CN104628582B - 一种去甲文拉法辛盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种去甲文拉法辛盐酸盐的制备方法，将文拉法辛盐酸盐加到甲基磺酸中，再加入去甲基化试剂蛋氨酸。本发明绿色环保，且温度不高，副产物少，产品质量好，本发明收率在88%以上、纯度达99.9%。
Description
技术领域
本发明涉及一种去甲文拉法辛盐酸盐的制备方法，属于医药制备领域。
背景技术
O-去甲文拉法辛（ODV），即去甲文拉法辛，化学名称为1-[2-（二甲胺基）-1-（4-羟基苯基）乙基]环己醇，分子式为C16H25NO2。ODV（式Ⅱ）是文拉法辛（式Ⅰ）的主要代谢产物。
文拉法辛在不同的去甲基化试剂和溶剂的条件下，进行去甲基化反应从而制得O-去甲文拉法辛。PCT专利WO2007071404中通过使用金属硫化物，比如硫化钠实现文拉法辛的去甲基化获得O-去甲文拉法辛。美国专利US20040181093中使用镍或钴实现去甲基化。PCT专利WO026453中使用三烷基氢硼化物实现去甲基化，形成去甲文拉法辛的碱金属盐，再用酸中和获得去甲文拉法辛，由于试剂成本，由于试剂成本，该过程相对比较昂贵。美国专利US20030105358中使用高分子量的烷烃、芳基烷基或芳烃硫醇盐阴离子在含羟基或含醚溶剂或其混合物中将文拉法辛去甲基化。此方法可以制得较高收率的去甲文拉法辛，但生产成本较高。申请号为200710044969.9的发明专利公开了一种制备O-去甲文拉法辛的新方法，（1）将化合物Ⅰ（1-[2-胺基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇）进行去甲基化反应，采用的试剂选自硫醇盐阴离子、镍、钴、金属硫化物、二苯基磷锂或三烷基氢硼化物，产物经进一步纯化获得高纯度的化合物Ⅱ（1-[2-胺基-1-（4-羟基苯基）乙基]环己醇）；（2）用包合剂将化合物Ⅱ包合后，与甲基化试剂进行N,N-二甲化反应，调节pH析出大量固体，即O-去甲基文拉法辛。此方法反应步骤复杂，反应过程中易造成原料的浪费，且反应过程中使用的硫醇、硫化钠等气味较大，易造成环境污染。申请号为200980137796.2的发明专利公开了一种用于制备O-去甲文拉法辛（ODV）或其盐的方法，包括使文拉法辛或其盐与硫脲或硫脲混合物反应。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足，提供了一种去甲文拉法辛盐酸盐的制备方法，为去甲文拉法辛盐酸盐的制备提供了一种新的方法。
本发明的技术方案如下：
一种去甲文拉法辛盐酸盐的制备方法，将文拉法辛盐酸盐溶于甲基磺酸中，选用的去甲基化试剂为蛋氨酸；优选的，蛋氨酸的加入量与文拉法辛盐酸盐的摩尔比为1.2-1.3:1。反应化学式如下：式Ⅲ为文拉法辛盐酸盐；式Ⅳ为去甲文拉法辛盐酸盐。
上述反应完成后，进行纯化的步骤如下：
（1）将反应体在75-80℃条件下搅拌16h，降温至15-25℃后缓慢加入水，加入水的量与反应体系的体积比为1-1.5:2，用质量分数为32%的氢氧化钠调节pH至10-12，维持温度不超过50℃，加入乙酸乙酯，在150r/m的转速下搅拌15min，分离出有机相和无机相，加入乙酸乙酯的量与反应体系的体积比为1.5:2，向有机相中加入活性炭搅拌30min后过滤，滤网孔的直径为10-50微米，将滤液在40-50℃、压强为50mb条件下减压蒸馏溶剂，获得粗品；优选的，降温至20℃后缓慢加入水，加入水的量与反应体系的体积比为1.3:2；用用质量分数为32%的氢氧化钠调节pH至11；维持温度为38℃；将滤液在45℃、压强为50mb条件下减压蒸馏溶剂，获得粗品。
（2）将粗品溶于丙酮中在20-25℃条件下边搅拌边通入氯化氢气体进行反应，通入氯化氢气体的量与文拉法辛盐酸盐的摩尔比为1.1-1.2:1，通入氯化氢气体后将悬浮物在0-5℃条件下搅拌3h后过滤，滤网孔的直径为10-50微米，将滤饼和异丙醇加入到反应容器中加热至回流，15min后，将体系降温至0-5℃，搅拌3h，在30-40℃、150mb条件下减压干燥，即得去甲文拉法辛盐酸盐；优选的，通入氯化氢气体后将悬浮物在4℃条件下搅拌3h后过滤；将体系降温至4℃，搅拌3h，在35℃、150mb条件下减压干燥，即得去甲文拉法辛盐酸盐。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明绿色环保，无硫化物产生，气味小，且温度不高，副产物少，产品质量好，本发明收率在88%以上、纯度达99.9%。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1 一种去甲文拉法辛盐酸盐的制备方法
将5.78kg（18.4mol）文拉法辛盐酸盐溶于19.5L甲基磺酸中，加入到100L的双层电动浆式搅拌，并加入3.35kg（22.5mol）蛋氨酸，化学反应后获得含有去甲文拉法辛盐酸盐的混合物。反应化学式如下：式Ⅲ为文拉法辛盐酸盐；式Ⅳ为去甲文拉法辛盐酸盐。
去甲文拉法辛盐酸盐的纯化，步骤如下：
（1）将反应体系维持在75-80℃下搅拌16h，降温至15-25℃后缓慢加入12.5L水，用28L质量分数为32%氢氧化钠溶液调pH至10-12，维持温度不超过50℃，加入15L乙酸乙酯，用150rpm搅拌混合15min，将0.05kg活性炭加入到有机相中搅拌30min后过滤，在40-50℃下50mb下减压蒸馏溶剂，获得粗品；
（2）将粗品直接溶于25L丙酮中，在20-25℃搅拌下通入0.78kg（21.4mol）氯化氢气体反应。悬浮物在0-5℃下搅拌3h后过滤。将滤饼和35L异丙醇加入到反应容器中并加热至回流，15min后，将体系降温至0-5℃搅拌3h，然后在30-40℃150mb下减压干燥，得到4.86kg去甲文拉法辛盐酸盐，收率为88%，纯度为99.9%。
实施例2 一种去甲文拉法辛盐酸盐的制备方法
将文拉法辛盐酸盐溶于甲基磺酸中，选用的去甲基化为蛋氨酸；蛋氨酸的加入量与文拉法辛盐酸盐的摩尔比为1.2:1。反应化学式如下：式Ⅲ为文拉法辛盐酸盐；式Ⅳ为去甲文拉法辛盐酸盐。
上述反应完成后，进行纯化的步骤如下：
（1）将反应体在75-80℃条件下搅拌16h，降温至20℃后缓慢加入水，加入水的量与反应体系的体积比为1.3:2，用质量分数为32%的氢氧化钠调节pH至11，维持温度为38℃，加入乙酸乙酯，在150r/m的转速下搅拌15min，分离出有机相和无机相，加入乙酸乙酯的量与与反应体系的体积比为1.5:2，向有机相中加入活性炭搅拌30min后过滤，滤网孔的直径为10-50微米，将滤液在45℃、压强为50mb条件下减压蒸馏溶剂，获得粗品；
（2）将粗品溶于丙酮中在20-25℃条件下边搅拌边通入氯化氢气体进行反应，通入氯化氢气体的量与文拉法辛盐酸盐的摩尔比为1.1-1.2:1，通入氯化氢气体后将悬浮物在4℃条件下搅拌3h后过滤，滤网孔的直径为10-50微米，将滤饼和异丙醇加入到反应容器中加热至回流，15min后，将体系降温至0-5℃，搅拌3h，在35℃、150mb条件下减压干燥，即得去甲文拉法辛盐酸盐，收率为88.5%，纯度为99.9%。
实施例3 一种去甲文拉法辛盐酸盐的制备方法
将文拉法辛盐酸盐溶于甲基磺酸中，选用的去甲基化为蛋氨酸；蛋氨酸的加入量与文拉法辛盐酸盐的摩尔比为1.3:1。反应化学式如下：式Ⅲ为文拉法辛盐酸盐；式Ⅳ为去甲文拉法辛盐酸盐。
上述反应完成后，进行纯化的步骤如下：
（1）将反应体在75-80℃条件下搅拌16h，降温至25℃后缓慢加入水，加入水的量与反应体系的体积比为1.5:2，用质量分数为32%的氢氧化钠调节pH至10-12，维持温度不超过50℃，加入乙酸乙酯，在150r/m的转速下搅拌15min，分离出有机相和无机相，加入乙酸乙酯的量与与反应体系的体积比为1.5:2，向有机相中加入活性炭搅拌30min后过滤，滤网孔的直径为10-50微米，将滤液在50℃、压强为50mb条件下减压蒸馏溶剂，获得粗品；
（2）将粗品溶于丙酮中在20-25℃条件下边搅拌边通入氯化氢气体进行反应，通入氯化氢气体的量与文拉法辛盐酸盐的摩尔比为1.1-1.2:1，通入氯化氢气体后将悬浮物在2℃条件下搅拌3h后过滤，滤网孔的直径为10-50微米，将滤饼和异丙醇加入到反应容器中加热至回流，15min后，将体系降温至0-5℃，搅拌3h，在32℃、150mb条件下减压干燥，即得去甲文拉法辛盐酸盐，收率为88.3%，纯度为99.9%。
Claims (6)
1.一种去甲文拉法辛盐酸盐的制备方法，将文拉法辛盐酸盐溶于甲基磺酸中，选用的去甲基化试剂为蛋氨酸；
所述蛋氨酸的加入量与文拉法辛盐酸盐的摩尔比为1.2-1.3:1；
所述制备方法制备的去甲文拉法辛盐酸盐的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法的具体步骤如下：
（1）将反应体在75-80℃条件下搅拌16h，降温至15-25℃后缓慢加入水，加入水的量与反应体系的体积比为1-1.5:2，用质量分数为32%的氢氧化钠调节pH至10-12，维持温度不超过50℃，加入乙酸乙酯，在150r/m的转速下搅拌15min，分离出有机相和无机相，加入乙酸乙酯的量与反应体系的体积比为1.5:2，向有机相中加入活性炭搅拌30min后过滤，滤网孔的直径为10-50微米，将滤液在40-50℃、压强为50mb条件下减压蒸馏溶剂，获得粗品；
（2）将粗品溶于丙酮中在20-25℃条件下边搅拌边通入氯化氢气体进行反应，通入氯化氢气体的量与文拉法辛盐酸盐的摩尔比为1.1-1.2:1，通入氯化氢气体后将悬浮物在0-5℃条件下搅拌3h后过滤，滤网孔的直径为10-50微米，将滤饼和异丙醇加入到反应容器中加热至回流，15min后，将体系降温至0-5℃，搅拌3h，在30-40℃、150mb条件下减压干燥，即得去甲文拉法辛盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中降温至20℃后缓慢加入水，加入水的量与反应体系的体积比为1.3:2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中用用质量分数为32%的氢氧化钠调节pH至11。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中维持温度为38℃；将滤液在45℃、压强为50mb条件下减压蒸馏溶剂，获得粗品。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中通入氯化氢气体后将悬浮物在4℃条件下搅拌3h后过滤。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中将体系降温至4℃，搅拌3h，在35℃、150mb条件下减压干燥，即得去甲文拉法辛盐酸盐。
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