CN108707097A - 一种1,2,3,4-四取代苯 - Google Patents

一种1,2,3,4-四取代苯 Download PDF

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李杨
王菁华
黄文强
吕森
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton

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Abstract

本发明提出了一种1,2,3,4‑四取代苯。本发明产物的合成通过：将芳基烯丙基亚砜、苯并四元环芳炔前体和溴乙酸乙酯在氟化铯存在条件下进行反应，得到产物含苯乙酸酯结构的1,2,3,4‑四取代苯，这类化合物可以进行进一步的转化为苯乙酸，得到一系列布洛芬类止痛药类似物，推动药物化学相关领域的发展。

Description

一种1,2,3,4-四取代苯
技术领域
本发明属于有机化学的技术领域，具体涉及一种含有苯乙酸结构的1,2,3,4- 四取代苯。
背景技术
多取代苯环结构在有机化合物中有着广泛的分布，是很多药物分子和重要天然产物的核心结构，例如，布洛芬类止痛药都是含有苯乙酸结构的多取代芳香化合物。因此，发展多取代芳香化合物的高效合成方法一直是有机合成化学研究的热点之一。而芳炔，作为一种应用广泛的有机合成中间体，因其可以同时在芳环邻位分别引入一个亲核官能团和一个亲电官能团的特点，在合成多取代芳香化合物时更具优势。同时，也正是由于芳炔形式上三键的特点，使得其在参与化学反应时，只能在苯环邻位发生双官能化反应(如图1所示)，而很难应用芳炔反应合成含三个及以上官能化的芳香化合物。为了解决上述问题，化学家们提出了两种合成策略，即1,2-苯二炔反应及单苯炔反应-Claisen重排串联过程(如图 2所示)，这两种方法均实现了苯环的连续三取代化学转化。但是，关于应用芳炔反应实现含有连续四个官能团的芳香化合物的合成，仍然未见报道。
发明内容
本发明利用结构式1化合物作为芳炔前体，首先经Grob碎裂化的选择性开环后，与芳基烯丙基亚砜反应，再通过Claisen重排，进而实现苯环上1,2,3,4位置上的官能化。具体步骤如图3所示。
此手段将芳炔化学应用到苯环连续四取代芳香化合物的合成中，大大扩展芳炔化学的应用范围。并且，所合成的化合物A具有布洛芬类止痛药的共同特点，即含有苯乙酸结构，展现出此合成方法在药物研发中潜在的应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明：
本发明的1,2,3,4-四取代苯的结构式A如图4所示。
实施例
本发明的1,2,3,4-四取代苯的合成主要按照以下步骤：
1,2,3,4-四取代苯的制备如图5所示。
将结构式1化合物(176mg,0.4mmol,2.0equiv)、结构式2化合物(36mg, 0.2mmol,1.0equiv)和结构式3化合物(100mg,0.6mmol,3equiv)溶于甲苯 (Tol)与乙腈(MeCN)一比一的溶剂中(5ml)，并加入氟化铯(CsF)(60mg, 0.4mmol,2equiv)，在110℃下搅拌反应24h；将粗品旋干，经硅胶色谱柱纯化得到结构式4(56mg)，产率为64％。
上述结构式1为已知化合物，其合成反应参见：
“Selective Aryne Formation via Grob Fragmentation from the[2+2]Cycloadducts of 3-Triflyloxyarynes”(以3-OTf取代的芳炔前体的[2+2]环加成底物经过Grob碎裂化选择性生成芳炔)Jiarong Shi,Hai Xu,Dachuan Qiu,Jia He,and YangLi.J.Am.Chem.Soc.2017,139(2),623–626。
上述结构式2为已知化合物，其合成反应参见：
“Aryne 1,2,3-Trifunctionalization with Aryl Allyl Sulfoxides”(通过烯丙基亚砜实现芳环的1,2,3-位三取代)Yuanyuan Li,Dachuan Qiu,Rongrong Gu, JunliWang,Jiarong Shi,and Yang Li J.Am.Chem.Soc.,2016,138(34),10814– 10817。
附图说明
图1：1,2-苯二炔的反应
图2：单苯炔反应-Claisen重排串联过程
图3：实现1,2,3,4-四取代苯的思路
图4：1,2,3,4-四取代苯的结构通式
图5：1,2,3,4-四取代苯的合成路线
化合物性质
所得结构式4的物理性质及表征数据。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H), 7.05(d,J＝9.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),5.91(m,1H),5.01(d,J＝10.0Hz, 1H),4.89(d,J＝17.0Hz,1H),4.69(s,2H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),3.61(s,3H), 3.41(d,J＝5.0Hz,1H),2.35(s,3H),1.52(s,6H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).
使用的药品：
试剂名称 CAS号 纯度 规格 厂家
对甲基苯硫酚 106-45-6 98％ 25g adamas
丙烯溴 106-95-6 98％ 250g 阿拉丁
过氧化氢 7722-84-1 AR 500mL 科龙
溴乙酸乙酯 105-36-1 AR 100mL 科龙
二氯甲烷 1975/9/2 AR 500mL 科龙
四氢呋喃 109-99-9 AR 500mL 科龙
氢化钠(60％) 7646-69-7 AR 250g adamas
叔丁基二甲基硅氯 18162-48-6 97％ 500g Accela
正丁基锂(2.5M) 109-72-8 2.5M 100mL Acros
三氟甲磺酸酐 358-23-6 RG 500g adamas
氟化铯 13400-13-0 99％ 100g 阿拉丁
乙腈 1975/5/8 AR 500mL 科龙
DMPU 7226-23-5 99％ 25g adamas
碘 7553-56-2 AR 100g General
氯化钠 7647-14-5 AR 500g 科龙
硫酸钠 7757-82-6 AR 500g 科龙
间苯二酚 108-46-3 AR 100g 科龙
间氯过氧苯甲酸 937-14-4 75％ 100g 阿拉丁
本发明公开了一种1,2,3,4-四取代苯及其合成方法，所述1,2,3,4-四取代苯有如式A所示的结构。该1,2,3,4-四取代苯的合成方法为烯丙基亚砜与结构式1和溴乙酸乙酯反应。本发明的技术效果是：实现了苯环上的1,2,3,4-四官能化，在有机物合成和药物合成领域具有广阔的应用前景，能推动相关领域的发展。

Claims (2)

1.一种1,2,3,4-四取代苯，其结构式如下：
2.根据权利要求1所述1,2,3,4-四取代苯的合成方法，其特征是，步骤如下：
将芳基烯丙基亚砜溶于乙腈和甲苯的混合溶剂中，向上述溶液中加入苯并四元环芳炔前体、溴乙酸乙酯及氟化铯，110℃条件下搅拌，反应24h；将乙腈与甲苯除去，粗品经硅胶色谱柱纯化得到1,2,3,4-四取代苯A。
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李园园: "烯丙基亚砜与单芳炔的芳环1,2,3-三官能化研究", 《重庆大学博士学位论文》 *

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