso de la tabla.

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1. Succinato de (\pm)-O-desmetilvenlafaxina.
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