CN104177395A - 一种苯炔前体及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯炔前体及其合成方法,所述苯炔前体有如式A所示的结构,该苯炔前体的合成方法包括2-三甲基硅基-1,3-间苯二酚的合成和苯炔前体的合成两个步骤。本发明的技术效果是:首先,苯炔前体具有在苯环的1,3-位置上进行双亲核官能化反应的性能,该性能在有机物合成和药物合成领域具有广阔的应用前景;其次,苯炔前体的合成方法简便,能大量制备。
Description
技术领域
本发明属于有机化学的技术领域,具体涉及一种新型的苯炔前体以及其合成方法。
背景技术
以苯环为核心骨架的结构广泛存在于有生物活性的天然化合物以及合成的药物分子中,因而发展高效的合成多取代苯衍生物的方法一直以来是合成有机化学研究的重点之一。苯炔作为药品合成的原料,在制药领域具有广泛的用途。
苯炔中间体可以看作是一个苯环上缺电子的炔烃,容易发生周环化反应以及被亲核试剂进攻,示意如下:
由于苯炔三键的特点,在发生亲核反应的时候,只能在苯环的1, 2位各引入一个亲核官能团和一个亲电官能团。正是现有苯炔的这种三键特性,使苯炔在参与的化学反应中,只能在邻位发生双官能化反应,而无法实现苯环其它位置上的官能化,例如现有的苯炔中间体在苯环的1, 3位置上进行双官能化反应是无法实现的,这是本领域技术人员一直渴望解决而又未能获得成功的技术难题。
发明内容
针对现有苯炔存在的这一技术难题,本发明所要解决的技术问题就是提供一种苯炔前体及其合成方法,该苯炔前体具备在苯环的1, 3位置上进行双亲核官能化反应的性能。
为了解决上述技术问题,本发明提供的一种苯炔前体的结构式A如下:
本发明的苯炔前体的合成方法包括以下步骤:
步骤一,2-三甲基硅基-1, 3-间苯二酚的制备
将2-溴-1, 3-间苯二酚溶入四氢呋喃,冷却后加入氢化钠;再缓慢滴加三甲基氯硅烷(TMSCl)至混合物中,待完全反应,将混合物冷却至-70℃~ -100℃,缓慢滴加正丁基锂(n-BuLi),待完全反应,在冷却下缓慢滴加水至此混合物中,得到粗品2-三甲基硅基-1, 3-间苯二酚;
步骤二,苯炔前体的制备:
将步骤一所得的粗品2-三甲基硅基-1, 3-间苯二酚溶于四氢呋喃中冷却至-70℃~ -100℃,缓慢滴加正丁基锂;待完全反应,再缓慢滴加三氟甲磺酸酐(Tf2O),搅拌至完全反应,粗品经硅胶色谱柱纯化得到苯炔前体。
上述步骤一中,2-溴-1, 3-间苯二酚的制备过程是:将间苯二酚溶于氯仿,室温下缓慢滴加入液溴,然后回流,直到产物全部转化为三溴代物,减压蒸馏除去氯仿得到2, 4, 6-三溴-1, 3-间苯二酚粗品;加入甲醇和水将粗品2, 4, 6三溴-1, 3-间苯二酚溶解,再加入亚硫酸钠和氢氧化钠的水溶液,室温搅拌,得到2-溴-1, 3-间苯二酚粗品;硅胶柱层析纯化,得到2-溴-1, 3-间苯二酚。
在四氢呋喃为溶剂的溶液中加入正丁基锂(n-BuLi)反应将产生大量热量,所以应将溶液温度降到-70℃以下,但又必须保证四氢呋喃在凝固温度之上,所以选择-100℃。
与现有技术相比,本发明具有如下的技术效果:首先,苯炔前体具有在苯环的1, 3位置上进行双亲核官能化反应的性能,该性能在有机物合成和药物合成领域具有广阔的应用前景;其次,苯炔前体的合成方法以2-溴-1, 3-间苯二酚为原料,通过三甲基氯 方法简便纯化,苯炔前体的合成方法简便,能大量制备,所得苯炔前体的化学性质稳定、在有机溶剂中溶解度很好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明:
本发明的苯炔前体的结构式A如下:
实施例
本发明的苯炔前体合成分两步:
第一步,2-三甲基硅基-1, 3-间苯二酚的合成
2-三甲基硅基-1, 3-间苯二酚的结构式2如下:
该2-三甲基硅基-1, 3-间苯二酚的合成反应过程:
i) 将结构式1的2-溴-1, 3-间苯二酚(3.0 g,15.9 mmol,1.0 equiv.)溶入四氢呋喃(40 mL),冷却至0℃,加入氢化钠(NaH)(1.5g,质量百分比浓度为60%,36.5 mmol, 2.3 equiv.),反应10分钟;再向混合物中加入三甲基氯硅烷(TMSCl)(4.4 mL,34.9 mmol,2.2 equiv.),反应10分钟;
ii) 将混合物冷却至-78℃,加入正丁基锂(n-BuLi)(2.5 M正己烷溶液,7.7 mL,19.1 mmol,1.2 equiv.),反应10分钟;
iii) 将混合物置于冰水中,缓慢加入水,直到全部转化,后处理得到3.2克结构式2的2-三甲基硅基-1, 3-间苯二酚的粗品;由于结构式2在硅胶色谱柱上不稳定,其粗品被直接用到下一步的合成中。
第二步,苯炔前体的合成
苯炔前体的合成反应过程:
i) 将结构式2的2-三甲基硅基-1, 3-间苯二酚的粗品溶于四氢呋喃(40 mL) ,冷却至-78℃,加入正丁基锂(2.5 M正己烷溶液,n-BuLi)(14.6 mL,36.5 mmol,2.3 equiv.),反应10分钟;
ii)向混合物中加入三氟甲磺酸酐(Tf2O)(5.6 mL,33.3 mmol,2.1 equiv.),反应10分钟;完全蒸掉四氢呋喃,粗品经硅胶色谱柱纯化得到5.7克苯炔前体。
从结构式1的化合物—结构式A的化合物经过一锅煮的产率为81%。
所得结构式A的苯炔前体的物理性质及表征数据:
白色固体,熔点:25-27oC;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 0.48 (s, 9H) ppm;13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 154.9, 132.4, 127.0, 120.1, 118.7(q, J = 318.5 Hz, 1C ), 0.8 ppm;19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -73.16 ppm;IR (thin film) 3448, 2962, 2907, 1599, 1567, 1433, 1216, 1140, 948, 884, 848, 798, 756, 601 cm-1;HRMS-MALDI (m/z) calcd for C11H12F6NaO6S2Si [M+Na]+, 468.9646; found, 468.9644。
上述的结构式1的2-溴-1,3-间苯二酚为已知的化合物,其合成反应参见:“Enantioselective Synthesis of (+)-Estrone Exploiting a Hydrogen Bond-Promoted Diels-Alder Reaction”(通过探索氢键促进的Diels-Alder反应对(+)-Estrone的手性选择性合成), Weimar, M.; Durner, G.; Bats, J. W.; Gobel, M. W. J. Org. Chem. 2010, 75, 2718-2721.
结构式1的2-溴-1, 3-间苯二酚(1)的合成反应过程:
i)将间苯二酚(10.0 g, 90.8 mmol, 1.0 equiv.)溶于氯仿(200 mL),室温下缓慢滴加液溴(15.4 mL, 299.6 mmol, 3.3 equiv.)到间苯二酚的氯仿溶液,加完一半液溴后开始回流,再缓慢加入剩余液溴,直到产物全部转化为三溴代物,减压蒸馏除去氯仿得到2, 4, 6-三溴-1, 3-间苯二酚粗品;
ii)将上述2, 4, 6-三溴-1, 3-间苯二酚粗品溶于甲醇(100 mL)和水(200 mL)中,加入亚硫酸钠(24 g, 181.6 mmol, 2.0 equiv.)和氢氧化钠(7.2 g, 181.6 mmol, 2.0 equiv.)的水(240 mL)溶液,室温搅拌18小时,得到2-溴-1, 3-间苯二酚(1)粗品。粗品经层析柱纯化,得到14.7克如结构式1的2-溴-1, 3-间苯二酚,产率86%。
由于1, 3-二氨基取代的苯及其衍生物是很多药物的核心骨架结构,其中,著名的是抗白血病药物格列卫(GLEEVEC)。格列卫的核心骨架上具备一个1, 3-二氨基苯,结构式如下:
格列卫(GLEEVEC)
传统上,合成二氨基苯衍生物的方法是采用1, 3-二卤代苯与胺进行钯催化的Buchwald-Hartwig碳氮键偶联反应。然而,在反应中需要使用过渡金属钯。而在药物合成过程中,为了避免重金属残留物对病人的毒副作用,在合成的最后阶段会尽量避免使用有毒性的过渡金属。本发明的苯炔前体的二氨基化反应是一种不含过渡金属的化学反应,避免了使用过渡金属,能作为替代Buchwald-Hartwig碳氮键偶联反应的一种方法。
如前所述,本发明中的苯炔前体具备在苯环的1, 3位置上进行双亲核官能化反应的性能。现以1, 3-二氨基化反应作为本发明中的苯炔前体(试剂)的一个应用的实例进行说明。
本发明的苯炔前体1, 3-二氨基化反应的实例:
将对甲基苯磺酰基保护的结构式B的苯胺(123.5 mg,0.5 mmol , 1.0 equiv.)、氟化铯(CsF)(113.9 mg , 0.75 mmol, 1.5 equiv.)和碳酸铯(Cs2CO3)(244.4 mg , 0.75 mmol, 1.5 equiv. )称入圆底烧瓶中,加入乙腈(MeCN)(10 mL) 。在50℃下,将结构式A的苯炔前体(167.4 mg , 0.375 mmol, 0.75 equiv.)的乙腈(MeCN)(10 mL) 溶液用缓慢注射泵经10小时加入此反应体系中。待反应完全,将乙腈除掉,反应粗品直接经硅胶柱层析纯化,得到91.1毫克结构式C的产物,产率为64%。
所得结构式C的1, 3-二氨基化产物的物理性质及表征数据:
熔点(Mp): 142-144℃;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.34–7.28 (m, 6H), 7.25–7.13 (m, 12H), 2.42 (s, 6H) ppm;13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 143.9, 142.4, 141.2, 137.3, 129.9, 129.8, 129.5, 128.6, 127.9, 127.9, 127.1, 126.9, 77.5, 77.2, 77.0, 21.8 ppm;IR (thin film) 2920, 1588, 1486, 1351, 1165, 1092, 710, 699, 577, 549 cm- 1;HRMS-MALDI (m/z) calcd for [C32H28N2NaO4S2]+, 591.1388; found, 591.1387。
以上各化合反应所用的原料来源列表如下:
试剂名称 | CAS号 | 纯度 | 规格 | 厂家 |
苯胺 | 62-53-3 | AR | 500mL | 科龙 |
间苯二酚 | 108-46-3 | 99% | 100g | 科龙 |
氯仿 | 67-66-3 | AR | 500mL | 科龙 |
溴 | 7726-95-6 | AR | 500mL | 科龙 |
甲醇 | 67-56-1 | AR | 500mL | 科龙 |
氢氧化钠 | 1310-73-2 | AR | 500g | 科龙 |
亚硫酸钠 | 7757-83-7 | AR | 500g | 科龙 |
二氯甲烷 | 75-09-2 | AR | 500mL | 科龙 |
四氢呋喃 | 109-99-9 | AR | 500mL | 科龙 |
氢化钠(60%) | 7646-69-7 | AR | 250g | adamas |
三甲基氯硅烷 | 75-77-4 | 99% | 500mL | adamas |
正丁基锂(2.5M) | 109-72-8 | 2.5M | 100mL | Acros |
三氟甲磺酸酐 | 358-23-6 | RG | 500g | adamas |
氟化铯 | 13400-13-0 | 99% | 100g | 阿拉丁 |
碳酸铯 | 534-17-8 | 99% | 100g | 韶远 |
乙腈 | 75-05-8 | AR | 500mL | 科龙 |
Claims (3)
1.一种苯炔前体,其结构式如下:
。
2.根据权利要求1所述苯炔前体的合成方法,其特征是,包括以下步骤:
步骤一,2-三甲基硅基-1, 3-间苯二酚的制备
将2-溴-1, 3-间苯二酚溶入四氢呋喃,冷却后加入氢化钠;再缓慢滴加三甲基氯硅烷至混合物中,待完全反应,将混合物冷却至-70℃~ -100℃,缓慢滴加正丁基锂,待完全反应,在冷却下缓慢滴加水至此混合物中,得到粗品2-三甲基硅基-1, 3-间苯二酚;
步骤二,苯炔前体的制备
将步骤一所得的粗品2-三甲基硅基-1, 3-间苯二酚溶于四氢呋喃中冷却至-70℃~ -100℃,缓慢滴加正丁基锂;待完全反应,再缓慢滴加三氟甲磺酸酐,搅拌至完全反应,粗品经硅胶色谱柱纯化得到苯炔前体。
3.根据权利要求2所述苯炔前体的合成方法,其特征是,步骤一中的2-溴-1, 3-间苯二酚的制备过程是:将间苯二酚溶于氯仿,室温下缓慢滴加入液溴,然后回流,直到产物全部转化为三溴代物,减压蒸馏除去氯仿得到2, 4, 6-三溴-1, 3-间苯二酚粗品;加入甲醇和水将粗品2, 4, 6三溴-1, 3-间苯二酚溶解,再加入亚硫酸钠和氢氧化钠的水溶液,室温搅拌,得到2-溴-1, 3-间苯二酚粗品;硅胶柱层析纯化,得到2-溴-1, 3-间苯二酚。
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