CN101952240A

CN101952240A - 用于制备o-去甲基文拉法辛的方法

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Publication number: CN101952240A
Application number: CN2008801227443A
Authority: CN
Inventors: 维纳亚克·G·戈雷; 维卡斯·S·库尔尼卡; M·帕蒂尔
Original assignee: Generics UK Ltd
Current assignee: Generics UK Ltd
Priority date: 2007-10-26
Filing date: 2008-10-18
Publication date: 2011-01-19
Also published as: WO2009053731A1; JP2011500777A; EP2200968A1; US20110118357A1; CA2703647A1; NZ585368A; AU2008315740A1

Abstract

本发明提供了一种用于制备O-去甲基文拉法辛(ODV)的方便且有效的方法，包括使文拉法辛、或其盐与硫醇试剂如二硫醇、氨基硫醇或无机硫醇反应。本发明还提供了一种用于纯化ODV碱的方法，所述方法包括以下步骤：使粗ODV碱与醇混合以形成悬浮液，并且添加酸，接着添加碱，以产生具有高纯度的ODV碱。

Description

用于制备O-去甲基文拉法辛的方法

技术领域

本发明提供了一种用于制备O-去甲基文拉法辛(ODV)的方便且有效的方法，包括使文拉法辛、或其盐与硫醇试剂(thiolreagent)如二硫醇、氨基硫醇或无机硫醇反应。本发明还提供了一种用于纯化ODV碱的方法，所述方法包括以下步骤：使粗ODV碱与醇混合以形成悬浮液以及添加酸，接着添加碱，以产生具有高纯度的ODV碱。

背景技术

O-去甲基文拉法辛(ODV，Ⅱ)，化学命名为1-[1-(4-羟基苯基)-2-(二甲氨基)-乙基]-环己醇，是文拉法辛的主要代谢物。ODV已知会抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺摄取并具有抗抑郁剂活性。已进一步报道，口服给予琥珀酸ODV，尤其是缓释形式的琥珀酸ODV，导致比口服给予文拉法辛更低的恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、血管迷走神经性不适和/或牙关紧闭的发生率。ODV已知在治疗患有抑郁症、焦虑以及惊恐性障碍的患者中是有效的。

盐酸文拉法辛(I) O-去甲基文拉法辛(Ⅱ)

图解1

各种现有技术专利和专利申请描述了用于制备ODV游离碱的方法，其中ODV游离碱可以被转化成期望的药用盐。用来获得ODV的这样的现有技术方法披露在文件US4535186、US6673838、US4761501、WO 03/48104、WO 00/59851、WO 00/32556、WO00/76955、WO 00/32555、WO 02/64543、WO 2007/071404以及US6689912中。

当使用苄基保护基时，在US4535186中描述的用于制备ODV的方法导致相对较低的产率和生产量。

以上所列的其它现有技术专利和专利申请描述了用于制备ODV的方法，该方法避免使用保护基，因为代替利用文拉法辛的去甲基化(图解1)。然而，通常，文拉法辛的取代的苯氧基基团是非常稳定的部分，因此去甲基化反应通常需要特殊试剂和严格的条件。此外，必须仔细选择试剂，使得它不会攻击在文拉法辛的环己烷环上的叔羟基基团。

可以按照在本领域(如在专利US4535186)中已知的程序来制备起始原料，文拉法辛或其盐。

WO 00/59851、WO 00/32556以及WO 00/32555披露了一种使用二苯基磷酸锂(原位制备自二苯膦和正丁基锂)作为去甲基化剂(demethylation agent)并且使用四氢呋喃作为溶剂从文拉法辛开始来制备ODV的方法。然而，这种方法的缺点在于，物质在溶剂中的浓度非常低并且存在大量的文拉法辛的不溶性锂盐，该不溶性锂盐在四氢呋喃溶剂中形成。

WO 02/64543披露了一种使用试剂如L-三仲丁基硼氢化钠(L-selectride)通过文拉法辛的去甲基化来制备ODV的方法。然而，由于试剂的成本，这种方法是相对昂贵的。

还披露了这样的方法，其描述了使用三溴化硼作为试剂来进行去甲基化。然而，该方法遇到需要低温的主要缺点和与使用三溴化硼有关的危险。因此，该方法并不适合于大规模使用。

WO 02/64543和WO 03/48104披露了一种在190℃-200℃下使用十二碳烷硫醇的钠盐在聚乙二醇400中的去甲基化方法。该方法遇到在这样的高温下，ODV的分解是不可避免的缺点。此外，需要采用两种溶剂：甲醇，用于形成甲醇钠的悬浮液；以及聚乙二醇400，用来在高温下进行反应。这使得必须从反应混合物中除去甲醇以获得高温并驱动反应完成。

WO 00/76955披露了一种使用乙硫醇的钠盐的去甲基化方法，然而，该方法遇到产率不是非常高并且提供低纯度的产物的缺点。低沸点乙硫醇(沸点35℃)的使用意味着，在工业规模上试剂的处理和存储是困难的并且具有安全性问题。此外，乙硫醇是剧毒的并且具有很有害的气味，其也不适合于工业生产。此外，使用氢化钠来形成乙硫醇的钠盐在商业规模上也是不方便的。

WO 2007/071404披露了使用硫化钠作为用于文拉法辛的去甲基化的试剂。然而，该方法具有以下缺点：需要不便的、约30小时的长期反应时间。

因此，在现有技术中披露的方法遇到许多缺点，如中等至低产率；获得不纯状态的ODV(Ⅱ)；非常高的温度；漫长的过程；和/或使用昂贵的、有毒的和/或危险的试剂，其并不推荐用于商业规模，如L-三仲丁基硼氢化钠、乙硫醇、三溴化硼以及正丁基锂。

因此，期望开发一种用于去甲基化文拉法辛以获得ODV的可替换的有效的、不危险的且经济的方法。

发明目的

本发明的目的是提供一种通过去甲基化将文拉法辛转化成ODV的新的、有效的、不危险的且经济的方法。

发明内容

根据本发明的第一个方面，提供了一种用于制备O-去甲基文拉法辛(ODV，Ⅱ)、或其药用盐的方法，包括使文拉法辛、或其盐与硫醇试剂反应。

如在整个说明书和权利要求中所使用的，术语‘硫醇试剂’可以是指硫醇、寡硫醇或多硫醇，如二硫醇或三硫醇和/或它们的阴离子和/或它们的盐。硫醇试剂优选为二硫醇或其盐或阴离子，如1，4-苯二甲硫醇、联苯基-4，4’-二硫醇、1，4-丁二硫醇、2，3-丁二硫醇、1，2-乙二硫醇、2，2’-(亚乙二氧基)二乙硫醇、1，16-十六烷二硫醇、1，6-己二硫醇、1，8-辛二硫醇、1，9-壬二硫醇、1，5-戊二硫醇、1，3-丙二硫醇、1，2-丙二硫醇或1，11-十一烷二硫醇。硫醇试剂优选为低分子量硫醇试剂。最优选地，硫醇试剂是低分子量二硫醇试剂。优选地，硫醇试剂在其非盐形式下具有小于200Da的分子量，更优选地，硫醇试剂在其非盐形式下具有小于150Da的分子量。优选地，硫醇试剂在其非盐形式下具有至少65Da、或至少75Da、或至少90Da的分子量。

在一种实施方式中，硫醇试剂选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基硫醇，其每一种可以可选地被取代。

优选地，硫醇试剂选自可选取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基硫醇，优先选自可选取代的烷基、芳烷基或芳基硫醇，如直链或支链烷基或芳烷基硫醇试剂。可选地，硫醇试剂由未取代或取代的环硫化物原位制备，所述环硫化物具有烷基、芳基、芳烷基或烷芳基取代基，优选具有烷基、芳基或烷芳基取代基。

优选地，硫醇试剂并不包含芳族基团。在一种实施方式中，硫醇试剂包含1至20个碳原子，优选地，硫醇试剂包含1至10个碳原子，最优选地，硫醇试剂包含2至4个碳原子。优选地，硫醇试剂是包含1至20个碳原子的脂族二硫醇，如1，4-丁二硫醇、2，3-丁二硫醇、1，2-乙二硫醇、2，2’-(亚乙二氧基)二乙硫醇、1，16-十六烷二硫醇、1，6-己二硫醇、1，8-辛二硫醇、1，9-壬二硫醇、1，5-戊二硫醇、1，3-丙二硫醇、1，2-丙二硫醇或1，11-十一烷二硫醇，并且最优选地，脂族二硫醇是1，2-乙二硫醇。

对于本发明来说，‘烷基’基团被定义为单价饱和烃，该单价饱和烃可以是直链或支链的，或是环状基团或包括环状基团。烷基基团在它的碳骨架中可以可选地包括一种或多种杂原子N、O或S。烷基基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基以及正戊基基团。优选地，烷基基团是直链的或支链的并且在它的碳骨架中不包括任何杂原子。优选地，烷基基团是C₁-C₁₂烷基基团，该C₁-C₁₂烷基基团被定义为包含1至12个碳原子的烷基基团。更优选地，烷基基团是C₁-C₆烷基基团，该C₁-C₆烷基基团被定义为包含1至6个碳原子的烷基基团。‘亚烷基’基团被类似地定义为二价烷基基团。

‘烯基’基团被定义为单价烃，该单价烃包括至少一个碳-碳双键，其可以是直链或支链的，或是环状基团或包括环状基团。烯基基团在它的碳骨架中可以可选地包括一种或多种杂原子N、O或S。烯基基团的实例是乙烯基、烯丙基、丁-1-烯基以及丁-2-烯基基团。优选地，烯基基团是直链或支链的并且在它的碳骨架中不包括任何杂原子。优选地，烯基基团是C₂-C₁₂烯基基团，该C₂-C₁₂烯基基团被定义为包含2至12个碳原子的烯基基团。更优选地，烯基基团是C₂-C₆烯基基团，该C₂-C₆烯基基团被定义为包含2至6个碳原子的烯基基团。‘亚烯基’基团被类似地定义为二价烯基基团。

‘炔基’基团被定义为单价烃，该单价烃包括至少一个碳-碳三键，其可以是直链或支链的，或是环状基团或包括环状基团。炔基基团在它的碳骨架中可以可选地包括一种或多种杂原子N、O或S。炔基基团的实例是乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基以及丁-2-炔基基团。优选地，炔基基团是直链或支链的并且在它的碳骨架中不包括任何杂原子。优选地，炔基基团是C₂-C₁₂炔基基团，该C₂-C₁₂炔基基团被定义为包含2至12个碳原子的炔基基团。更优选地，炔基基团是C₂-C₆炔基基团，该C₂-C₆炔基基团被定义为包含2至6个碳原子的炔基基团。‘亚炔基’基团被类似地定义为二价炔基基团。

‘芳基’基团被定义为单价芳族烃。芳基基团在它的碳骨架中可以可选地包括一种或多种杂原子N、O或S。芳基基团的实例是苯基、萘基、蒽基以及菲基基团。优选地，芳基基团在它的碳骨架中不包括任何杂原子。优选地，芳基基团是C₄-C₁₄芳基基团，该C₄-C₁₄芳基基团被定义为包含4至14个碳原子的芳基基团。更优选地，芳基基团是C₆-C₁₀芳基基团，该C₆-C₁₀芳基基团被定义为包含6至10个碳原子的芳基基团。‘亚芳基’基团被类似地定义为二价芳基基团。

对于本发明来说，在基团的组合被称作一个部分，例如，芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基的情况下，最后提及的基团包含这样的原子，通过该原子所述部分连接至分子的其余部分。芳烷基基团的一个典型实例是苄基。

对于本发明来说，可选取代的烃或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基基团，如例如可选取代的烷基硫醇可以被以下的一种或多种取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CF₃、-CCl₃、-CBr₃、-CI₃、-OH、-SH、-NH₂、-CN、-NO₂、-COOH、-R^α-O-R^β、-R^α-S-R^β、-R^α-SO-R^β、-R^α-SO₂-R^β、-R^α-SO₂-OR^β、-R^αO-SO₂-R^β、-R^α-SO₂-N(R^β)₂、-R^α-NR^β-SO₂-R^β、-R^αO-SO₂-OR^β、-R^αO-SO₂-N(R^β)₂、-R^α-NR^β-SO₂-OR^β、-R^α-NR^β-SO₂-N(R^β)₂、-R^α-N(R^β)₂、-R^α-N(R^β)₃ ⁺、-R^α-P(R^β)₂、-R^α-Si(R^β)₃、-R^α-CO-R^β、-R^α-CO-OR^β、-R^αO-CO-R^β、-R^α-CO-N(R^β)₂、-R^α-NR^β-CO-R^β、-R^αO-CO-OR^β、-R^αO-CO-N(R^β)₂、-R^α-NR^β-CO-OR^β、-R^α-NR^β-CO-N(R^β)₂、-R^α-CS-R^β、-R^α-CS-OR^β、-R^αO-CS-R^β、-R^α-CS-N(R^β)₂、-R^α-NR^β-CS-R^β、-R^αO-CS-OR^β、-R^αO-CS-N(R^β)₂、-R^α-NR^β-CS-OR^β、-R^α-NR^β-CS-N(R^β)₂、-R^β、桥连取代基如-O-、-S-、-NR^β-或-R^α-，或π-键取代基如＝O、＝S或＝NR^β。关于这点，-R^α-独立地是化学键、C₁-C₁₀亚烷基、C₁-C₁₀亚烯基或C₁-C₁₀亚炔基基团。-R^β独立地是氢、未取代的C₁-C₆烷基或未取代的C₆-C₁₀芳基。当计算在被可选的取代基取代的母体基团中的碳原子的总数时，要考虑到可选的取代基。优选地，可选取代的烃或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基基团并不被桥连取代基取代。优选地，可选取代的烃或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基基团并不被π-键取代基取代。优选地，取代的基团包括1、2或3个取代基，更优选1或2个取代基，并且甚至更优选1个取代基。

可以保护任何可选的取代基。用于保护可选的取代基的合适保护基在本领域中，例如从‘Protective Groups in Organic Synthesis’byT.W.Greene and P.G.M.Wuts(Wiley-Interscience，4^th edition，2006)是已知的。

优选地，硫醇试剂是氨基硫醇盐阴离子(氨基硫醇根阴离子)或氨基硫醇，可选地具有1至20个碳原子，优选具有1至10个碳原子，更优选具有2至4个碳原子。优选地，氨基硫醇或氨基硫醇盐阴离子的氨基基团是未取代的或被一种或多种可选取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基基团或它们的混合物取代。更优选地，氨基基团是未取代的或被一种或多种烷基、芳基或芳烷基基团或它们的混合物取代。优选地，氨基硫醇盐阴离子或氨基硫醇是N，N-二烷基氨基烷烃硫醇，并且最优选2-二乙氨基乙硫醇，Et₂N-CH₂CH₂-SH。

如在本文中所使用的，‘氨基硫醇’是指被氨基基团和硫羟基团(即，-SH)取代的烃(即，可选取代的包括碳和氢的化合物)。‘氨基硫醇盐阴离子’被类似地定义为被氨基基团和阴离子硫醇盐基团(即，-S)取代的烃。

硫醇试剂还可以是无机硫醇，即，化学式M⁺SH^-的试剂，其中M是任何阳离子物质，如硫醇钠(sodium thiol)。优选地，M是金属，更优选地M是碱金属如Li、Na或K。

反应溶剂优选选自醇、乙二醇、乙二醇的醚或它们的混合物，如聚乙二醇(例如，聚乙二醇400)、溶纤剂(如2-乙氧基-乙醇和2-甲氧基-乙醇)或1-丁醇。

优选地，反应溶剂是单一溶剂。优选地，反应溶剂具有至少100℃，更优选至少115℃，更优选至少130℃的沸点。

在本发明的优选实施方式中，通过在反应溶剂中用碱(如醇盐)处理硫醇试剂来产生硫醇盐阴离子。优选地，醇盐不是原位产生的。优选地，以金属盐的形式，将醇盐作为固体加入到反应溶剂中。醇盐优选为叔丁醇盐，最优选为叔丁醇钾。

优选地，在100℃至220℃范围内，更优选在120℃至150℃范围内，以及最优选在130℃至135℃范围内的温度下实施根据本发明的方法。当硫醇试剂是寡硫醇或多硫醇或它们的盐或阴离子(如二硫醇或其盐或阴离子)时，该温度范围是特别优选的。

在一种实施方式中，其中硫醇试剂是氨基硫醇或氨基硫醇盐离子，优选在150℃至190℃范围内，更优选在170℃至175℃范围内的温度下实施根据本发明的方法。

在另一种实施方式中，其中硫醇试剂是无机硫醇，优选在130℃至170℃范围内，更优选在150℃至155℃范围内的温度下实施根据本发明的方法。

优选地，使文拉法辛或其盐与硫醇试剂反应6至36小时，更优选12至30小时，最优选24至28小时。

优选地，在本发明的处理程序(work up procedure)过程中，为了除去工艺杂质，用烃溶剂，如环己烷、甲苯、二甲苯或它们的混合物，卤代烃溶剂，如二氯甲烷、二氯化乙烯(1，2-二氯丙烷)或它们的混合物，来洗涤产物。优选地，用芳族烃溶剂或卤代烃溶剂来洗涤产物。

优选地，通过本发明制备的ODV的药用盐选自琥珀酸盐或富马酸盐。在本发明中使用的文拉法辛的盐优选为盐酸盐。

优选地，通过本发明的方法形成的粗ODV碱通过以下来纯化：与醇，如甲醇、乙醇或异丙醇或它们的混合物混合以形成悬浮液，然后添加酸接着添加碱，以产生具有高纯度的ODV碱。优选地，添加足够的酸以在悬浮液中溶解所有或基本上所有的固体粗ODV碱，并且在加入碱以通过沉淀来形成具有高纯度的ODV碱。

在本发明的第二个方面中，提供了一种用于纯化ODV碱的方法，所述方法包括以下步骤：使粗ODV碱与醇，如甲醇、乙醇或异丙醇或它们的混合物混合，以形成悬浮液，然后添加酸接着添加碱，以产生具有高纯度的ODV碱。优选地，添加足够的酸以在悬浮液中溶解所有或基本上所有的固体粗ODV碱，并在添加碱后通过沉淀来形成具有高纯度的ODV碱。

在本发明的第一和第二方面中，最优选地，在纯化粗ODV碱中所使用的醇是甲醇。优选地，所使用的酸是无机酸，如盐酸或硫酸，并且所使用的碱是有机碱如三乙胺或三甲胺。可替换地，所使用的碱可以是无机碱，如氨、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠。优选地，产生的ODV碱是至少95％纯、至少98％纯、至少99％纯、至少99.5％纯、或至少99.9％纯。最优选地，产生的ODV碱是至少99.99％纯。优选地，通过HPLC来分析纯度。

优选实施根据本发明的第一或第二方面的方法，使得获得25％或更高、优选30％或更高、优选50％或更高、优选60％或更高、优选70％或更高、优选80％或更高、优选85％或更高的产率的ODV或其药用盐。

优选地，在硫醇试剂是寡硫醇或聚硫醇或它们的盐或阴离子(如二硫醇或其盐或阴离子)的情况下，实施上述方法使得获得50％或更高、优选60％或更高、优选70％或更高、优选80％或更高、优选85％或更高的产率的ODV或其药用盐。

优选地，在硫醇试剂是氨基硫醇或氨基硫醇盐离子的情况下，实施该方法使得获得30％或更高、优选50％或更高、优选60％或更高、优选70％或更高、优选80％或更高、优选85％或更高的产率的ODV或其药用盐。

优选地，以工业规模(在工业规模上)来实施根据本发明的第一或第二方面的方法，优选地获得100g、500g、1kg、5kg、10kg、50kg、100kg或更多批量的ODV或其药用盐。

在本发明的第三方面中，提供了通过根据本发明的第一或第二方面的方法制备的ODV或其药用盐。本发明的第三方面的优选盐是琥珀酸盐和富马酸盐。优选地，ODV或其药用盐适用于药物，优选用于治疗或预防抑郁症、焦虑、惊恐性障碍、广泛性焦虑障碍、创伤后应激障碍、经前焦虑症、纤维肌痛、广场恐怖症、注意力缺陷障碍、社交焦虑症、自闭症、精神分裂症、肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、血管舒缩潮红(血管运动潮红)、可卡因或酒精成瘾、性功能障碍、边缘型人格障碍、慢性疲劳综合症、尿失禁或帕金森氏病。

在本发明的第四方面中，提供了一种药物组合物，该组合物包括通过根据本发明的第一或第二方面的方法制备的ODV或其药用盐。优选地，根据本发明的第四方面的药物组合物包括琥珀酸ODV或富马酸ODV。

在本发明的第五方面中，提供了根据本发明的第四方面的药物组合物在用于制备治疗或预防抑郁症、焦虑、惊恐性障碍、广泛性焦虑障碍、创伤后应激障碍、经前焦虑症、纤维肌痛、广场恐怖症、注意力缺陷障碍、社交焦虑症、自闭症、精神分裂症、肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、血管舒缩潮红、可卡因或酒精成瘾、性功能障碍、边缘型人格障碍、慢性疲劳综合症、尿失禁或帕金森氏病的药物中的应用。

在本发明的第六方面中，提供了一种用于治疗或预防抑郁症、焦虑、惊恐性障碍、广泛性焦虑障碍、创伤后应激障碍、经前焦虑症、纤维肌痛、广场恐怖症、注意力缺陷障碍、社交焦虑症、自闭症、精神分裂症、肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、血管舒缩潮红、可卡因或酒精成瘾、性功能障碍、边缘型人格障碍、慢性疲劳综合症、尿失禁或帕金森氏病的方法，该方法包括给予需要其的患者治疗或预防有效量的根据本发明的第三方面的ODV或其药用盐。优选地，患者是哺乳动物，优选人。

具体实施方式

ODV碱以及其盐作为对映异构体存在并且本发明包括外消旋混合物以及其立体异构纯形式。除非另有说明，否则如在本文中所使用的术语‘ODV’是指ODV的外消旋混合物和立体异构纯形式。术语‘立体异构纯’是指这样的化合物，该化合物包括比旋光对映体更大比例的期望的异构体。基于ODV游离碱的100％总重量，立体异构纯ODV游离碱通常构成至少90％的期望的异构体。

本发明的一个优点是使用商业上容易获得的硫醇试剂，如1，2-乙二硫醇，其在商业规模上是安全的并且便于处理。使用这种类型的硫醇试剂对于扩大该方法以提供商业规模的批量具有重要影响，并且此外，相对于现有技术的方法，可以改善产率和纯度。

如上面所讨论的，本发明提供了一种用于制备高纯ODV游离碱的新方法，该方法可以容易地用于在质量和产率上具有高度的一致性的商业化生产。通过本发明制备的ODV碱可以随后被转化成用于成品剂型制备的药用盐，如琥珀酸盐或富马酸盐。

本发明的另外的优点是在用来进行去甲基化的相同反应溶剂中制备硫醇盐阴离子的改善的方法。这通过对整个程序使用一种溶剂而提供了显著的优点。相反，在US6689912中描述的用于文拉法辛的去甲基化的方法中，已在甲醇中制备了十二烷硫醇盐的钠盐，接着在聚乙二醇400中用文拉法辛进一步处理。为了驱动反应完成，需要蒸馏掉甲醇。借助于本发明，可以避免这种繁琐的程序。

此外，本发明提供了一种用于制备ODV碱的方法，其中可以在130℃至135℃之间的温度下进行反应，其可以在商业规模上易于实现并在成品中提供更少的杂质。

本发明的优选方面的又一个优点是改善的方法，该方法用于以高产率(大约85％摩尔产率)来制备、分离以及纯化具有符合杂质分布的ICH准则的高纯度的ODV碱。本发明的方法能够提供具有一致的化学纯度的ODV碱，而不考虑制备规模。

另外，本发明提供了一种简单的工作程序，其具有改善的产率和质量并具有工艺杂质的最低污染。因此，本发明的方法适合于大规模生产，其中可以容易地控制反应条件。另外，通过按照本文披露的方法获得的产物容易过滤并容易干燥。

本发明进一步提供了一种通过在合适的溶剂中、在比现有技术中针对类似方法所报道的温度低得多的温度下，使二硫醇、氨基硫醇或无水硫醇钠的阴离子与文拉法辛碱或文拉法辛的盐反应来制备ODV碱的方法。

本发明的另外的优点在于，可以对盐酸文拉法辛以及文拉法辛游离碱进行去甲基化反应。

优选地，在质子溶剂或非质子溶剂存在的情况下进行本发明的方法，并且可选地，诸如醇盐的碱用来产生硫醇盐阴离子。如在本文中所使用的，术语‘醇盐’是指烷基-O^-。醇盐优选包括1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，其可以是取代或未取代的，并且是金属诸如锂、钠、钾、钙、镁的盐，或氨或烷基氨的盐。醇盐碱最优选为叔丁醇钾或甲醇钠，优选为叔丁醇钾。优选地，在用于进行反应的相同溶剂中原位制备硫醇盐阴离子。

在反应混合物中所使用的溶剂优选为醇溶剂或醚溶剂，更优选为醇如1-丁醇、甲基溶纤剂、乙基溶纤剂或聚乙二醇。优选地，溶剂是惰性、极性和高沸点的，最优选地，溶剂是聚乙二醇400。

优选地，粗ODV碱的纯化通过以下来进行：在甲醇中形成粗ODV的悬浮液并添加含水盐酸，接着添加氨水，以获得具有符合ICH准则的高纯度的ODV碱。

在本发明的一种优选实施方式中，提供了一种用于制备ODV碱或其药用盐的方法，包括：

(a)在聚乙二醇400中使硫醇试剂与适当的醇盐反应，以形成硫醇盐或二硫醇盐阴离子(优选二硫醇盐阴离子)；

(b)在聚乙二醇400中、在130℃-135℃范围的温度下，使硫醇盐或二硫醇盐阴离子与文拉法辛游离碱或文拉法辛的盐如盐酸文拉法辛反应；

(c)在pH＞9.5下分离粗ODV碱；

(d)用二氯甲烷洗涤粗ODV碱以除去杂质；以及

(e)在甲醇中形成粗ODV的悬浮液，并添加含水盐酸，接着添加氨水，以获得纯ODV碱。

(c)用水骤冷反应混合物；

(d)用二氯甲烷洗涤反应混合物以除去杂质；

(e)在pH＞9.5下分离粗ODV碱；以及

(f)在甲醇中形成粗ODV的悬浮液，并添加含水盐酸，接着添加氨水，以获得纯ODV碱。

在上述两种优选的实施方式中的任一种中所使用的硫醇试剂最优选为1，2-乙二硫醇，且醇盐优选为叔丁醇钾。试剂的组合的使用在商业规模上是非常安全和有效的。1，2-乙二硫醇比其它硫醇如乙硫醇是毒性和有害性更低的。惊人地，试剂的该组合还提供了一种高产率的非常纯的产物。

在本发明的一种可替换的优选实施方式中，提供了一种用于制备ODV碱或其药用盐的方法，包括：

(a)在聚乙二醇400中使氨基硫醇作为它的氢氯化物与适当的醇盐反应，以形成氨基硫醇盐阴离子；

(b)在聚乙二醇400中、在150℃-155℃范围的温度下，使氨基硫醇盐阴离子与文拉法辛游离碱或文拉法辛的盐如盐酸文拉法辛反应；

(c)在pH＞9.5下分离粗ODV碱；

(d)用二氯甲烷洗涤粗ODV碱以除去杂质；以及

(e)在甲醇中形成粗ODV的悬浮液并添加含水盐酸，接着添加氨水，以获得纯ODV碱。

在本发明的另一种可替换的优选实施方式中，提供了一种用于制备ODV碱或其药用盐的方法，包括：

(a)在聚乙二醇400中使氨基硫醇作为它的氢氯化物和适当的醇盐反应，以形成氨基硫醇盐阴离子；

(b)在聚乙二醇400中、在170℃-175℃范围的温度下，使氨基硫醇盐阴离子与文拉法辛游离碱或文拉法辛的盐如盐酸文拉法辛反应；

(c)用水骤冷反应混合物；

(d)用二氯甲烷洗涤反应混合物以除去杂质；

(e)在pH＞9.5下分离粗ODV碱；以及

(f)在甲醇中形成粗ODV的悬浮液并添加含水盐酸，接着添加氨水，以获得纯ODV碱。

在本发明的另外的优选实施方式中，提供了一种用于制备ODV碱或其药用盐的方法，包括：

(a)在聚乙二醇400中、在190℃-195℃范围的温度下，使无水硫醇钠与文拉法辛游离碱或文拉法辛的盐如盐酸文拉法辛反应；

(b)在pH＞9.5下分离粗ODV碱；

(c)用二氯甲烷洗涤粗ODV碱以除去杂质；以及

(d)在甲醇中形成粗ODV的悬浮液并添加含水盐酸，接着添加氨水，以获得纯ODV碱。

(a)在聚乙二醇400中、在150℃-155℃范围的温度下，使无水硫醇钠与文拉法辛游离碱或文拉法辛的盐如盐酸文拉法辛反应；

(b)用水骤冷反应混合物；

(c)用二氯甲烷洗涤反应混合物以除去杂质；

(d)在pH＞9.5下分离粗ODV碱；以及

本发明进一步提供了一种药物组合物，该组合物包括按照本发明的第一或第二方面制备的ODV、或其药用盐。本发明还提供了上述药物组合物在用于制备治疗或预防抑郁症、焦虑、惊恐性障碍、广泛性焦虑障碍、创伤后应激障碍、经前焦虑症、纤维肌痛、广场恐怖症、注意力缺陷障碍、社交焦虑症、自闭症、精神分裂症、肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、血管舒缩潮红、可卡因或酒精成瘾、性功能障碍、边缘型人格障碍、慢性疲劳综合症、尿失禁或帕金森氏病的药物中的应用。

剂型可以是溶液或悬浮液形式，但优选为固体并且包括一种或多种常规药用赋形剂。根据本发明的优选剂型包括片剂、胶囊剂等。可以通过，包括直接压缩、湿法制粒以及干法制粒的常规技术来制备片剂。按照本发明胶囊剂通常由明胶材料形成，并且可以包括常规制备的赋形剂和加合物或溶剂化物的颗粒。

为了避免怀疑，只要是可行的，本发明的给定方面的任何实施方式可以连同本发明的相同方面的任何其它实施方式一起进行。此外，只要是可行的，应当理解，本发明的任何方面的任何优选或可选的实施方式还应被认为是本发明的任何其它方面的优选或可选的实施方式。

在以下非限制性实施例中将更详细地说明本发明的细节、其目的以及优点。

实施例

实施例1

利用1，2-乙二硫醇由文拉法辛碱来制备ODV碱：

在25℃-30℃下，将1，2-乙二硫醇(10.17g，0.11mol)加入到叔丁醇钾(30.29g，0.27mol)在聚乙二醇400(125mL)中的悬浮液中。向该搅拌悬浮液中添加文拉法辛碱(25g，0.09mol)，并将反应混合物加热至130℃-135℃，加热时间为24-28小时。在反应完成以后，使反应混合物冷却至25℃-30℃并添加水(500mL)，接着添加浓盐酸(35-37％w/v，30mL)。用甲苯(2×50mL)提取溶液。向该水溶液中添加25％w/v氨水溶液(35mL)，以将溶液的pH调节至＞9.5。沉淀出固体并过滤以提供粗ODV碱。将所得的固体进一步悬浮在甲醇(125mL)中，并将浓盐酸(35-37％w/v，15mL)加入到悬浮液中以溶解固体，接着添加25％w/v氨水(17mL)以沉淀出作为灰白色固体的ODV。基于¹H-NMR证实了化合物的结构。产物的重量＝20g；摩尔产率＝84％；纯度(HLPC)超过99.5％。

实施例2

利用1，2-乙二硫醇由盐酸文拉法辛来制备ODV碱：

在25℃-30℃下，将1，2-乙二硫醇(10.17g，0.11mol)加入到叔丁醇钾(30.29g，0.27mol)在聚乙二醇400(125mL)中的悬浮液中。向该搅拌悬浮液中添加盐酸文拉法辛(28g，0.09mol)，并将反应混合物加热至130℃-135℃，加热时间为24-28小时。在反应完成以后，使反应混合物冷却至25℃-30℃，并添加水(500mL)，接着添加浓盐酸(35-37％w/v，20mL)。用甲苯(2×50mL)提取溶液。向该水溶液中添加25％w/v氨水溶液(25mL)，以将溶液的pH调节至＞9.5。沉淀出固体并过滤以提供粗ODV碱。将所得的固体进一步悬浮在甲醇(140mL)中，并将浓盐酸(35-37％w/v，17mL)加入到该悬浮液中以溶解固体，接着添加25％w/v氨水(20mL)以沉淀出作为灰白色固体的ODV。基于¹H-NMR证实了化合物的结构。产物的重量＝19.8g；摩尔产率＝84％；纯度(HLPC)超过99.5％。

实施例3

利用2-二乙氨基乙硫醇由文拉法辛碱来制备ODV碱：

在25℃-30℃下，将2-二乙氨基乙硫醇盐酸盐(3.06g，0.018mol)加入到甲醇钠(2.9g，0.054mol)在聚乙二醇400(50mL)中的悬浮液中。向该搅拌悬浮液中添加文拉法辛碱(2.5g，0.009mol)，并将反应混合物加热至170℃-175℃，加热时间为24-28小时。在反应完成以后，使反应混合物冷却至25℃-30℃，并添加水(200mL)，接着添加浓盐酸(35-37％ w/v，5mL)。用甲苯(2×25mL)提取溶液。向该水溶液中添加25％ w/v氨水溶液(7mL)，以将溶液的pH调节至＞9.5。沉淀固体并过滤以提供粗ODV碱。将所得的固体进一步悬浮在甲醇(12.5mL)中，并将浓盐酸(35-37％w/v，7.5mL)加入到悬浮液中以溶解固体，接着添加25％w/v氨水(10mL)以沉淀出作为灰白色固体的ODV。基于¹H-NMR证实了化合物的结构。产物的重量＝0.875g；摩尔产率＝37％；纯度(HLPC)超过99.5％。

实施例4

利用2-二乙氨基乙硫醇由盐酸文拉法辛来制备ODV碱：

在25℃-30℃下，将2-二乙氨基乙硫醇盐酸盐(3.06g，0.018mol)加入到甲醇钠(2.9g，0.054mol)在聚乙二醇400(50mL)中的悬浮液中。向该搅拌悬浮液中添加盐酸文拉法辛(2.8g，0.009mol)，并将反应混合物加热至170℃-175℃，加热时间为24-28小时。在反应完成以后，使反应混合物冷却至25℃-30℃，并添加水(200mL)，接着添加浓盐酸(35-37％w/v，10mL)。用甲苯(2×25mL)提取溶液。向该水溶液中添加25％w/v氨水溶液(10mL)，以将溶液的pH调节至＞9.5。沉淀固体并过滤以提供粗ODV碱，将其进一步悬浮在甲醇(14mL)中，并将浓盐酸(35-37％w/v，7.2mL)加入到悬浮液中以溶解固体，接着添加25％w/v氨水(10mL)以沉淀出作为灰白色固体的ODV。基于¹H-NMR证实了化合物的结构。产物的重量＝0.75g；摩尔产率＝32％；纯度(HLPC)超过99.5％。

实施例5

利用硫醇钠作为去甲基化试剂由文拉法辛碱来制备ODV碱：

通过从硫醇钠水合物共沸除去水来制备无水硫醇钠(13g，0.23mol)。在25℃-30℃下，向无水硫醇钠在聚乙二醇400(50mL)中的搅拌悬浮液中添加文拉法辛碱(10g，0.036mol)，并将反应混合物加热至150℃-155℃，加热时间为24-28小时。在反应完成以后，使反应混合物冷却至25℃-30℃，并添加水(200mL)，接着添加浓盐酸(35-37％w/v，25mL)。用甲苯提取溶液(2×50mL)。向该水溶液中添加25％w/v氨水溶液(30mL)，以将溶液的pH值调节至＞9.5。沉淀固体并过滤以提供粗ODV碱，将其进一步悬浮在甲醇(50mL)中。向该悬浮液中添加浓盐酸(35-37％w/v，，12.5mL)以溶解固体，接着添加25％w/v氨水(17.5mL)以沉淀出作为灰白色固体的ODV。基于¹H-NMR证实了化合物的结构。产物的重量＝3g；w/w产率＝32％；纯度(HLPC)超过99.5％。

实施例6

利用硫醇钠作为去甲基化试剂由盐酸文拉法辛来制备ODV碱：

通过从硫醇钠水合物共沸除去水来制备无水硫醇钠(13g，0.23mol)。在25℃-30℃下，向无水硫醇钠在聚乙二醇400(50mL)中的搅拌悬浮液中添加盐酸文拉法辛(11.32g，0.036mol)。将反应混合物加热至150℃-155℃，加热时间为24-28小时。在反应完成以后，使反应混合物冷却至25℃-30℃，并添加水(200mL)，接着添加浓盐酸(35-37％w/v，30mL)。用甲苯(2×50mL)提取溶液。向该水溶液中添加25％w/v氨水溶液(35mL)，以将溶液的pH调节至＞9.5。沉淀固体并过滤以提供粗ODV碱，将其进一步悬浮在甲醇(56.5mL)中。向该悬浮液中添加浓盐酸(35-37％w/v，13.5mL)以溶解固体，接着添加25％w/v氨水(15.5mL)以沉淀出作为灰白色固体的ODV。基于¹H-NMR证实了化合物的结构。产物的重量＝2.5g；w/w产率＝26％；纯度(HLPC)超过99.5％。

Claims

1.一种用于制备O-去甲基文拉法辛(ODV，Ⅱ)、或其药用盐的方法，包括使文拉法辛、或其盐与硫醇试剂反应。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述硫醇试剂是二硫醇。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述硫醇试剂选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基硫醇，其中的每一种可以可选地被取代。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述硫醇试剂选自可选取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基硫醇或由未取代或取代的环硫化物原位制备的硫醇，所述环硫化物具有烷基、芳基、芳烷基或烷芳基取代基。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述硫醇试剂是直链或支链烷基或芳烷基硫醇试剂。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述硫醇试剂并不包含芳族基团。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述硫醇试剂包含1至20个碳原子。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述硫醇试剂是包含1至20个碳原子的脂族二硫醇。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述脂族二硫醇是1，2-乙二硫醇。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述硫醇试剂是氨基硫醇盐阴离子或氨基硫醇。

11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述氨基硫醇或氨基硫醇盐阴离子包含1至20个碳原子。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其中，所述氨基硫醇或氨基硫醇盐阴离子的氨基基团是未取代的或被一种或多种可选取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基基团或它们的混合物取代。

13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述氨基硫醇或氨基硫醇盐阴离子的氨基基团是未取代的或被一种或多种烷基、芳基或芳烷基基团或它们的混合物取代，如N，N-二烷基氨基烷烃硫醇。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述N，N-二烷基氨基烷烃硫醇是2-二乙氨基乙硫醇。

15.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述硫醇试剂是无机硫醇。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述无机硫醇是硫醇钠。

17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，反应溶剂选自醇、乙二醇、乙二醇的醚或它们的混合物。

18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述反应溶剂选自聚乙二醇(例如，聚乙二醇400)、溶纤剂或1-丁醇。

19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应溶剂具有至少100℃的沸点。

20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，通过在所述反应溶剂中用碱，如醇盐，优选叔丁醇钾处理所述硫醇试剂来产生硫醇盐阴离子。

21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述醇盐不是原位产生的。

22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在100℃至220℃范围内的温度下进行所述反应。

23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述温度在120℃至150℃的范围内。

24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述温度在130℃至135℃的范围内。

25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，使所述文拉法辛或其盐与所述硫醇试剂反应6至36小时。

26.根据权利要求25所述的方法，其中，使所述文拉法辛或其盐与所述硫醇试剂反应24至28小时。

27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在处理程序过程中，用烃溶剂或卤代烃溶剂洗涤所述产物以除去工艺杂质。

28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述烃溶剂选自环己烷、甲苯、二甲苯或它们的混合物。

29.根据权利要求27所述的方法，其中，所述卤代烃溶剂选自二氯甲烷、二氯化乙烯或它们的混合物。

30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，制备的所述ODV的药用盐选自琥珀酸盐或富马酸盐。

31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，使用的文拉法辛的盐是盐酸盐。

32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，通过与醇混合以形成悬浮液，并添加酸，接着添加碱来纯化形成的粗ODV碱。

33.一种用于纯化ODV碱的方法，所述方法包括以下步骤：使粗ODV碱与醇混合以形成悬浮液，并添加酸，接着添加碱。

34.根据权利要求32或33所述的方法，其中，所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇或它们的混合物。

35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述醇是甲醇。

36.根据权利要求32至35中任一项所述的方法，其中，使用的所述酸是无机酸。

37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述无机酸是盐酸或硫酸。

38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述无机酸是盐酸。

39.根据权利要求32至38中任一项所述的方法，其中，使用的所述碱是有机碱。

40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述有机碱是三乙胺或三甲胺。

41.根据权利要求32至38中任一项所述的方法，其中，使用的所述碱是无机碱。

42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述无机碱是氨、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠。

43.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，获得的所述ODV或其药用盐具有95％或更高的纯度(如通过HPLC测量的)。

44.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，以25％或更高的产率获得所述ODV或其药用盐。

45.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，以工业规模来实施所述方法。

46.通过根据前述权利要求中任一项所述的方法制备的ODV或其药用盐。

47.通过根据权利要求1至45中任一项所述的方法制备的琥珀酸ODV。

48.通过根据权利要求1至45中任一项所述的方法制备的富马酸ODV。

49.根据权利要求46至48中任一项所述的ODV或其药用盐，用于药物。

50.根据权利要求49所述的ODV或其药用盐，用于治疗或预防抑郁症、焦虑、惊恐性障碍、广泛性焦虑障碍、创伤后应激障碍、经前焦虑症、纤维肌痛、广场恐怖症、注意力缺陷障碍、社交焦虑症、自闭症、精神分裂症、肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、血管舒缩潮红、可卡因或酒精成瘾、性功能障碍、边缘型人格障碍、慢性疲劳综合症、尿失禁或帕金森氏病。

51.一种药物组合物，包括通过根据权利要求1至45中任一项所述的方法制备的ODV或其药用盐。

52.根据权利要求51所述的药物组合物，包括琥珀酸ODV。

53.根据权利要求51所述的药物组合物，包括富马酸ODV。

54.根据权利要求51至53中任一项所述的药物组合物在用于制备治疗或预防抑郁症、焦虑、惊恐性障碍、广泛性焦虑障碍、创伤后应激障碍、经前焦虑症、纤维肌痛、广场恐怖症、注意力缺陷障碍、社交焦虑症、自闭症、精神分裂症、肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、血管舒缩潮红、可卡因或酒精成瘾、性功能障碍、边缘型人格障碍、慢性疲劳综合症、尿失禁或帕金森氏病的药物中的应用。

55.一种用于治疗或预防抑郁症、焦虑、惊恐性障碍、广泛性焦虑障碍、创伤后应激障碍、经前焦虑症、纤维肌痛、广场恐怖症、注意力缺陷障碍、社交焦虑症、自闭症、精神分裂症、肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、血管舒缩潮红、可卡因或酒精成瘾、性功能障碍、边缘型人格障碍、慢性疲劳综合症、尿失禁或帕金森氏病的方法，所述方法包括给予需要其的患者治疗或预防有效量的根据权利要求46至50中任一项所述的ODV或其药用盐。

56.根据权利要求55所述的方法，其中，所述患者是哺乳动物。

57.根据权利要求56所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。