CZ20013607A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20013607A3
CZ20013607A3 CZ20013607A CZ20013607A CZ20013607A3 CZ 20013607 A3 CZ20013607 A3 CZ 20013607A3 CZ 20013607 A CZ20013607 A CZ 20013607A CZ 20013607 A CZ20013607 A CZ 20013607A CZ 20013607 A3 CZ20013607 A3 CZ 20013607A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
venlafaxine
pharmaceutically acceptable
desmethylvenlafaxine
pharmaceutical composition
humans
Prior art date
Application number
CZ20013607A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas P. Jerussi
Chrisantha H. Senanayake
Original Assignee
Sepracor Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26826101&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20013607(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sepracor Inc. filed Critical Sepracor Inc.
Publication of CZ20013607A3 publication Critical patent/CZ20013607A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/36—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího deriváty racemického venlafaxinu, způsobu výroby a způsobu jeho použití.
Dosavadní stav techniky
V nedávné době byl vyvinut velký počet netricyklických antidepresiv, které na rozdíl od tricyklických antidepresiv nemají závažné nežádoucí kardiovaskulární a anticholinergní vedlejší účinky. Některé z těchto sloučenin se používají v léčbě obezity a mají slibné výsledky při léčbě poruch mozkových funkcí (Parkinsonovy choroby a senilní demence) - viz WO 94/00047 a WO 94/00114.
Netricyklická sloučeniny venlafaxin, s chemickým názvem: (±)-1-(2(dimethylamino)-l -(4-methoxyfenyl)-ethyl]cyklohexanol, je intenzivně zkoumané antidepresivum popsané v US patentu č. 4 761 501 a J.T. Pento,
Drugs of the Future (Léky budoucnosti) 13(9), 839-840 (1988).
Její hydrochloridová sůl je v současné době v USA na trhu dostupná pod obchodním názvem Effexor®. Effexor® je racemická směs (+) a (-) enantiomerů venlafaxinu, která je indikovaná k terapii deprese.
Venlafaxin obsahuje asymetrický atom uhlíku a je podáván jako racemát, ikdyž je známo, že jeho (-) enantiomer je účinnějším inhibitorem zpětného vychytávání noradrenalinu, zatímco jeho (+) enantiomer je selektivnějším inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu (S. R. Howell a spol., Xenobiotica 24(4): 315-327 (1994)).
Ze studií vyplývá, že metabolismus dvou izomerů je různé nejen v rámci druhů, ale také v rámci jednotlivých subjektů (K.J. Klamerus a spol.
J. Clin. Pharmacol., 32: 716-724 (1992)).
Metabolickou cestou u lidí se venlafaxin přemění na dva méně významné metabolity: N-desmethyl-venlafaxin a N,O-didesmethyl-venlafaxin a jeden významný metabolit O-desmethylven!afaxin, jak je znázorněno schématem l(a):
Schéma I (a) (K.J. Klamerus a spol., 4. Clin. Pharmacol., 32: 716-724 (1992)).
Ze studií in vitro vyplývá, že O-desmethylvenlafaxin je účinnějším inhibitorem zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu než výchozí sloučenina venlafaxin (Muth E. A. a spol. Drug Develop. Res. 23: 191-199 (1991).
Bylo zjištěno, že poločas O-desmethylvenlafaxinu je přibližně 10 hodin, což je přibližně 2,5krát delší poločas než poločas venlafaxinu (K.J. Klamerus a spol., J. Clin. Pharmacol. 32: 716-724 (1992)).
Studie zaměřené na zjištění účinku O-desmethylvenlafaxinu ve srovnání s jeho výchozí sloučeninou byla znemožněna rozdíly metabolické odpovědi laboratorních zvířat a člověka na podání venlafaxinu (S.R. Howell a spol., Xenobiotica 24(4): 315-327 (1994)).
Navzdory kladnému přínosu venlafaxinu je nutné jmenovat nežádoucí účinky, kterými jsou především: setrvalá hypertenze, bolesti hlavy, tělesná slabost, pocení, nauzea, zácpa, ospalost, sucho v ústech, závratě, nespavost, podrážděnost, úzkost, zamlžené nebo zhoršené vidění, abnormální ejakulace / orgasmus nebo mužská impotence (Physicians* Desk Reference, str. 3293-3302 (53.vydání, 1999); J.Sinclair a spol., Rev. Contemp. Pharmacother. 9: 333 344 (1998)). Tyto nežádoucí účinky významně omezují velikost dávky, frekvenci podávání a dobu terapie tímto léčivem). Je tedy žádoucí nalézt sloučeninu s výhodami, které poskytuje venlafaxin bez jeho nežádoucích účinků.
Podstata současného vynálezu
Podstata současného vynálezu se týká farmaceutického prostředku obsahujícího deriváty venlafaxinu, především (±)-O-desmethylvenlafaxin.
Podstata současného vynálezu se také týká způsobů výroby derivátů venlafaxinu s vysokým výtěžkem produktu o vysoké čistotě.
Podstata současného vynálezu se také týká způsobů terapie a prevence onemocnění a poruch, kterým je podání jednoho nebo více derivátů venlafaxinu lidem, jejichž stav vyžaduje terapii nebo preventivní opatření.
Farmaceutický prostředek podle současného vynálezu lze použití k terapii a prevenci deprese a afektivních poruch, deficitu pozornosti a • · · ····· • · · · · · • ······· ·· ··· deficitu pozornosti s hyperaktivitou. Farmaceutický prostředek podle současného vynálezu lze použití k terapii obezity a nadměrného přírůstku tělesné hmotnosti u lidí.
Podstata současného vynálezu se také týká terapie onemocnění mozkových funkcí, především senilní demence, Parkinsonovy choroby, epilepsie, Alzheimerovy choroby, amnézie/amnestického syndromu, autizmu a schizofrénie, onemocnění ovlivnitelných inhibicí zpětného vstřebávání neuronových monoaminů a bolesti, především chronické bolesti.
Podstata současného vynálezu se dále týká terapie a prevence obsedantně-kompulzivní poruchy, zneužívání prášků, syndromu premenstruční tenze, úzkostných poruch, poruch příjmu potravy a migrény.
Podstata současného vynálezu také týká terapie nebo prevence inkontinence u lidí.
Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle současného vynálezu mají významný terapeutický a preventivní účinek na shora popsaná onemocnění se současným snížením nebo úplným vymizením nežádoucích vedlejších účinků, především lékově navozené hypertenze, bolesti hlavy, tělesné slabosti, pocení, nauzey, zácpy, ospalosti, sucha v ústech, závratí, nespavosti, podrážděnosti, úzkosti, zamlženého nebo zhoršeného vidění, abnormální ejakulace/orgasmu nebo impotence u mužů. Tyto nežádoucí účinky vyvolané podáním racemické směsi venlafaxinu jsou sníženy nebo úplně odstraněny podáváním derivátů venlafaxinu. Farmaceutický prostředek podle současného vynálezu má ve srovnání s racemickým venlafaxinem dlouhý poločas.
Existuje celá škála farmaceuticky vhodných solí, solvátů, klatrátů a/nebo hydrátů (včetně bezvodých forem) účinné složky farmaceutického prostředku podle současného vynálezu, které lze použít ve způsobu výroby nebo prostředku podle současného vynálezu. Preferujeme hydrochloridové soli venlafaxinu, a to především jako monohydráty.
Jako venlafaxin a (±)-venlafaxin“ označujeme racemickou sloučeninu (±)-1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-cyklohexanol.
Termín derivát venlafaxinu a venlafaxinový derivát především znamená produkty metabolismu lidí racemického venlafaxinu. Mezi deriváty venlafaxinu a venlafaxinové deriváty zahrnujeme sloučeniny vybrané ze skupiny stávající se především z:
(±)-N-desmethylvenlafaxinu s chemickým názvem (±)-1-[2-(methylamino)-1-(4-methoxyfenyl)ethyl]cyklohexanol, (±)-N,N-didesmethylvenlafaxin s chemickým názvem (±)-1- [2-(amino)-1-(4-methoxyfenyl)ethyl]cyklohexanol, (±)-O-desmethylvenlafaxin s chemickým názvem (±)-1-[2-(dimethylamino)-1 -(4-fenol)ethyl]-cyklohexanol, (±)-N,O-didesmethylvenlafaxin s chemickým názvem (±)-1 -[2-(methylamino)-1 -(4-fenol)ethyljcyklohexanol a (±)-O-desmethyl-N,N-didesmethylvenlafaxin s chemickým názvem (+)-1-[2-(amino)-1 -(4-fenoi)ethyl]cyklohexanol.
Termín farmaceuticky vhodné soli označuje soli vyrobené z farmaceuticky vhodných netoxických kyselin, a to anorganických i organických. Vhodnými netoxickými anorganickými kyselinami jsou kyselina octová, benzensulfonová, benzoová, kamforsulfonová, citrónová, ethensulfonová, fumarová, glukonová, glutamová, bromovodíková, chlorovodíková, isethionová, mléčná, maleinová, jablečná, mandlová, methansulfonová, slizová, dusičná, pantothenová, fosforečná, sukcinová, sírová, kyselina vinná, p-toluensulfonová a podobně. Preferujeme kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou a sírovou. Především preferujeme hydrochloridovou sůl.
Termín afektivní poruchy znamená depresi, deficitu pozornosti a deficitu pozornosti s hyperaktivitou, bipolární a manické stavy a podobně.
Termín deficit pozornosti (attention deficit disorder - ADD) a deficit pozornosti s hyperaktivitou (attention deficit disorder with hyperactivity ADDH) nebo deficit pozornosti/hyperaktivita (attention deficit/hyperactivity • · · · · • · · · · ··· ···· ·· ··, disorder - AD/HD) jsou v textu používány podle „The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vyd., American Psychiatrie Association (1997) (DSM-IV™).
Termín způsob terapie deprese znamená úlevu od symptomů deprese, především změny nálady, pocitu silného smutku, zoufalství, duševní pomalosti, ztráty koncentrace, pesimistických obav, podrážděnosti a tendence svalovat vinu za všechno zlé na sebe. Jde také o úlevu od fyziologických změn, především nespavosti, anorexie, úbytku hmotnosti, snížené aktivity a libida a abnormálního hormonálního cirkadiálního rytmu.
Termín způsob terapie obezity nebo zvýšení tělesné hmotnosti“ znamená snížení tělesné hmotnosti, úlevu od příznaků spojených s nadváhou, nadměrného přibývání hmotnosti a obezitou, které jsou způsobeny nadměrným příjmem potravy.
Termín způsob terapie onemocnění pozitivně ovlivnitelných podáváním inhibitorů zpětného vstřebávání neuronových monoaminů“ znamená terapeutickou úlevu od příznaků onemocnění spojených s abnormálními hladinami neuronových monoaminů, které lze snížit inhibicí zpětného vychytávání neuronových monoaminů. Mezi monoaminy, jejichž zpětné vychytávání lze sloučeninami a farmaceutickým prostředkem podle současného vynálezu inhibovat, patří především noradrenalin (nebo norepinefrin), serotonin a dopamin. Mezi onemocnění léčená inhibicí zpětného vychytávání neuronových monoaminů patří především Parkinsonova choroba a epilepsie.
Termín způsob terapie Parkinsonovy nemoci znamená úlevu od symptomů Parkinsonovy nemoci, především pomalého úbytku schopnosti cíleného pohybu, třes, bradykinézie, rigidita a změny držení těla.
Termín způsob terapie poruch mozkových funkcí znamená úlevu od stavů spojených s narušením mozkových funkcí, především s deficity intelektu, a to při senilní demenci, demenci Alzheimerova typu, ztrátě paměti, amnézie/amnestickém syndromu, poruše vědomí, kóma, snížení pozornosti, poruchy řeči, Parkinsonova nemoc, Lennoxův syndrom, autizmus, hyperkinetický syndrom and schizofrénie. Mezi onemocnění mozkových funkcí patří onemocnění cerebrovaskulární, především mozková mrtvice, krvácení do mozku, arterioskleróza mozkových cév, cerebrální venózní trombóza, poranění hlavy a dále příznaky jako je porucha vědomí, senilní demence, kóma, snížení pozornosti, poruchy řeči a podobně.
Termíny „obsedantně-kompulzivní porucha“, „zneužívání prášků“, „syndromu premenstruční tenze“, „úzkostné stavy“, „poruchy příjmu potravy“ a „migréna“ jsou v oboru jasně definované pojmy (viz například DSM-IV™).
Termíny „způsob terapie nebo prevence, způsob prevence a způsob terapie v souvislosti s uvedenými onemocněními znamenají zlepšení stavu, prevenci onemocnění nebo úlevu od symptomů a/nebo pozitivní účinek na tyto onemocnění. Terapie nebo prevence shora uvedených stavů je spojen s působením účinné látky nebo účinných látek jako inhibitoru(ů) zpětného vychytávání serotoninu.
Termín způsob terapie nebo prevence inkontinence znamená prevenci nebo úlevu od příznaků inkontinence, především mimovolního odchodu stolice nebo moči, ukapávání nebo úniku stolice nebo moči, způsobenými jedním nebo více faktory, především patologickým procesem narušujícím kontrolní funkci sfinkterů, ztrátou kognitivních funkcí, nadměrným roztažením močového měchýře, zvýšenými reflexy a/nebo mimovolní relaxací močovodu a/nebo ochabením závěsného aparátu močového měchýře a neurologickými změnami.
Podstata současného vynálezu se týká derivátů venlafaxinu, kterými jsou především (±)-O-desmethylvenlafaxin, (±)-N-desmethylvenlafaxin a (±)N,O-didesmethylvenlafaxin.
Podstata současného vynálezu se týká výroby derivátů venlafaxinu a farmaceutických prostředků, který tyto deriváty obsahuje.
Podstata současného vynálezu se týká použití sloučenin podle současného vynálezu, které se vyznačuje zlepšením ve srovnání s použitím racemického venlafaxinu a opticky čistých izomerů venlafaxinu.
Podstata současného vynálezu se týká způsobu terapie afektivních poruch lidí, kterým je podání terapeuticky účinného množství derivátu venlafaxinu lidem, především (±)-O-desmethylvenlafaxinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, solvátu nebo klatrátu. Deriváty venlafaxinu, především (±)-O-desmethylvenlafaxin, jsou pro delší poločas než je poločas venlafaxinu vhodné k použití při terapii poruch afektivních poruch chování. Navíc dochází ke snížení nebo úplnému vymizení nežádoucích účinků spojených s podáváním venlafaxinu.
Podstata současného vynálezu se týká způsobu terapie zvyšování hmotnosti nebo obezity u lidí, kterým je podání terapeuticky účinného množství derivátu venlafaxinu lidem, především (±)-O-desmethylvenlafaxinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, solvátu nebo klatrátu, u nichž je žádoucí snížení hmotnosti, prevence zvyšování hmotnosti nebo terapie obezity. Jde o množství účinné látky, které zabraňuje rozvoji nebo léčí obezitu, sníží nebo zamezí zvyšování hmotnosti. Pro delší poločas než je poločas venlafaxinu jsou deriváty venlafaxinu vhodné k použití při terapii a navíc dochází ke snížení nebo úplnému vymizení nežádoucích účinků spojených s podáváním venlafaxinu.
Podstata současného vynálezu se týká způsobu terapie onemocnění ovlivnitelných inhibicí zpětného vychytávání neuronových monoaminů u lidí, kterým je podání terapeuticky účinného množství derivátu venlafaxinu lidem, především (±)-O-desmethylvenlafaxinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, solvátu nebo klatrátu, a to v množství s dostatečným terapeutickým účinkem na tato onemocnění. Mezi onemocnění ovlivnitelná inhibicí zpětného vychytávání neuronových monoaminů u lidí patří především Parkinsonova choroba, epilepsie a deprese. Při použití derivátu venlafaxinu dochází ke snížení nebo úplnému vymizení nežádoucích účinků spojených s podáváním venlafaxinu.
Deriváty venlafaxinu, především (±)-O-desmethylvenlafaxin, a farmaceutické prostředky tyto deriváty obsahující jsou také vhodné k terapii poruch mozkových funkcí, mezi které především patří senilní demence, demence Alzheimerova typu, ztráta paměti, amnézie/amnestický syndrom, ·*·· · ·· ·* · ♦ ♦· · · * ♦ ·· • · · · · · ··· · · · · · • · · · · · • «·· «··« ·· «·· porucha vědomí, kóma, snížení pozornosti, poruchy řeči, Parkinsonova nemoc, Lennoxův syndrom, autizmus, hyperkinetický syndrom a schizofrénie. Mezi onemocnění mozkových funkcí patří onemocnění cerebrovaskulární, především mozková mrtvice, krvácení do mozku, arterioskleróza mozkových cév, cerebrální venózní trombóza, poranění hlavy a dále příznaky jako je porucha vědomí, senilní demence, kóma, snížení pozornosti, poruchy řeči a podobně.
Podstata současného vynálezu se týká způsobu terapie a prevence poruch mozkových funkcí lidí, kterým je podání terapeuticky účinného množství derivátu venlafaxinu lidem, především (±)-O-desmethylvenlafaxinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, solvátu nebo klatrátu lidem. Použitím derivátu venlafaxinu, především (±)-O-desmethyivenlafaxinu, dojde k významnějšímu zlepšení stavu pacienta ve srovnání s použitím venlafaxinu. Deriváty podle současného vynálezu jsou účinnější a mají všeobecně vyšší terapeutický index než venlafaxin.
Podstata současného vynálezu se týká způsobu terapie bolesti, včetně chronické bolesti, kterým je podání terapeuticky účinného množství derivátu venlafaxinu lidem, především (±)-O-desmethylvenlafaxinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, solvátu nebo klatrátu, a to množství s dostatečným terapeutickým účinkem snižujícím bolest lidí.
Podstata současného vynálezu se týká způsobu terapie obsedantně kompulzivních poruch u lidí, kterým je podání terapeuticky účinného množství derivátu venlafaxinu lidem, především (±)-O-desmethylvenlafaxinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, solvátu nebo klatrátu lidem.
Podstata současného vynálezu se týká způsobu terapie nebo prevence zneužívání prášků u lidí, kterým je podání terapeuticky účinného množství derivátu venlafaxinu lidem, především (±)-O-desmethylven,afaxinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, solvátu nebo klatrátu lidem.
Podstata současného vynálezu se týká způsobu terapie nebo prevence syndromu premenstruační tenze lidí, kterým je podání terapeuticky účinného množství derivátu venlafaxinu lidem, především (±)-010
desmethylvenlafaxinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, solvátu nebo klatrátu lidem.
Podstata současného vynálezu se týká způsobu terapie nebo prevence úzkostný stavů lidí, kterým je podání terapeuticky účinného množství derivátu venlafaxinu lidem, především (±)-O-desmethylvenlafaxinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, solvátu nebo klatrátu lidem.
Podstata současného vynálezu se týká způsobu terapie nebo prevence poruch příjmu potravy u lidí, kterým je podání terapeuticky účinného množství derivátu venlafaxinu lidem, především (±)-0desmethylvenlafaxinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, solvátu nebo klatrátu lidem.
Podstata současného vynálezu se týká způsobu terapie nebo prevence migrény lidí, kterým je podání terapeuticky účinného množství derivátu venlafaxinu lidem, především (±)-O-desmethylvenlafaxinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, solvátu nebo klatrátu lidem.
Podstata současného vynálezu se týká způsobu terapie nebo prevence inkontinence lidí, kterým je podání terapeuticky účinného množství derivátu venlafaxinu lidem, především (±)-O-desmethylvenlafaxinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, solvátu nebo klatrátu lidem.
Derivát venlafaxinu lze použít při terapii inkontinence stolice, stresové inkontinence moči (SUI), stresové inkontinence, urgentní inkontinence, reflexní inkontinence a inkontinence z přetékání (paradoxní inkontinence).
Lidskými pacienty uváděnými v jednotlivých preferovaných podstatách současného vynálezu jsou lidé starší 50ti let nebo děti do 13ti roků věku.
Vynález se týká terapie inkontinence pacientů se ztrátou kognitivních funkcí, vymizelou kontrolou sfinkterů nebo obojí.
Vynález se týká terapie a prevence inkontinence stolice a stresové inkontinence moči.
• ·*· · · ·· ·· *· * «·*#»·· • ♦ · » · »
Podstata současného vynálezu se týká způsobu výroby (±)-Ndesmethylvenlafaxinu, kterým je působení na sloučeninu obecného vzorce 5:
redukčním činidlem po dobu a při teplotě postačujícími k vytvoření (±)-N~ desmethylvenlafaxinu. Jako redukční činidlo preferujeme komplex hydridu boritého a methylsulfátu [BH3 MejSj.
Podstata současného vynálezu se týká způsobu výroby (±)-N,N-didesmethylvenlafaxinu, kterým je působení na sloučeninu obecného vzorce 2:
redukčním činidlem po dobu a při teplotě postačujícími k vytvoření (±)-N, Ndidesmethylvenlafaxinu. Jako redukční činidlo preferujeme směs chloridu kobaltnatého a hydroborátu sodného (CoCh/NaBFU).
Podstata současného vynálezu se týká způsobu výroby (±)-O-desmethylvenlafaxinu, kterým je působení difenylfosfidem lithným na venlafaxin po dobu a při teplotě postačujícími k vytvoření (±)-O-desmethylvenlafaxinu.
• *· «4 · ·· · · · · ·· ♦ · · » · • · · · · · « · · · · «···«·· «« fr r ·
Podstata současného vynálezu se týká podstatně čistého (±)-O-desmethylvenlafaxinu a jeho farmaceuticky vhodných solí, solvátů a klatrátů.
Podstata současného vynálezu se týká podstatně čistého (+)-N,O-didesmethylvenlafaxinu a jeho farmaceuticky vhodných solí, solvátů a klatrátů.
Podstata současného vynálezu se týká podstatně čistého (±)-O-desmethyl-N,N-didesmethylvenlafaxinu a jeho farmaceuticky vhodných solí, solvátů a klatrátů.
Podstata současného vynálezu se týká podstatně čistého (±)-N-desmethylvenlařaxinu a jeho farmaceuticky vhodných solí, solvátů a klatrátů.
Podstata současného vynálezu se týká dokonale čistého (±)-N,N-didesmethylvenlafaxinu a jeho farmaceuticky vhodných solí, solvátů a klatrátů.
Sloučeniny obsažené ve farmaceutickém prostředku podle současného vynálezu, které lze shora uvedeným způsobem použít a vyrobit, jsou následně názorně uvedeny schématem l(b):
N-desmetylvenlafaxin
N,N-didesmethylvenlafaxin ··· 4 • ·· * 9 4 * 44 • 4*44 • · 4 « « 4 4
4 4 4 4
444 4444 4« 444
CH3
I
O-desmethylvenlafaxin
N,O-didesmethylvenlafaxin
Výroba některých derivátů venlafaxinu je popsána J.P. Yardley a spol., J. Med. Chem. 33: 2899-2905 (1990). Tento způsob výroby, který lze upravit na syntézu sloučenin, je názorně shrnutý schématem II:
Schéma II kde R je methoxyskupina nebo hydroxyskupina,
R-ι je atom vodíku nebo methylová skupina a reakční podmínky jsou následující:
(a) LDA in cykloalkanon, reakční teplota -78°C;
(b) Rh/AI2O3 a (c) formaldehyd, kyselina mravenčí, voda, teplota refluxu.
Výsledný produkt získaný z kroku (c) lze izolovat v oboru známým způsobem, včetně vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC).
Termín izoláť označuje izolaci sloučeniny z reakční směsi a čištění sloučeniny.
Podstata současného vynálezu se týká preferovaného způsobu výroby (±)-N, N-didesmethylvenlafaxinu podle názorného schématu III:
Schéma III
Tímto způsobem je reakce sloučeniny 1 za vzniku sloučeniny 2. Reakce se provede za přítomnosti katalyzátoru, kterým je především diizopropylamid lithný (LDA) a v aprotickém rozpouštědle, především tetrahydrofuranu. Na kyanoskupinu sloučeniny 2 se následně působí reakčním činidlem za vzniku sloučeniny 3, (+)-N,N-didesmethylvenlafaxinu. Preferovaným redukčním činidlem je komplex chloridu kobaltnatého a hydroborátu sodného [CoCI2/NaBH4] v metanolu, ale je možné použít i jiná, v oboru známá reakční činidla. Způsoby známými v oboru lze se získané sloučeniny vytvořit soli (±)-N,N-didesmethyl-venlafaxinu, především hydrochloridovou sůl (sloučenina 4).
Jiná podstata současného vynálezu se týká způsobu výroby (±)-N-desmethylvenlafaxinu z (±)-N,N-didesmethylvenlafaxinu podle postupu znázorněného schématem IV:
Schéma IV
Tímto způsobem se (±)-N,N-didesmethylvenlafaxin (sloučenina 3) přemění na sloučeninu 5 za použití například kyseliny mravenčí v rozpouštědle, kterým může být například toluen. Aldehydová skupina sloučeniny 5 se následně redukuje za vzniku sloučeniny 6, (±)-N-desmethylvenlafaxinu. Preferovaným redukčním činidlem je komplex hydridu boritého a methylsulfátu [BH3-Me2S] vaprotickém rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran. Způsoby známými v oboru lze se získané sloučeniny vytvořit soli (±)-N-desmethylvenlafaxinu, především hydrochloridovou sůl (sloučenina 7).
• · · · · · ··· · ··· ···· ·· ···
Sloučeniny, které jsou součástí farmaceutického prostředku podle současného vynálezu, lze také vyrobit z racemického venlafaxinu způsobem popsaným například v US patentu č. 4 761 501 a J.T.Pento,
Drugs of the Future 13(9): 839-840 (1988).
Alternativní způsoby výroby hydrochloridu (±)-venlafaxinu a (±)-O-desmethylvenlafaxinu je znázorněn schématem V:
Schéma V
Podle schématu V se připraví (±)-venlafaxin (sloučenina 8) reakcí (±)-N,N-didesmethylvenlafaxinu (sloučenina 3) například se směsí formaldehydu a kyseliny mravenčí. Sloučeninu 8 lze pak přeměnit na (±)-O-desmethylvenlafaxin (sloučeninu 13) působením například difenylfosfidu lithného. Způsoby známými v oboru lze se získané sloučeniny vytvořit soli (±)-venlafaxinu, především hydrochloridovou sůl (sloučeninu 12).
····« · · · «· · ·· * ··· · · ♦ ·· • · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · ··· · ··· ···· ·· ···
Použití derivátů venlafaxinu v terapii a/nebo zmírnění popsaných stavů vede k jasnějšímu určení míry účinku podle velikosti dávky, ke snížení nežádoucích vedlejších účinků, a tedy ke zlepšení terapeutického indexu ve srovnání s venlafaxinem.
Velikost profylaktické nebo terapeutické dávky derivátu venlafaxinu (označovaného jako „účinná složka“), především (±)-O-desmethylvenlafaxinu, v akutním nebo chronickém stadiu onemocnění závisí na závažnosti příznaků léčeného onemocnění a způsobu podání. Dávka a snad i frekvence podávání závisí na věku, tělesné hmotnosti, odpovědi jednotlivce na terapii a anamnéze jednotlivého pacienta. Obecně lze stanovit, že doporučená denní dávka při shora popsaných onemocněních se pohybuje v rozmezí od 10 mg/den do přibližně 1000 mg/den podávaných v jedné dávce jednou denně ráno, ale především v rozdělených dávkách během dne podávaných během jídla. Preferujeme celkovou denní dávku v rozmezí od 50 mg do přibližně 500 mg/den, především v rozmezí od 75 mg do přibližně 350 mg/den.
Terapie by měla začít nízkými dávkami, přibližně od 50 mg do přibližně 75 mg, a dávky postupně podle potřeby zvyšovat do přibližně 250 mg až přibližně 325 mg/den v jedné dávce nebo rozdělené do několika dávek během dne v závislosti na odpovědi pacienta na terapii. Pokud se dávky zvyšují, preferujeme zvyšování dávky přibližně o 75 mg nejméně každé 4 dny.
Odbourávání venlafaxinových derivátů z krevního řečiště závisí na funkcích ledvin a jater. V případě mírného poškození jater je nutné snížit denní dávku nejméně o 50%, a o 25% u pacientů s malým až mírným poškozením ledvin. U hemodialyzovaných pacientů se doporučuje snížit denní dávku o 5% a dávka se upraví po ukončení dialýzy.
Byly zaznamenány nežádoucí vedlejší účinky u pacientů, kterým byl současně nebo krátce před tím podáván inhibitor monoaminoxidázy. Proto se doporučuje deriváty venlafaxinu jako účinnou složku farmaceutického prostředku podle současného vynálezu nepodávat ····· · ·· ·· • · · ♦ · · · ··· současně s inhibitory monoaminoxidázy. Zvláštní opatrnost je také doporučována při současném podání účinných sloučenin farmaceutického prostředku podle současného vynálezu s inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (L. L. von Moltke a spol., Biol. Psychiatr. 41: 377-380 (1997) a J. Sinclair a spol., Rev. Contemp. Pharmacother. 9: 333-344 (1998)).
Termíny „množství dostatečné ke zmírnění poruch afektivního chování“, „množství dostatečné ke zmírnění deprese“, „množství dostatečné ke zmírnění deficitu pozornosti, „množství dostatečné ke zmírnění obsedantně-kompulzivní poruchy, „množství dostatečné ke zmírnění nebo prevenci zneužívání prášků, „množství dostatečné ke zmírnění nebo prevenci syndromu premenstruační tenze“, „množství dostatečné ke zmírnění nebo prevenci úzkostných poruch“, „množství dostatečné ke zmírnění nebo prevenci poruch příjmu potravy“, „množství dostatečné ke zmírnění nebo prevenci migrény“, „množství dostatečné ke zmírnění Parkinsonovy choroby“, „množství dostatečné ke zmírnění epilepsie“, „množství dostatečné ke zmírnění obezity a zvyšování hmotnosti“, „množství dostatečné k dosažení úbytku hmotnosti“, „množství dostatečné k dosažení snížení hmotnosti u lidí, „množství dostatečné ke zmírnění bolesti“, „množství dostatečné ke zmírnění demence“, „množství dostatečné ke zmírnění poruch ovlivnitelných inhibicí zpětného vychytávání neuronových monoaminů“, „množství dostatečné ke zmírnění poruch mozkových funkcí“, přičemž tyto jsou vybrány ze skupiny stávající se ze senilní demence, demence Alzheimerova typu, ztráty paměti, amnézie/amnestického syndromu, poruchy vědomí, kómatu, snížení pozornosti, poruchy řeči, Parkinsonovy nemoci, Lennoxova syndromu, autizmu, hyperkinetického syndromu a schizofrénie, onemocnění cerebrovaskulárních (především mozková mrtvice, krvácení do mozku, arterioskleróza mozkových cév, cerebrální venózní trombóza, poranění hlavy a podobně) a „množství dostatečné pro terapii a prevenci inkontinence“ (do termínu inkontinence zahrnujeme především inkontinenci stolice, inkontinenci moče, stres inkontinenci moče, urgentní inkontinenci, reflexní inkontinenci a inkontinence z přeplnění) jsou blíže určena shora popsaným dávkováním a denním režimem podávání. Množství dostatečné ke zmírnění shora popsaných poruch a nevyvolávající nežádoucí vedlejší účinky venlafaxinu lze zahrnout do popsaného dávkování a denního režimu podávání.
Terapeuticky a profýlakticky účinné dávky účinné složky farmaceutického prostředku podle současného vynálezu lze podat jakýmkoli způsobem podání. Jde o podání například perorální, slizniční (nazální, sublingvální, bukální, rektální, vaginální), parenterální (intravenózní, intramuskulární), transdermální a subkutánní. Preferovaným způsobem podání je perorální, transdermální a slizniční. Lékovými formami těchto způsobů podání jsou především transdermální náplasti, oční roztoky, aerodisperze a aerosoly. Farmaceutický prostředek podle současného vynálezu lze podat jako krém, lotion a/nebo emulzi v transdermálním systému adhezívního typu nebo jako součást matricových nebo membránových (se zásobníkem léčiva) transdermáiních terapeutických systémů podaných na kůži a ponechaných zde určenou dobu k uvolnění požadovaného množství účinné složky. Transdermální terapeutický systém lze vyměnit v případě potřeby za čerstvý systém k dosažení konstantního způsobu podání účinné látky pacientovi.
Jinými lékovými formami farmaceutického prostředku podle současného vynálezu jsou především tablety, škrobové pilulky, oplatky, pastilky, disperze, suspenze, čípky, masti, obklady, pasty, prášky, obvazový materiál, krémy, náplasti, roztoky, tobolky, měkké želatinové tobolky a transdermální terapeutické systémy.
K praktickým účelům lze účinnou složku farmaceutického prostředku podle současného vynálezu smísit s farmaceutickým nosičem podle běžných farmaceutických postupů. Výběr určitého nosiče závisí na zvolené lékové formě a způsobu podání. Při výrobě farmaceutického prostředku podle současného vynálezu pro perorální podání tekutých lékových forem (suspenzí, roztoků a elixírů) nebo aerosolů lze především jako nosič použít vodu, glykoly, oleje, alkoholy, látky na úpravu chuti, ····· 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 *«· konzervační činidla, barviva a podobně, pro perorální pevné lékové formy lze jako nosič zvolit především škroby, cukry, mikrokrystalickou celulózu, ředidla, granulační činidla, kluzné látky, pojidla a desintegrační činidla a podobně, především bez použití laktózy. Preferujeme vhodné nosiče pevný forem pro orální podání (prášků, tobolek a tablet) než kapalné přípravky.
♦
Pro jednoduchost podání preferujeme tablety a tobolky jako nejvhodnější lékové formy pro perorální podání, obsahující vhodné pevné farmaceutické nosiče. V případě potřeby je možné tablety opatřit obalem standardními vodnými nebo bezvodými technikami.
Navíc lze kromě uvedeným způsobů podání zvolit i formy s řízeným uvolňováním léčiva nebo aplikační přístroje systémů s řiditelným uvolňováním léčiva v oboru dobře známé a popsané: US patenty č.: 3 845 770; 3 916 899; 3 536 809; 3 598 123 a 4 008 719, 5 674 533, 5 059 595, 5 591 767, 5 120 548, 5 073 543, 5 639 476, 5 354 556 a 5 733 566.
Tyto lékové formy zajišťují prodloužené nebo řízené uvolňování jedné nebo více účinných látek, a to za použití hydropropylmethylcelulózy, jiných polymerních matricí, gelů, permeabilních membrán, osmotických systémů, vícevrstevných obalů, mikročástic, liposomů nebo mikrokuliček nebo jejich kombinace v různých poměrech k zajištění požadovaného profilu uvolňování. Vhodné systémy s řízeným uvolňováním léčiva jsou v oboru známé a (ze některý z nich vybrat pro použití při výrobě farmaceutického prostředku podle současného vynálezu.
Podstata současného vynálezu se týká jednotlivých dávek v lékových formách pro perorální podání, především tablet, tobolek, měkkých želatinových tobolek a škrobových pilulek, které jsou upraveny na řízené uvolňování léčiva.
Všechny systémy s řízeným uvolňováním léčiva vedou na rozdíl od neřízených forem ke zlepšenému využití léčiva. Použití optimálně • · » ♦ · *· ·· « * «· · · · · · · • · · · · * • · · · · · · · • · · · · · ·*· · ··· ···· ·· ··· navrhnuté nebo vybrané formy s řízeným uvolňováním léčiva pro terapii vede ke snížení množství podané účinné látky při současném zkrácení nástupu terapeutického účinku. Výhody systémů s řízeným uvolňováním léčiva lze shrnout v následujících bodech:
1) vyšší míra účinku účinné látky ,
2) snížení frekvence podávání účinné látky a
3) zvýšená compliance pacienta.
Přípravky s řízeným uvolňováním léčiva lze použít k ovlivnění doby nástupu účinku nebo jiných charakteristik, především hladiny léčiva v krevním oběhu, čímž lze působit na nástup nežádoucích účinků.
Většina přípravků s řízeným uvolňováním léčiva je vyrobena tak, že dochází k uvolnění počátečního množství léčiva, které vede k okamžitému požadovanému terapeutickému účinku, a následně k postupnému a kontinuálnímu uvolňování jiného množství léčiva kzajištění terapeutického účinku po delší dobu. Kzajištění konstantní hladiny účinné látky v lidském těle je důležité, aby byla účinná látka uvolňována z lékové formy rychlostí, která zajistí kontinuální nahrazování metabolizované a vylučované účinné látky. Řízené uvolňování účinné látky může být navozeno různými induktory, především hodnotou pH, teplotou, enzymy, vodou nebo jinými fyziologickými podmínkami nebo sloučeninami.
Farmaceutický prostředek podle současného vynálezu vhodný k perorálnímu podání, lze připravit v určité lékové formě, především ve formě tobolek, škrobových pilulek nebo tablet nebo aerosolových sprejů, které obsahují předem stanovené množství účinné látky jako prášek nebo granule, roztoku nebo suspenze ve vodné nebo bezvodé kapalině, emulze typu olej ve vodě nebo emulze typu voda v oleji.
Všechny tyto lékové formy lze vyrobit v oboru známým způsobem. Těmito způsoby se účinná látka spojí s nosičem, který obsahuje jednu nebo více složek. Obecně platí, že lékové přípravky se vyrobí stejnoměrným a důkladným smícháním účinné složky s tekutým nosičem
nebo jemnými částicemi pevného základu nebo obou, a následně se v případě potřeby vytvarují do požadovaného tvaru. Například tableta se vyrobí lisováním nebo vytlačením směsi účinné látky s jedním nebo více pomocnými přísadami.
Lisovaná tableta se vyrobí lisováním ve vhodném zařízení účinné látky zavedené do prášku nebo granulátu, vhodně smíchaným s pomocnými látkami jako je především pojidlo, kluzná látka, inertní ředidlo a/nebo povrchově aktivní nebo disperzní činidlo. Vytlačované tablety lze připravit na vhodném zařízení ze směsi práškové formy účinné látky zvlhčené inertním kapalným ředidlem.
Podstata současného vynálezu se týká farmaceutického prostředku podle současného vynálezu a jeho lékové formy neobsahujících laktózu (Physician's Desk References 3294 (53. vydání, 1999). Na rozdíl od výchozí sloučeniny jsou N-demethylované deriváty venlafaxinu ((±)-N-desmethylvenlafaxin a (±)-N,N-didesmethylvenlafaxin) sekundárními nebo primárními aminy, a proto mohou být rozloženy působením laktózy.
Preferujeme, když farmaceutický prostředek podle současného vynálezu obsahující N-demethylované deriváty venlafaxinu obsahuje velmi málo nebo nulové množství laktózy nebo jiných mono- nebo disacharidů.
Termín neobsahující laktózu znamená, že přítomné množství laktózy, pokud není nulové, nemá významný vliv na zvýšení degradace účinné složky.
Farmaceutické prostředky podle současného vynálezu neobsahující laktózu mohou obsahovat pomocné látky, které jsou v oboru známé a jsou zahrnuté v seznamu USP(XXI) / NF(XVI). Obecně platí, že prostředky bez obsahu laktózy obsahují účinné složky, pojidla, plnidla a kluzné látky ve farmaceuticky vhodných množstvích.
··«·· ♦ ·· ·· ·· · · · · · · · « • · · · * · ··· * ♦······ >· ···
Preferujeme farmaceutický prostředek podle současného vynálezu v lékové formě neobsahující laktózu a obsahující účinnou složku, mikrokrystalickou celulózy, předem gelatinizovaný škrob a stearát hořečnatý.
Podstata současného vynálezu se dále týká bezvodého farmaceutického prostředku podle současného vynálezu v lékových formách obsahujících účinnou složku, neboť voda urychluje degradaci některých sloučenin. Například přidání 5% vody se ve farmacii považuje za ukazatel simulující dlouhodobé skladování k určení trvanlivosti a stability farmaceutických prostředků v časovém úseku (Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2.vydání., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, str. 379-80). Voda a teplo zrychlují rozkladné pochody. Účinek vody není zanedbatelný, vezmeme-li v úvahu vliv vlhkosti během výroby, manipulace, balení, skladování, převozu a používání prostředku.
Bezvodý farmaceutický prostředek podle současného vynálezu a jeho lékové formy lze připravit v prostředí se sníženou vlhkostí a za použití bezvodých složek nebo složek s nízkou vlhkostí.
Farmaceutický prostředek podle současného vynálezu a jeho lékové formy, které obsahují laktózu jsou především bezvodé, především pokud jsou vystaveny významnému vlivu vlhkosti a/nebo vlhku během výroby, balení a/nebo skladování.
Bezvodý farmaceutický prostředek podle současného vynálezu lze vyrobit a skladovat v bezvodých podmínkách. Tyto bezvodé prostředky jsou baleny do materiálů, které zabraňují vlivu vody a které mohou být obsaženy ve vhodných lékových kitech. Příkladem vhodných balení jsou především hermeticky uzavřené alobalové, plastikové a jiné fólie, zásobníky obsahující jednotlivé dávky, balení v blistrech.
Podstata současného vynálezu se týká výroby pevného farmaceutického prostředku podle současného vynálezu obsahujícího účinnou složku, kterou je smíchání účinné složky a pomocných látek ♦ ···· ♦ *· ·* • φ φ φφ · · φ » · • · · · · · φ · · · · · ·Φ· φ ··· ···· φφ ··· (laktózy), které jsou ve významné míře zbaveny přítomnosti vody, vbezvodých podmínkách nebo v podmínkách s nízkou vlhkostí. Způsob výroby se týká také balení bezvodého nebo nehygroskopického prostředku v podmínkách s velmi nízkou vlhkostí. Při těchto podmínkách se sníží riziko styku s vodou a lze tím předejít nebo významně snížit degradaci účinné látky.
Pojidly vhodnými k použití ve farmaceutickém prostředku podle současného vynálezu jsou především kukuřičný škrob, bramborový škrob nebo ostatní škroby, želatina a syntetické pryže jako je akáciová guma, alginát sodný, kyselina alginová a ostatní algináty, tragakanth jako prášek, guarová guma, celulóza a její deriváty (ethylcelulóza, vápenná sůl karboxymethylcelulózy, sodná sůl karboxymethylcelulózy), polyvinylpyrolidon, methylcelulóza, předem gelatinizovaný škrob, hydroxypropylmethylcelulóza (č. 2208, 2906, 2910), mikrokrystalická celulóza a jejich směsi.
Vhodnými formami mikrokrystalické celulózy jsou především materiály dostupné na trhu jako AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581 a AVICEL-PH 105 (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, USA). Příkladem vhodného pojidla je směs mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy na trhu dostupná jako AVICEL RC-581. Vhodnou bezvodou pomocnou látkou/aditivem nebo pomocnou látkou/aditivem o snížené vlhkosti je AVICEL-PH-103™ a škrob Starch 1500 LM.
Vhodnými plnivy pro použití k výrobě farmaceutického prostředku podle současného vynálezu a jeho lékových forem shora uvedeným jsou především talek, uhličitan vápenatý (granulát nebo prášek), mikrokrystalická celulóza, prášková celulóza, dextráty, kaolin, manitol, kyselina silicová, sorbitol, škrob, předem gelatinizovaný škrob a jejich směsi. Pojidla a plniva ve farmaceutickém prostředku podle současného vynálezu jsou obvykle přítomna v množství přibližně v rozmezí od 50% do 99% hmotnostních farmaceutického prostředku.
• ·»· · « ·· ·· • · · · · · · · · · • ' « · · · ·
Disintegrační činidla ve farmaceutickém prostředku podle současného vynálezu vedou k rozpadu tablet při jejich vystavení vodnému prostředí. Přílišné množství disintegračních činidel by vedlo k rozpadu tablet v nádobě. Příliš malé množství by vedlo k nedostatečnému rozpadu tablety, a tím ke snížené rychlosti uvolňování a sníženému množství uvolněné účinné látky. Mělo by se proto použít takové množství látky, které negativně neovlivní uvolňování účinné látky z lékové formy. Vhodné množství disintegračního činidla závisí na typu přípravku a způsobu podání a je v oboru známé. Obecně lze říci, že ve farmaceutickém prostředku lze použít od přibližně 0,5 do přibližně 15% hmotnostních disintegračního činidla, především od 1 do 5% hmotnostních.
Vhodnými disintegračními činidly, která jsou součástí farmaceutického prostředku podle současného vynálezu a jeho lékových forem, jsou agar-agar, kyselina alginová, uhličitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl sesítěné karmelózy, sesítěný povidon, polyakrilin draselný, sodná sůl glykolátu škrobu, bramborový nebo maniokový škrob, ostatní škroby, předem gelatinizovaný škrob, ostatní škroby, hlinky, ostatní alpiny, ostatní celulózy, pryže a jejich směsi.
Kluznými látkami, které jsou součástí farmaceutického prostředku podle současného vynálezu a jeho lékových forem, jsou především stearát vápenatý, stearát hořečnatý, minerální olej, lehký minerální olej, glycerin, sorbitol, manitol, polyethylenglykol, ostatní glykoly, kyselina stearová, laurylsulfát sodný, talek, hydrogenovaný rostlinný olej (arašídový olej, olej bavlníkových semen, slunečnicový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a sojový olej), stearát zinečnatý, ethyloleát, ethyllaurát, agar nebo jejich směsi. Mezi další kluzná činidla patří především syloidní silikagel (AEROSIL 200, vyrobeno W. R. Grace Co., Baltimore, MD) koagulovaný aerosol syntetického oxidu křemičitého (Degussa Co., Piano, Texas), CAB-O-SIL (apyrogenní oxid křemičitý, Cabot Co. of Boston, Mass) a jejich směsi. Kluzné činidlo lze volitelně
4 444 4 ·· 44 • * « «444 * 4 4 • · 4 4 4 4 4
999 « 444 4444 44 444 přidat, obvykle v množství méně než 1% hmotnostní farmaceutického prostředku.
Je žádoucí, aby každá tableta obsahovala od přibližně 25 mg do přibližně 150 mg účinné látky a každá oplatka, obalená tableta nebo tobolka obsahovala od přibližně 25 mg do přibližně 150 mg účinné složky. Nejvíce preferujeme, aby každá tableta, oplatka nebo tobolka obsahovala jednu ze tří dávek, buď 25 mg, přibližně 50 mg nebo přibližně 75 mg účinné složky.
Následující příklady detailněji popisují výrobu farmaceutického prostředku podle současného vynálezu. Příklady provedení mají ilustrující účel a neměly by být chápány jako limitující šíři a celkovou podstatu vynálezu. Lze provést v oboru známé a možné modifikace složení a výroby prostředku.
Příklady provedení vynálezu
Jak již bylo uvedeno, existují nejméně dva rozdílné způsoby výroby sloučenin jako účinných složek farmaceutického prostředku podle současného vynálezu. První způsob je založen na výrobě venlafaxinu a jeho následné demethylaci. Druhým způsobem je přímá výroba sloučenin.
5.1. Příklad 1: Syntéza venlafaxinu
1-[kyano-(4-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol
Roztok 53,5 g (0,36 mol) 4-methoxy-benzylnitrilu ve 400 ml tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu -78°C, a následně se pomalu přidá 200 ml (0,40 mol) 2,0 M tetrahydrofuranového roztoku diizopropylamidu lithného při zachování reakční teploty pod hodnotou 65°C. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě -78°C. Po přidání ····« < ·« • * · · · · · ··«
39,5 g (0,40 mol) cyklohexanonu při teplotě reakce nepřevyšující teplotu -65°C se reakční směs 2 hodiny míchá při teplotě -78°C, a pak se vlije do 1 I nasyceného vodného roztoku chloridu amonného obsahujícího led. Směs se 15 minut míchá a se čtyřikrát extrahuje se 200 ml ethylacetátu. Kombinovaný ethylacetátový podíl se třikrát promyje 100 ml vody, jedenkrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Ethylacetát se odpařuje ve vakuu za vzniku bezbarvé pevné látky, která se rozetře s hexanem. Sraženina se filtruje, promyje se hexanem a suší se ve vakuu za vzniku 72,0 g bezbarvé pevné látky s výtěžkem 80,7%.
1H (CDCb): 7,30 a 6,90 (q, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 1,55 (m,
H), 13C (CDCb): 159,8, 130,8, 123,8, 120,0, 114,1, 72,9, 55,5, 49,5, 34,9, 25,3, 21,6.
-[2-amino-1 -(4-methoxyfenyl)ethyl]cyklohexanol
Nádoba s třemi hrdly o objemu 3 I, vybavená mechanickým míchadlem a termoelektrickým článkem se naplní 40,0 g (0,16 mol) 1-[kyano-(4-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanolu a 1 I methanolu. Do vytvořeného míchaného roztoku se přidá 42,4 g (0,32 mol) chloridu kobaltnatého a reakční směs se míchá do vzniku čirého, tmavě modrého roztoku. Po přidání po malých částech 62,0 g (1,63 mol) hydroborátu sodného a při zachování reakční teploty pod hodnotou 35°C se vytvoří tmavě černá sraženina s rychlým vývojem plynu po přidání hydroborátu sodného. Po ukončení přidávání se suspenze míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Podle TLC došlo k úplnému spotřebování výchozího materiálu.
Reakční směs se zchladí ve směsi ledu a vody a pomalu se přidá 1 I 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 25°C. Po ukončení přidávání se reakční směs 30 minut míchá. Stále je přítomné malé množství tmavé sraženiny. Methanol se odstraní odpařováním ve vakuu, a vodný podíl se následně třikrát extrahuje 300 ml ethylacetátu. Vodný podíl se zchladí ve směsi ledu a t ·· « » « · ♦ « » · * • · « • ·<· ·Μ· • » · 4« ·*· vody a převede se na zásadité pH (určení pH papírkem) pomalým přidáváním přibližně 600 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Teplota reakční směsi se udržuje pod 25°C. Reakční směs se čtyřikrát extrahuje 200 ml ethylacetátu. Kombinovaný ethylacetátový podíl se třikrát promyje 100 ml vody, jedenkrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Ethylacetát se odpařuje ve vakuu za vzniku 34,0 g žluté pryže s výtěžkem 83,6%.
1H (CDCb): 7,20 a 6,85 (q, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,70 (t, 3H), 2,35 (brs, 3H), 1,40 (m, 10H), 13C (CDCI3): 158,4, 132,6, 130,6, 113,7, 73,7, 56,7, 55,3, 42,4, 37,3, 34,5, 26,0, 21,9.
(±)-venlafaxin
V 66,0 g (55 ml, 1,43 mol) 88% roztoku kyseliny mravenčí a 330 ml vody se rozpustí 33,0 g (0,13 mol) 1-[2-amino-1-(4-methoxyfenyl)-ethylj-cyklohexanolu, a následně se přidá 44,4 g (41 ml, 1,48 mol) 37% vodného roztoku formaldehydu. Vytvořený roztok se 20 hodin zahřívá pod refluxem, zchladí se na teplotu místnosti, zahustí se na objem 150 ml, přivede se k pH 2,0 přidáním 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se přibližně šestkrát 50 ml ethylacetátu k odstranění růžových nečistot. Vodný podíl se zchladí ve směsi ledu a vody a přivede se na zásadité pH pomalým přidáním 50% roztoku hydroxidu sodného. Vodný podíl se třikrát extrahuje 75 ml ethylacetátu. Kombinovaný ethylacetátový podíl se třikrát promyje 25 ml vody, jedenkrát 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Ethylacetát se odpařuje ve vakuu za vzniku žluté pryže, která se pomalu přemění na 34,0 g světle žluté pevné látky s výtěžkem 92,6%.
1H (CDCb): 7,05 a 6,80 (q, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (t, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,30 (dd, 1H), 1,30 (m, 10H), 13C (CDCI3): 158,4, 132,9, 130,3,113,5, 74,4, 61,4, 55,3, 51,8, 45,6, 38,2, 31,3, 26,2, 21,8, 21,5.
Hmotové spektrum: (277, M+).
• »· «4
* ·♦ · # · • ··
• · · •
• · ♦ · · · •
• • · · •
·· • ·«· ·4·« ··
(±)-venlafaxin-hydrochlorid
Roztok 1,0 g (3,6 mmol) (±)-venlafaxinu ve 100 ml MTBE se zchladí na teplotu 0°C a do tohoto roztoku se přidají 2 ml 15% roztoku kyseliny chlorovodíkové v MTBE. Vznikne bezbarvá sraženina. Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě 0°C. Pevná látka se filtruje, promyje se MTBE, suší ve vakuu za vzniku 0,700 g produktu jako bezbarvé pevné látky s výtěžkem 61,9%.
1H (CDCb): 11,40 (s, 1H), 7,15 a 6,85 (q, 4H), 4,05 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35 (t, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,30 (m, 10H), 13C (CDCb): 159,0, 131,4, 130,3, 114,2, 73,7, 60,4, 55,4,
52,7, 45,3, 42,8, 36,7, 31,5, 25,5, 21,7, 21,3.
Hmotové spektrum (277, M+ pro volné báze).
% čistoty (HPLC): 99,62.
5.2. Příklad 2: Syntéza (+)-O-desmethylvenlafaxinu
Roztok 3,0 g (16,1 mmol) difenylfosfinu ve 20 ml tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu -10°C, a následně se pomalu přidá 12,7 ml (20,2 mmol) 1,6 M tetrahydrofuranového roztoku n-butyllithia při teplotě, která nepřesáhne teplotu 0°C. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0°C. Pomalu se při teplotě 0°C přidá roztok 1,0 g (3,6 mmol) (±)~ venlafaxinu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se při teplotě 0°C míchá 15 minut, nechá se zahřát na teplotu místnosti, 1 hodinu se míchá, a pak se přes noc refluxuje. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a pomalu se vlije do 30 ml studeného 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové při zachování teploty reakční směsi pod 15°C. Po 10 minutách míchání se vodný podíl třikrát extrahuje 30 ml ethylacetátu. Vodný podíl se přivede se k pH 6,8 - 6,9 pomalým přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se sytí přidáním chloridu sodného a šestkrát se extrahuje 30 ml ethylacetátu. Kombinovaný ethyl acetátový podíl se suší nad síranem sodným, ethylacetát se odpařuje ve vakuu za vzniku bezbarvé pevné látky. Pevný produkt se rozetře se studeným ethylacetátem, filtruje se a promyje se studeným ethylacetátem za vzniku 0,700 g bezbarvé pevné látky s výtěžkem 73,8 %.
1H (DMSO, d6): 9,30 (br s, 1H), 7,10 a 6,80 (q, 4H), 5,60 (br s, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,88 (t, 1H), 2,50 (dd, 1H), 2,30 (s, 6H), 1,35 (m, 10H), 13C(DMSO, d6): 155,5, 131,7, 130,1, 114,4, 72,6, 60,4, 51,6, 45,3, 37,2, 32,4, 25,7, 21,2.
Hmotové spektrum: (264, M+1).
% čistota (HPLC): 99,9.
5.3 Příklad 3: Syntéza (±)-N-desmethylvenlafaxinu
Do roztoku 1,0 g (4,0 mmol) 1-[amino-(4-methoxyfenyl)-ethylj-cyklohexanolu v 8 ml toluenu se přidá 0,37 g (8,0 mmol) 96% roztoku kyseliny mravenčí a reakční směs se 4 hodiny zahřívá pod refluxem. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs vlije do 40 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Toluenový podíl se oddělí a vodný podíl se třikrát extrahuje 15 ml toluenu. Sloučené toluenové podíly se třikrát promyjí 15 ml vody, jedenkrát 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Toluen se odpařuje ve vakuu za vzniku surové N-formylové sloučeniny jako 0,930 g žluté pryže s výtěžkem 83,8%.
1H (CDCI3): 7,95 (s, 1H), 7,15 a 6,85 (q, 4H), 5,80 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,50 (s, 1H), 2,80 (dd, 1H), 1,50 (m, 10H), 13C (CDCI3): 161,4, 158,8, 131,0, 130,7, 113,9, 73,0, 55,3,
54,2, 38,1, 36,1, 35,6, 25,6, 21,9, 21,8. (Nečistoty: 164,5, 129,0, 128,0, 125,0, 56,5, 42,0, 36,5, 35,5).
Hmotové spektrum (277, M+).
Do roztoku 0,585 g (2,1 mmol) surové N-formylové sloučeniny v δ ml tetrahydrofuranu se pomalu při teplotě 0°C přidá 0,63 ml (0,480 g, 6,3 mmol) 10 M roztoku komplexu hydroborátu sodného a methylsulfátu (BH3. Me2S). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, a pak se 5 hodin zahřívá pod refluxem. Po zchlazení na teplotu 0°C se velmi opatrně přidá 5 mí methanolu, přičemž teplota se kontroluje a udržuje pod 10°C. Reakční směs se míchá 10 minut a těkavé podíly se odstraní odpařováním. Vytvořený zbytek se rozdělí mezi 20 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 20 ml ethylacetátu. Organický podíl se oddělí a vodný podíl se třikrát extrahuje 15 ml ethylacetátu. Vodný podíl se zchladí na teplotu 0°C a přivede se na zásadité pH pomalým přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného. Vodný podíl se nasytí chloridem sodným a třikrát se extrahuje 20 ml ethylacetátu. Kombinovaný ethylacetátový podíl se suší nad síranem sodným, ethylacetát se odstraní odpařování ve vakuu za vzniku 0,493 g bezbarvého oleje s výtěžkem 88,8%.
1H (CDCIs): 7,15 a 6,85 (q, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,40 (m, 10H), 13C (CDCIs): 158,4, 133,0, 130,5, 113,7, 73,9, 55,4, 53,0,
37,8,36,5, 33,7, 26,0, 21,9.
(±)-N-desmethylvenlafaxin-hydrochlorid
Do roztoku 0,450 g (1,7 mmol) surového (±)-N-desmethylvenlafaxinu v 25 ml MTBE se přidá 1 ml 15% roztoku kyseliny chlorovodíkové v MTBE při teplotě 0°C. Vytvořená suspenze se 15 minut míchá při teplotě 0°C, filtruje se, pevná látka se promyje MTBE a suší se ve vakuu za vzniku 0,380 g produktu jako bezbarvé pevné látky s výtěžkem 74,2%.
1H (CDCIs): 9,10 (br d, 1H), 7,15 a 6,85 (q, 4H), 3,80 (m & s, 4H), 3,35 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,70 (t, 3H), 1,30 (m, 10H), 13C (CDCI3): 159,0, 130,71, 130,4, 114,0, 74,7, 55,4, 52,8,
50,9, 37,0, 34,1, 30,9, 25,5, 21,4.
%čistoty (HPLC): 98,81.
····· · · · ·· • · · ·· · · · » * • · · · · ·
5.4 Příklad 4: Syntéza (±)-N,N-didesmethylvenlafaxinhydrochloridu
Do 0,750 g (3,0 mmol) roztoku 1-[amino-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-cyklohexanolu v 75 ml MTBE se přidá 2 ml 15% kyseliny chlorovodíkové v MTBE. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě 0°C. Po odpařování do sucha se zbytek rozetře se směsí MTBE a hexanu v poměru 6 : 4. Pevná látka se filtruje a promyje směsí MTBE a hexanu v poměru 6 : 4. Pevný produkt se uvede do suspenze ve studeném MTBE, filtruje se, promyje se studeným MTBE a suší se ve vakuu za vzniku 0,450 g produktu jako bezbarvé pevné látky s výtěžkem 52,3%.
1H (DMSO, d6): 7,80 (br s, 2H), 7,20 a 6,90 (q, 4H), 4,50 (br s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 1,35 (m, 10H), 13C (DMSO, de): 158,3, 130,7, 130,0, 113,5, 71,7, 54,9, 52,6,
36,3,33,6, 26,8, 25,3, 21,4, 21,1.
% čistota (HPLC): 99,3.
5.5 Příklad 5: Syntéza (+)-O-desmethyl-N,N-didesmetylvenlafaxinu
Do roztoku 22,2 g (0,12 mol) difenylfosfinu ve 175 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidá 94 ml (0,15 mol) 1,6 M roztoku nbutyllithia v tetrahydrofuranu, při udržování teploty v rozmezí od -10°C do 0°C. Po přidání se reakční směs 30 minut míchá při teplotě 0°C. Pomalu se přidá 5,4 g (0,021 mol) (±)-N,N-didesmethylvenlafaxinu 13 v 55 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0°C, reakční směs se následně 30 minut míchá při teplotě 0°C a pak se nechá zahřát na teplotu místnosti a 1 hodinu se míchá při teplotě místnosti. Po zahřívání přes noc k teplotě refluxu se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, pomalu se vlije do 250 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové při zachování teploty reakce pod 15°C. Po 30 minutách míchání se vodný podíl třikrát extrahuje 200 ml methylenchloridu. Hodnota pH vodného podílu se upraví na pH 6,834
6,9 pomalým přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného při teplotě 15°C a třikrát se extrahuje 100 ml methylenchloridu. Po odpaření vodného podílu do sucha vznikne bezbarvá pevná látka, která se uvede do suspenze ve 400 ml směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 7:3. Suspenze se 1 hodinu míchá, nerozpustný podíl se odstraní filtrací, promyje se směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 7:3 a 1 hodinu se míchá. Nerozpustný podíl se odstraní filtrací, promyje se směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 7:3. Filtrát se odpaří za vzniku bezbarvé pevné látky, přičemž 6,0 g bezbarvé pevné látky se čistí chromatografií na silikagelu při eluci gradientem poměrů směsi methylenchloridu a methanolu od 9:1 do 8,5:1,5 za vzniku 1,5 g produktu jako bezbarvé pevné látky.
1H (DMSO, de): 8,1 (br s, proměnná, 1H), 6,95 a 6,75 (q, 4H), 4,6 (m, proměnná, 2H),3,3 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 1,2 (m, 10H), 13C (DMSO, d6): 156,8, 130,5, 128,5, 115,2, 72,0, 52,1, 48,6,
36,6, 33,6, 25,6, 21,7, 21,3.
% čistoty (HPLC): 97,4%)
5.6. Příklad 6: Určení míry účinnosti a specifity
K určení účinnosti a specifity účinných složek farmaceutického prostředku podle současného vynálezu je k dispozici mnoho různých vhodných způsobů (J.T. Haskins a spol., Euro. J. Pharmacol. 115: 139146 (1985)). Velmi vhodnými jsou metody popsané E. A. Muthem a spol. v Biochem. Pharmacol., 35: 4493-4497 (1986) a E. A. Muthem a spol. v Drug Develop. Res., 23: 191-199 (1991).
5.6.1 Vazba na receptor
Určení vazby na receptor účinných složek farmaceutického prostředku podle současného vynálezu lze především provést metodou podle Mutha a spol. za použití protokolů shrnutých v tabulce 1.
* a : 50 mmol Tris HCI, 120 mmol NaCI, 5 mmol KCI, 1mmol CaCI2, 0,1% kyselina askorbová, 10 mmol pargylin-hydrochlorid, pH 7,1
Opiátový H1 histaminový Muskarinový cholinergní Adrenergní D2 dopaminový Receptor Ligand
Naloxon Pyrilamin Chinuklinidinyl -benzilát I WB 4101 Spiperon co z: 1 cq‘ tu Σ3 CL
co 2,0 0,06 0,5 0,3 Molarita (nmol)
40-60 <20 30-60 15-30 20-40 Specifická aktivita (Ci/mmol)
50 nmol Tris-HCI pH7,7 50 mM fosfát pH 7,5 ..... 50 mM Tris-HCI pH7,7 50 mM Tris-HCI pH7,7 i # ω Pufr Inkubace
30 minut 30 minut 1 hodina 30 minut 10 minut ! Čas
o 1 O cn o fO σι o N) σι o co o Teplota (°C)
2 mmol morfin 10 mmol maleát chlorfeniraminu 100 mmol oxotremorin 10 mmol bitartrát norepinefrinu 1 mmol (+) butaclamol Nahrazující činidlo
Tabulka I Přehled určení vazby na receptory ω
σι
Použitými tkáňovými homogenáty jsou: celý mozek kromě mozečku (vazba na histaminové H1 receptory a opiátů), mozková kůra (vazba na a1 adrenergní receptory, zpětné vstřebávání monoaminů) a striatum (vazba na dopaminové D2 receptory a muskarinové cholinergní receptory).
5.6.2 Zpětné vstřebávání na synapsím
Tyto studie lze provést podle metody M.D. Wooda a M. G. Wyllieho, J. Neurochem. 37: 795-797 (1981), která je popsána Muthem a spol. Biochem. Pharmacol. 35: 4493-4497 (1986). P2 sediment se připraví z tkáně čerstvého mozku krys centrifugací na sacharózovém gradientu za použití vertikálního rotoru. Pro zkoušky zpětného vstřebávání se všechny složky rozpustí v následujícím pufru: 135 mmol chloridu sodného, 5 mmol chloridu draselného, 1,2 mmol chloridu hořečnatého, 2,5 mmol chloridu vápenatého,10 mmol glukózy, 1 mmol kyselina askorbové, 2Ú mmol Tris, pH 7,4, probublávaného kyslíkem 30 minut před použitím. Různé koncentrace zkoumaných sloučenin se předem 5 minut inkubují při teplotě 37°C s 0,1 pmol [3H]dopaminu nebo 0,1 pmol [3HJ norepinefrinu (2166,66 Bq/zkumavku) a 0,1 pmol [13C]serotoninu (125 Bq/zkumavku) v 0,9 ml pufru. Jedna desetina mililitru synaptozomálního přípravku se přidá do každé zkumavky a inkubuje se dále 4 minuty při teplotě 37°C. Reakce se ukončí přidáním
2,5 ml pufru, následně se směs filtruje ve vakuu za použití celulózacetátových filtrů (s velikostí otvorů 0,45 pmol). Filtry se umístí do scintilačních komůrek a po odečtení se výsledky vyjádří ve zpětně vstřebaných pmol/mg proteinu/ minuta. Hodnota IC50 zpětného vstřebávání se vypočítá z lineární regrese logitu [procento Nadependentního zpětného vstřebávání] versus long [koncentrace zkoumaného léčiva].
5.6.3 Potlačení hypotermie navozené reserpinem
Metoda je modifikací postupu popsaného B. Askewem, Life Sci. 1: 725-730 (1963). Zkouška potlačení hypotermie navozené reserpinem se provede na myších CF-1 (Charles River) o hmotnosti 20 - 25 g mužského pohlaví. Zkoumané sloučeniny, uvedené do suspenze nebo rozpuštěné ve 0,25% Tween80® ve vodě, se myším aplikují intraperitoneálně v několika aplikačních dávkách (8 myší/ aplikační dávka), kterým bylo 18 hodin před touto aplikací subkutánně aplikováno 45,0 mg/kg reserpinu. Kontrolní skupina, které se podává vehikulum, se ošetřuje stejně jako skupiny s aplikovanými testovanými sloučeninami. Zkoumané sloučeniny, vehikulum a reserpin se podávají v objemu 0,01 ml/g. Reserpin se rozpustí přidáním malého množství (přibližně 4 kapky) koncentrované kyseliny octové, a pak se přivede k požadovanému objemu přidáním destilované vody. Rektální teploty se zaznamenávají termistorovou sondou zařízení Yellow Springs Instruments v hloubce 2 cm. Měření se provádí 18 hodin po podání reserpinu a v hodinových intervalech 3 hodiny po podání jakékoli zkoumané sloučeniny nebo vehikula.
Pro rektální teploty se po celou dobu provádí dvojcestná analýza variance pro opakovaná měření s následným srovnáním s kontrolnímu hodnotami Dunnetovou metodou k určení minimální účinné dávky (MED), která antagonizuje navození hypotermie reserpinem.
5.6.4. Indukce snížení citlivosti příštítných tělísek krys na noradrenalin
K pokusu jsou vhodné krysy Sprague-Dawley mužského pohlaví o hmotnosti 250-300 g (Charles River), které se během všech pokusů chovaly při kontinuálním světle ke ztlumení diurnálních výkyvů hustoty beta-adrenergních receptorů v příštítných tělískách a k dosažení takové hustoty receptorů v příštítných tělískách, která zajišťuje souvislou hypersenzitivní odpověď na podání agonistů noradrenalinu (J.A. Moyer a spol., Soc. Neurosci. Abstract 10: 261 (1984)). Po dvou dnech vystavení kontinuálnímu světlu se krysám dvakrát denně intraperitoneálně podává 10 mg/kg fyziologického roztoku nebo zkoumané sloučeniny, a to po dobu pěti dnů (celkem devět injekcí). Jiné skupině krys se podává čtyři dny dvakrát denně fyziologický roztok, a následně, pátý den, jedna injekce 10 mg/kg zkoumané sloučeniny intraperitoneálně. Jednu hodinu po aplikaci poslední injekce zkoumané sloučeniny nebo fyziologického roztoku se zvířatům podá buď 0,1% kyselina askorbová (kontroly) nebo 2 pmol/kg izoproterenolu intraperitoneálně v 0,1% kyselině askorbové. Po
2,5 minutách se krysy dekapitují (doba, která byla předchozími experimenty zjištěna jako doba, při které jsou zvýšené hladiny cyklického AMP navozené izopretenolem v příštítných tělískách nejvyššt) (J.A. Moyer a spol., Mol. Pharmacol. 19: 187-193 (1981)). Příštítná tělíska se oddělí a zmrazí během 30 sekund na suchém ledu k minimalizaci postdekapitačního zvýšení koncentrace cAMP.
Před imunologickým rozborem radioaktivní látky (radioimmunoassay) pro stanovení cAMP se příštítná tělíska umístí do 1 ml ledem chlazené 2,5% kyseliny perchlorové a sonikuje se přibližně 15 sekund. Sonikát se centrifuguje 15 minut při 49 000 g při teplotě 4°C. Vytvořený supernatant jako kapalina se odstraní, neutralizuje se přebytkem uhličitanu vápenatého a 10 minut se centrifuguje při 12 000 g při teplotě 4°C. Obsah cAMP v neutralizovaném extraktu lze stanovit radioimunologickou analýzou za použití antigenu značeného izotopem jódu 125l a antiséra (New England Nuclear Corp., Boston, MA),(Steiner, A. L. a spol. J. Biol. Chem. 247: 1106-1113 (1972).
Všechny neznámé vzorky se zhotoví duplicitně a porovnávají se standardními roztoky cAMP připravenými v roztoku 2,5% kyseliny perchlorové neutralizovaným uhličitanem vápenatým. Výsledky se vyjádří v pmol cAMP/příštítné tělísko. Statistické analýzy se provedou analýzou variance s následným porovnáním metodou podle Student-NewmanKeul.
4»
5.6.5. Elektrofyziologie neuronální jednotky
Frekvence akčních potenciálů jednotlivých neuronů locus coeruleus (LC) nebo raphe nucleus dorsalis (DR) krysy v chloralhydrátové anestézii se měří za použití skleněné mikroelektrody s jedním luminem podle popisu pro LC (J.T. Haskins a spol. Eur. J. Pharmacol. 115: 139-146 (1985)). Za použití stereotaxické orientace podle J. F. R. Koniga a R. A. Klippela (The rat brain: A stereotaxic atlas of the forebrain and lower parts of the brain stem, Baltimore: Williams and Wilkins (1963)) se hroty elektrody vedou za použití hydraulického mikromanipulátoru z bodu 1,00 mm nad locus coeruleus (AP 2,00 mm kaudálně k interaurální čáře a 1,03 mm laterálně ke střední čáře). Zkoumané látky se podají intravenózně kanylou cestou laterální ocasní žíly. Z důvodů vyloučení residuálních účinků farmaka lze zkoumat pouze jedinou buňku každé krysy.
5.7 Perorální lékové formy
Farmaceutický prostředek podle současného vynálezu lze podat mnoha způsoby. Perorální lékové formy jsou nejjednodušším způsobem podání.
5.7.1. Tobolky z tvrdé želatiny
Složky vhodné k použití pro výrobu tobolek jako lékové formy farmaceutického prostředku podle současného vynálezu jsou uvedeny v tabulce II.
• « · · ♦ ······· · · · · ·
Tabulka II
Složka 25 mg tobolka 50 mg tobolka 100 mg tobolka
(±)-O-desmethylvenlafaxin 25 50 100
Mikrokrystalická celulóza 90,0 90,0 90,0
Předem gelatinizovaný škrob 100,3 97,8 82,8
Sesítěná karmelóza 7,0 7,0 7,0
Stearát hořečnatý 0,2 0,2 0,2
Derivát venlafaxinu jako účinná složka se proseje a smísí s pomocnými látkami uvedenými v tabulce. Směs se plní do dvoudílných tobolek z tvrdé želatiny za použití vhodných a oboru známých výrobních zařízení a postupů (Remington‘s Pharmaceutical Sciences, 16. nebo 18. vydání).
Jiné dávky lze připravit změnou hmotnosti směsi plněné do tobolek při současné eventuální změně velikosti tobolek. Lze vyrobit jakoukoli možnou stabilní formu tobolek z tvrdé želatiny.
5.7.2 Lisované tablety
Složky vhodné k použití pro výrobu lisovaných tablet lékové formy farmaceutického prostředku podle současného vynálezu jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka lil
Lisované tablety
Složka 25 mg tobolka 50 mg tobolka 100 mg tobolka
(±)-O-desmethylvenlafaxin 25 50 100
Mikrokrystalická celulóza 90,0 90,0 90,0
Předem gelatinizovaný škrob 100,3 97,8 82,8
Sesítěná karmelóza 7,0 7,0 7,0
Stearát horečnatý 0,2 0,2 0,2
Derivát venlafaxinu jako účinná složka se proseje a smísí s pomocnými látkami uvedenými v tabulce za vzniku uniformní směsi. Bezvodá směs se proseje a smísí se stearátem horečnatým. Vytvořená prášková směs se lisuje do tablet požadovaného tvaru a velikosti. Tablety jiné síly lze připravit změnou poměru účinné složky a pomocných látek nebo modifikací hmotnosti tablety.
Vynález byl popsán výčtem jeho jednotlivých podstat. V oboru jsou zřejmé a možné různé změny a modifikace, které jsou v souladu s rozsahem současného vynálezu, blíže definovaným patentovými nároky. Tyto modifikace také spadají patentových nároků současného vynálezu.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát venlafaxinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo clathrát spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnými látkami.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je upraven pro nitrožilní infusi, transdermální podání nebo perorální podání.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako derivát venlafaxinu obsahuje jeho hydrochlorid.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku obsahuje laktózu, sodnou sůl zesítěné karmelózy, mikrokrystalickou celulózu, předem gelatinizovaný škrob a stearát hořečnatý.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje zanedbatelné množství monosacharidů nebo disacharidů v případě, že jde o prostředek s nulovým množstvím laktózy.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako derivát venlafaxinu obsahuje (±)-O-desmethylvenlafaxin a jako pomocnou látku obsahuje laktózu a mimo to mikrokrystalickou celulózu, předem gelatinizovaný škrob, stearát hořečnatý a sodnou sil zesitěné karmelózy.
  7. 7. Farmaceutická léková forma, vyznačuj icí se t i m, že obsahuje účinné množství derivátu venlafaxinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo clathrátu a farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku.
  8. 8. Léková forma podle nároku 7, vyznačuj icí se tím, že jde o (a) tabletu nebo kapsli nebo.
    (b) lékovou formu, upravenco pro nitrožilní infus-i, transdermální podání nebo perorální podání.
  9. 9. Způsob výroby (±) -N-desm.ethylvenlafaxínu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce 5
    H
    N
    CHO
    OH (5) s redukčním činidlem po dobu a při teplotě, dostatečné pro vznik (±)-N-desmethylverlafaxinu, přičemž redukčním činidlem je s výhodou komplex hydridu boritého a dimethylsulfidu BH3.Me2S.
    • · *· ····
    99 ·· • · · I
  10. 10. Způsob výroby (±)-N,N-didesmethylvenlafaxinu, vyznačující se t í m, že se nechá reagovat sloučenina vzorce 2 (2) s redukčním činidlem po dobu a při teplotě,, dostatečné pro vznik (±)-N,N-didesmethylvenlafaxinu, přičemž jako redukční činidlo se s výhodou použije směs chloridu kobaltnatého a hydroborátu sodného CoCl2/NaBH4.
  11. 11. Způsob výroby (±)-O-desmethylvenlafaxinu, vyznačující se ním, že se (±)-venlafaxin nechá reagovat s difenylfosfidem lithným po dobu a při teplooě, dostatečné pro vznik (r)-O-desmeťnylvenlafaxinu.
  12. 12. Deriváty venlafaxinu ze skupiny:
    (a) v podstatě čistý (±)-C-desmethylvenlafaxin a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a clathráty, (b) v podstatě čistý (±)-N,O-didesmethylvenlafaxin a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a clathráty, (c) v podstatě čistý (±) -C-desmethyl-N, N-didesmethylven~ lafaxin a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a clathráty, (d) (±)-N-desmethylvenlafaxin a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a clathráty nebo (e) (±)-N,N-didesmethylvenlafaxin a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a clathráty.
    » · «
    4« »· • 4 · « >9 · • 4 · ·
    4 · · • · ··»·
  13. 13. Použití účinného množství derivátu venlafaxinu pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení následujících stavů:
    (a) afektivní poruchy u člověka, zejména ze skupiny deprese, deficit pozornosti a deficit pozornosti s hyperaktivitou, (b) obezita nebo přibývání na váze u člověka, (c) poruchy, které lze zlepšit inhibicí zpětného příjmu monoaminů neurony u člověka, s výhodou v případě, že monoaminem je dopamin a poruchou je Parkinsonova choroba nebo epilepsie, (d) poruchy mozkové funkce u člověka, zejména v případě cerebrovaskulárních onemocnění, jako jsou mozková mrtvíce, krvácení do mozku, arterioskleróza mozkových cév, trombóza mozkových žil, poranění hlavy, zvláště jde o poruchy ze skupiny senilní demence, demence Alzheimerova typu, ztráta paměti a amnestický syndrom, (e) bolestivé stavy, zejména chronické, (f) obsesivní nutkavé poruchy u člověka, (g) zneužívání různých látek u člověka, (h) léčení nebo prevence premenstruálního syndromu u člověka, (i) úzkostné stavy u člověka, (j) poruchy přijímání potravy u člověka, (k) migréna nebo bolesti hlavy typu migrény u člověka nebo (l) inkontinence u člověka, zejména v případě inkontinence stolice, inkontinence s přetékání moči, pasivní inkontinence, reflexní inkontinence, inkontinence moči při stresu, urgentní inkontinence a obecně inkontinence moči.
    *· »« • ♦ · • « • t • · ·· ····
  14. 14. Použití podle nároku 13a až 13e, při němž je použité množství derivátu venlafaxinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo clathrátu dostatečné pro zmírnění afektívní poruchy, avšak nestačí k vyvolání vedlejších účinků, spojených s podáním racemického venlafaxinu.
  15. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 a použití podle nároku 13a, vyznačující se tím, že se derivát venlafaxinu volí ze skupiny (±)-O-desmethylvenlafaxin, (±)-N-desmethylvenlafaxin, (±)-N,0-didesmethylvenlafaxin a (±)-N,N-didesmethylvenlafaxín, s výhodou se jako derivát venlafaxinu použije (±j-O-desmethylvenlafaxin, (±)-N,O-didesmethylvenlafaxin.
  16. 16. Použití podle nároku 13a, při němž se derivát venlafaxinu podává nitrožilní infusí, transdermálně nebo perorálně ve formě tablety nebo kapsle.
  17. 17. Léková forma podle nároku 8b nebo použití podle nároku 13a, vyznačující se tím, že podávané množství je v rozmezí 10 až 1000 mg denně, s výhodou 50 až 500 mg denně a zvláště 75 až 350 mg denně.
  18. 18. Použití podle nároku 13a, při němž se derivát venlafaxinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podává spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  19. 19. Použití podle nároku 13a, při němž se derivát venlafaxinu podává ve formě hydrochloridu.
CZ20013607A 1999-04-06 2000-03-31 Farmaceutický prostředek CZ20013607A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12793899P 1999-04-06 1999-04-06
US16790699P 1999-11-30 1999-11-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013607A3 true CZ20013607A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=26826101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013607A CZ20013607A3 (cs) 1999-04-06 2000-03-31 Farmaceutický prostředek

Country Status (17)

Country Link
US (4) US8269040B2 (cs)
EP (4) EP1905757A1 (cs)
JP (1) JP2003521470A (cs)
AT (1) ATE397581T1 (cs)
AU (2) AU782092B2 (cs)
CA (1) CA2368083A1 (cs)
CY (1) CY1108202T1 (cs)
CZ (1) CZ20013607A3 (cs)
DE (1) DE60039132D1 (cs)
DK (1) DK1466889T3 (cs)
ES (1) ES2305606T3 (cs)
HU (1) HUP0200898A3 (cs)
NO (2) NO20014816L (cs)
NZ (1) NZ514612A (cs)
PL (1) PL350924A1 (cs)
PT (1) PT1466889E (cs)
WO (1) WO2000059851A1 (cs)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6342533B1 (en) 1998-12-01 2002-01-29 Sepracor, Inc. Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
EP1905757A1 (en) * 1999-04-06 2008-04-02 Sepracor Inc. Derivatives of Venlafaxine and methods of preparing and using the same
DE10042412B4 (de) * 2000-08-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Venlafaxin, und seine Verwendung
US6673838B2 (en) 2001-02-12 2004-01-06 Wyeth Succinate salt of O-desmethyl-venlafaxine
UA80543C2 (en) 2001-12-04 2007-10-10 Wyeth Corp Method for the preparation of o-desmethylvenlafaxine
EP1485344A1 (en) * 2002-03-28 2004-12-15 Synthon B.V. Venlafaxine besylate
AU2003226751A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-13 Synthon B.V. Low water-soluble venlafaxine salts
US20050215552A1 (en) * 2002-05-17 2005-09-29 Gadde Kishore M Method for treating obesity
US7109198B2 (en) 2002-05-17 2006-09-19 Duke University Method for treating obesity
WO2003103603A2 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Wyeth Novel formate salt of o-desmethyl-venlafaxine
TWI306092B (en) * 2003-03-11 2009-02-11 Wyeth Corp Process for preparation of phenethylamine derivatives
CA2522708C (en) 2003-04-29 2013-05-28 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions for affecting weight loss
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7713959B2 (en) * 2004-01-13 2010-05-11 Duke University Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain
US20060160750A1 (en) * 2004-01-13 2006-07-20 Krishnan K R R Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug and methods of using the same for affecting weight loss
KR20060128995A (ko) 2004-01-13 2006-12-14 듀크 유니버시티 체중감량에 영향을 미치는 항경련제와 항정신병 약물의조성물
EP2052717A1 (en) * 2004-02-06 2009-04-29 Wyeth Multiparticulate O-desmethylvenlafaxine salts and uses thereof
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US20060100205A1 (en) * 2004-04-21 2006-05-11 Eckard Weber Compositions for affecting weight loss
WO2005110405A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-24 Duke University Compositions for affecting weight loss
RU2007103313A (ru) * 2004-08-03 2008-09-10 ОРЕКСИДЖЕН ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (Канада/США) (US) Комбинация бупропина и другого состава для эффективной потери веса
KR100693528B1 (ko) * 2004-10-29 2007-03-14 주식회사 팬택 전원 지연 인가 기능을 가지는 무선통신 단말기
EP1721889A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-15 Dishman Pharmaceuticals & Chemicals Ltd. Process for the preparation of phenethylamine derivatives
MX2008000249A (es) * 2005-07-06 2008-03-18 Sepracor Inc Combinaciones de eszopiclona y o-desmetilvenlafaxina y metodos de tratamiento de menopausia y trastornos del estado de animo, ansiedad y cognitivos.
GT200600397A (es) * 2005-09-07 2007-08-28 Formulas topicas conteniendo o-desmetil venlafaxina (odv) o sus sales
GT200600396A (es) * 2005-09-07 2007-04-23 Dispositivos para la aplicacion de medicamentos transdermicos conteniendo o-desmetil venlafaxina (odv) o sus sales
KR20080056311A (ko) * 2005-10-19 2008-06-20 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 고순도1-[2-디메틸아미노-(4-메톡시페닐)에틸)시클로헥산올염산염의 제조 방법
CN101370488B (zh) 2005-11-22 2012-07-18 奥雷西根治疗公司 增加胰岛素敏感性的组合物
WO2007089318A2 (en) * 2005-11-23 2007-08-09 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing food cravings
WO2007071404A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Synthon B.V. Process for making desvenlafaxine
MX2007016179A (es) * 2006-04-17 2008-03-11 Teva Pharma Formas cristalinas de o-desmetilvenlafaxina.
JP2008546718A (ja) 2006-04-17 2008-12-25 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 実質的に純粋なｏ−デスメチルベンラファキシン及びその調製方法。
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
EP1870395A1 (en) 2006-06-19 2007-12-26 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for preparation of o-desmethylvenlafaxine and its analogue
WO2008038146A2 (en) * 2006-07-14 2008-04-03 Medichem, S.A. Improved processes for preparing vanlafaxine base and salts thereof
WO2008013994A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the synthesis of o-desmethylvenlafaxine
CA2656166A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the synthesis of o-desmethylvenlafaxine
US20090069601A1 (en) * 2006-07-26 2009-03-12 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-desmethylvenlafaxine
EP1934168A2 (en) 2006-07-26 2008-06-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Tridesmethylvenlafaxine and processes for the synthesis of o-desmethylvenlafaxine
US20080221356A1 (en) * 2006-07-26 2008-09-11 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-desmethylvenlafaxine
US20090137846A1 (en) * 2006-07-26 2009-05-28 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-Desmethylvenlafaxine
CA2656285A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the synthesis of o-desmethylvenlafaxine
EP2061750A2 (en) * 2006-08-04 2009-05-27 Medichem, S.A. Improved process for synthesizing desvenlafaxine free base and salts or solvates thereof
CA2659295A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Generics [Uk] Limited Novel hydrate form of o-desmethyl venlafaxine succinate
TWI399223B (zh) * 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
JP2010508997A (ja) 2006-11-09 2010-03-25 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 減量薬を投与するための方法
TWI504419B (zh) 2006-11-09 2015-10-21 Orexigen Therapeutics Inc 層狀醫藥調配物
WO2008090465A2 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Medichem, S.A. Process for synthesizing desvenlafaxine free base and salts or salvates thereof
EP2049465A2 (en) * 2007-03-14 2009-04-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing solid states of o-desmethylvenlafaxine succinate
AR065989A1 (es) * 2007-04-09 2009-07-15 Sepracor Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos de la respiracion relacionados con el sueno
WO2009010990A2 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Matrix Laboratories Limited Process for the preparation of o-desmethylvenlafaxine succinate polymorphic forms
EP2200968A1 (en) 2007-10-26 2010-06-30 Generics Ýuk¨Limited Process for preparing o-desmethylvenlafaxine
WO2009070311A2 (en) 2007-11-26 2009-06-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms of o-desmethylvenlafaxine fumarate
CA2717580A1 (en) * 2008-03-06 2009-12-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of o-desmethylvenlafaxine, free from its dimer impurities
EP2119695A1 (en) 2008-05-16 2009-11-18 Krka Preparation of O-desmethylvenlafaxine salts
EP2119696A1 (en) 2008-05-16 2009-11-18 Krka Preparation of O-desmethylvenlafaxine salts
WO2009158114A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
EP2127638A1 (en) 2008-05-30 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma
WO2010008735A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of o-desmethylvenlaf axine salts
ES2343050B1 (es) * 2008-12-16 2011-06-14 Chemo Iberica, S.A. Procedimiento para la preparacion de desvenlafaxina y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
WO2010094471A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Krka, D. D., Novo Mesto Pharmaceutical compositions comprising prasugrel base or its pharmaceutically acceptable acid addition salts and processes for their preparation
CN101823969A (zh) * 2009-03-04 2010-09-08 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种去甲文拉法辛的制备方法
NZ597550A (en) 2009-07-16 2013-08-30 Cipla Ltd Process for the preparation of o-desmethyl venlafaxine and intermediate for use therein
WO2011072703A1 (en) 2009-12-16 2011-06-23 Pharmathen S.A. Process for the preparation of o-desmethyl-venlafaxine and salts thereof
RU2616496C2 (ru) 2010-01-11 2017-04-17 Ориксиджен Терапьютикс, Инк. Способы проведения терапии потери веса у пациентов с доминирующей депрессией (варианты)
EP2539313A2 (en) 2010-03-29 2013-01-02 Pliva Hrvatska D.O.O. Crystal forms of o-desmethylvenlafaxine fumarate
CZ303249B6 (cs) 2010-04-06 2012-06-20 Zentiva, K.S. Zpusob výroby 4-(2-(substituovaných)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu O-demethylací jejich methyletheru pomocí nepáchnoucích aromatických thiolu
RU2576665C2 (ru) * 2010-10-01 2016-03-10 Йоуксин ЛИ Полиморфы 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил 4-метилбензоата гидрохлорида, способы их получения и использование
BR112013025766A2 (pt) 2011-04-12 2016-12-20 Lupin Ltd composições farmacêuticas de liberação modificada de desvenlafaxina
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
CA2872975A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
AU2013257742A1 (en) 2012-05-07 2014-11-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
WO2013167992A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013168033A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neurologic diseases
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
SG11201407318UA (en) 2012-05-10 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168004A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
US9573927B2 (en) 2012-05-10 2017-02-21 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of severe pain
US9315478B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9394288B2 (en) 2012-05-10 2016-07-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
US9242939B2 (en) 2012-05-10 2016-01-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
US9227974B2 (en) 2012-05-23 2016-01-05 Cellex Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
SG11201407322QA (en) 2012-05-23 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
CA2873096A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
DK2858640T3 (da) 2012-06-06 2020-06-29 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Sammensætning til anvendelse i en fremgangsmåde til behandling af overvægt og fedme hos patienter med høj cardiovaskulær risiko
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9187427B2 (en) 2012-08-03 2015-11-17 Cellix Bio Private Limited N-substituted nicotinamide compounds and compositions for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
SG11201407325YA (en) 2012-09-08 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammation and lipid disorders
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
CA2914461A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
WO2016110865A1 (en) 2015-01-06 2016-07-14 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
WO2016046835A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CN107207403A (zh) 2014-09-29 2017-09-26 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的组合物和方法
SG11201703369WA (en) 2014-10-27 2017-05-30 Cellix Bio Private Ltd Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
CN104628582B (zh) * 2015-01-29 2016-08-24 济南爱思医药科技有限公司 一种去甲文拉法辛盐酸盐的制备方法
MX367362B (es) 2016-06-29 2019-08-16 Alparis Sa De Cv Nuevas formas solidas de desvenlafaxina.
AU2017337053B2 (en) * 2016-09-30 2021-09-02 Biotie Therapies, Inc. Compositions and methods for treating alzheimer's disease and parkinson's disease
WO2018146529A1 (en) 2017-02-09 2018-08-16 R L Finechem Private Limited A process for preparation of1-[2-(dimethylamino)-1-(4-hydroxyphenyl) ethyl]-cyclohexanol and salts thereof

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
DE7718677U1 (de) * 1977-06-14 1982-12-02 Lemförder Metallwaren AG, 2844 Lemförde Federelement, insbesondere zur elastischen Lagerung von Antriebs- oder sonstigen Aggregaten in Kraftfahrzeugen
US4252951A (en) * 1979-10-09 1981-02-24 Eli Lilly And Company Isolation of syn-7-(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
US4535186A (en) * 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
IE56324B1 (en) * 1982-12-13 1991-06-19 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
ZA839073B (en) * 1982-12-13 1984-09-26 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
US4761501A (en) 1983-10-26 1988-08-02 American Home Products Corporation Substituted phenylacetamides
DE3583307D1 (en) * 1984-05-10 1991-08-01 Ciba Geigy Ag Benzo-(pyrano und thiopyrano)-pyridine.
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3514268A1 (de) * 1985-04-19 1986-10-23 Metzeler Kautschuk GmbH, 8000 München Vorspannbares und hydraulisches gedaempftes lagerelement
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
GB8902209D0 (en) * 1989-02-01 1989-03-22 Wyeth John And Brother Limited Preparation of cyclohexanol derivatives and novel thioamide intermediates
DE3905686C1 (cs) * 1989-02-24 1990-06-07 Fa. Carl Freudenberg, 6940 Weinheim, De
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5281624A (en) * 1991-09-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
WO1994000047A1 (en) * 1992-06-23 1994-01-06 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (+) sibutramine
WO1994000114A1 (en) 1992-06-23 1994-01-06 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
DK0639374T3 (da) * 1993-06-28 2002-05-06 American Home Prod Nye behandlingsmetoder ved anvendelse af phenethylderivater
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
DK0737189T3 (da) * 1993-12-28 2000-03-06 Upjohn Co Heterocycliske forbindelser til behandling af CNS-forstyrrelser og cardiovaskulære forstyrrelser
EP1245228A3 (en) * 1994-02-14 2002-10-09 Wyeth Medicament for the inducement of cognition enhancement
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5506270A (en) 1995-01-30 1996-04-09 American Home Products Corporation Venlafaxine in the treatment of hypothalamic amenorrhea in non-depressed women
US5554383A (en) * 1995-04-06 1996-09-10 Trustees Of Tufts College Veterinary method for clinically modifying the behavior of dogs exhibiting canine affective aggression
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
JPH08333340A (ja) * 1995-06-06 1996-12-17 Fujirebio Inc アミノエチルピペリジン誘導体の製造方法
US6274171B1 (en) * 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
DE19613912C2 (de) * 1996-04-06 2001-02-15 Boge Gmbh Hydraulisch dämpfendes Gummilager
WO1997044317A2 (en) 1996-05-21 1997-11-27 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Novel methods of o-demethylation and n-deprotection
EP1029536B1 (en) 1997-10-01 2007-11-28 Novadel Pharma Inc. Buccal non-polar spray
UA77145C2 (en) * 1997-11-05 2006-11-15 Wyeth Corp Extended release dosage formulation
US6197828B1 (en) 1998-12-01 2001-03-06 Sepracor, Inc. Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
EP1905757A1 (en) * 1999-04-06 2008-04-02 Sepracor Inc. Derivatives of Venlafaxine and methods of preparing and using the same
AU768022B2 (en) 1999-05-27 2003-11-27 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
AU5738700A (en) 1999-06-15 2001-01-02 American Home Products Corporation Enantiomers of o-desmethyl venlafaxine
US20020022662A1 (en) 1999-06-15 2002-02-21 American Home Products Corporation Enantiomers of O-desmethyl venlafaxine
US6673838B2 (en) 2001-02-12 2004-01-06 Wyeth Succinate salt of O-desmethyl-venlafaxine
UA80543C2 (en) 2001-12-04 2007-10-10 Wyeth Corp Method for the preparation of o-desmethylvenlafaxine
WO2003103603A2 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Wyeth Novel formate salt of o-desmethyl-venlafaxine
TWI306092B (en) 2003-03-11 2009-02-11 Wyeth Corp Process for preparation of phenethylamine derivatives
EP2052717A1 (en) 2004-02-06 2009-04-29 Wyeth Multiparticulate O-desmethylvenlafaxine salts and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20050197392A1 (en) 2005-09-08
CY1108202T1 (el) 2014-02-12
NO20100496L (no) 2001-12-04
HUP0200898A2 (en) 2002-10-28
EP1466889B1 (en) 2008-06-04
HUP0200898A3 (en) 2005-09-28
DE60039132D1 (de) 2008-07-17
JP2003521470A (ja) 2003-07-15
AU2005218047A1 (en) 2005-10-27
WO2000059851A1 (en) 2000-10-12
EP1905757A1 (en) 2008-04-02
US20080269166A2 (en) 2008-10-30
AU2005218047B2 (en) 2009-07-09
AU4062700A (en) 2000-10-23
NZ514612A (en) 2004-01-30
EP1466889A1 (en) 2004-10-13
DK1466889T3 (da) 2008-09-08
ATE397581T1 (de) 2008-06-15
PT1466889E (pt) 2008-07-02
AU782092B2 (en) 2005-06-30
NO20014816L (no) 2001-12-04
WO2000059851A8 (en) 2001-02-08
US20080132578A1 (en) 2008-06-05
EP1165487A1 (en) 2002-01-02
ES2305606T3 (es) 2008-11-01
US20040106576A1 (en) 2004-06-03
NO20014816D0 (no) 2001-10-03
US20120302794A1 (en) 2012-11-29
US8269040B2 (en) 2012-09-18
PL350924A1 (en) 2003-02-10
EP2133325A1 (en) 2009-12-16
CA2368083A1 (en) 2000-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013607A3 (cs) Farmaceutický prostředek
US9072700B2 (en) Methods of using derivatives of (−)-venlafaxine
US6197828B1 (en) Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
PL202736B1 (pl) Zastosowanie metabolitów bupropionu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów
AU3106200A (en) Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
AU2005200129A1 (en) Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same