CN113214182A - 一种苯并异噻唑类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种苯并异噻唑类化合物及其制备方法，苯并异噻唑类化合物的制备方法是在碱存在、反应温度为80~150℃下，芳香醛类化合物与硫粉、无机铵盐一步反应生成苯并异噻唑类化合物。本发明在较为温和条件下实现了苯并异噻唑环的一步合成，反应对空气及水兼容，具有步骤简单、成本低，操作简单等优点，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，主要涉及一种苯并异噻唑类化合物及其制备方法，以硫粉为硫源、无机铵盐为氮源在无过渡金属条件下一步合成苯并异噻唑类化合物。
背景技术
苯并异噻唑衍生物是一类重要的有机化合物，已被广泛应用于医药以及农用化学品领域，如其可用作抗精神病药 [(a) T. Suppes, R. Silva, J. Cucchiaro, Y. Mao,S. Targum, C. Streicher, A. Pikalov, A. Loebel, Am. J. Psychiat. 2016, 173,400−407; (b) M. Sanford, S. Dhillon, CNS Drugs 2015, 29, 253–263; (c) C.Prakash, A. Kamel, D. Cui, Drug Metab. Dispos. 1997, 25, 897−901]、农药 [(a)L. K. A. Rahman, R. M. Scrowston, J. Chem. S℃., Perkin Trans. 1 1984, 385−390; (b) K. Okano, A. Miyauchi, T. Tanaka, M. Akiko, O. Kazuya, T. T. M.Akiko, O. Kazuya, T. Takeshi, JP2002053563A, 2002, Mitsubishi Chemical Corp.;(c) F. Shinya, K. Hirokazu, N. Kazuyuki, T. Muneaki JP2006131593A, 2006,Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd.; (d) K. Hans-Ruedi, N. Denis, W. Arthur,US5527917A, 1996, Ciba-Geigy Corporation.]、和抗真菌药等 [M. Soledade. C.Pedras, M. Suchy, Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 714–723]，此外，苯并异噻唑的类似物也体现了它的重要价值 [(a) S. Zhang, L. Li, Y. Hu, Z. Zha, Z. Wang, T.-P.Loh, Org. Lett. 2015, 17, 1050−1053; (b) T. Ishiga, N. Sakata, T. Ugajin, Y.Ishiga, J. Gen. Plant Pathol. 2021, 87, 30–34] ，苯并异噻唑衍生物如下分子结构式：
合成苯并异噻唑类化合物的最常见策略是以利用含硫和/或含氮官能团的芳香类化合物为原料，在一定条件下关环，或是与其他硫源或氮源反应，制备得到该类化合物[(a) F. Xu, Y. Chen, E. Fan, Z. Sun, Org. Lett. 2016, 18, 2777–2779; (b) M.J. Cabrera-Afonso, S. Cembellín, A. Halima-Salem, M. Berton, L. Marzo, A.Miloudi, M. C. Maestro, J. Alemán, Green Chem. 2020, 22, 6792–6797; (c) R.Zhu, Z. Liu, J. Chen, X. Xiong, Y. Wang, L. Huang, J. Bai, Y. Dang, J. Huang,Org. Lett. 2018, 20, 3161−3165; (d) N. O. Devarie-Baez, M. Xian, Org. Lett.2010, 12, 752–754; € D. Anand, O. P. S. Patel, R. K. Maurya, R. Kant, P. P.Yadav, J. Org. Chem. 2015, 80, 12410–12419]。这些常见的合成方法往往存在需要采用含硫或含氮的芳香化合物为原料，需使用有机硫作为硫源，反应区域选择性不好，反应步骤多，成本高等问题。单质硫具有价廉易得、稳定安全的特点，其作为硫源来合成苯并异噻唑已有两篇报道，然而，这两篇报道均需要使用含氮的芳香化合物作为原料，且其中一个方法需要使用昂贵的铑催化剂 [S. Moon, Y. Nishii, M. Miura, Org. Lett. 2021, 23,49–53]，另外一个方法需要在135 ℃下反应36小时，反应温度较高，耗时长 [H. Xie, G.Li, F. Zhang, F. Xiao, G.-J. Deng, Green Chem. 2018, 20, 827–831]。因此，开发一种无过渡金属参与的、以价廉易得的硫粉为硫源的方法来合成苯并异噻唑，具有重要的理论和应用价值。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种苯并异噻唑类化合物及其制备方法，本发明以廉价、稳定的硫粉为硫源、无机铵盐为氮源在无过渡金属条件下一步反应合成苯并异噻唑类化合物，旨在解决现有技术中需要采用含硫或含氮的芳香化合物为原料，需使用有机硫作为硫源，存在反应步骤多、成本高等的问题。
本发明的技术方案如下：
一种苯并异噻唑类化合物的制备方法，其中，包括以下步骤：
在碱存在、反应温度为80~150℃下，芳香醛类化合物与硫粉、无机铵盐一步反应生成苯并异噻唑类化合物；
所述芳香醛类化合物的结构式为
，所述苯并异噻唑类化合物的结构式为
，其中，R选自氢、卤素、烷基、烷氧基或硝基；X选自C、N或S；Y选自卤素或硝基；Ar选自吡啶环、喹啉环、苯环、萘环或噻吩环。
所述的苯并异噻唑类化合物的制备方法，其中，反应温度为100~120℃，反应时间为8~24小时。
所述的苯并异噻唑类化合物的制备方法，其中，所述芳香醛类化合物在DMSO中的浓度为0.2-1.0 mol/L；
所述无机铵盐为芳香醛类化合物摩尔量的1~2倍；
所述碱为芳香醛类化合物摩尔量的1~2倍；
所述硫粉为芳香醛类化合物摩尔量的25~65%。
所述的苯并异噻唑类化合物的制备方法，其中，反应所选用的溶剂为DMSO；
所述芳香醛类化合物在DMSO中的浓度为0.4 mol/L；
所述无机铵盐为硫酸铵；所述硫酸铵为芳香醛类化合物摩尔量的1倍；
所述碱为磷酸钾；所述磷酸钾为芳香醛类化合物摩尔量的1.5倍；
所述硫粉为芳香醛类化合物摩尔量的0.5倍；
反应温度为100℃，反应时间为15小时。
所述的苯并异噻唑类化合物的制备方法，其中，反应氛围为空气氛围或氩气氛围。
所述的苯并异噻唑类化合物的制备方法，其中，所述无机铵盐为硫酸铵、碘化铵、六氟磷酸铵、醋酸铵、氯化铵、溴化铵中至少一种；
所述碱为碳酸钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、碳酸铯、氢氧化钠、乙醇钠中的一种；
反应所选用的溶剂为DMSO、DMF、乙腈、水、二氧六环、吡啶、乙醇中至少一种；
所述芳香醛类化合物为2-氯-3-吡啶甲醛、2-氟-3-吡啶甲醛、2-溴-3-吡啶甲醛、2,5-二氯-3-甲醛吡啶、5-溴-2-氯-3-甲醛吡啶、2-氯喹啉-3-甲醛、2-氯-6-甲基喹啉-3-甲醛、6-(叔丁基)-2-氯喹啉-3-甲醛、2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛、2-氯-6-氟喹啉-3-甲醛、2,6-二氯喹啉-3-甲醛、6-溴-2-氯喹啉-3-甲醛、2-氯-6-碘喹啉-3-甲醛、3-氯吡啶-2-甲醛、4-氯吡啶-3-甲醛、2-氯-4-甲基苯甲醛、2,3-二氯苯甲醛、2-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛、2-氯-5-硝基苯甲醛、2-氯苯甲醛、2-硝基苯甲醛、3-溴噻吩-2-甲醛或1-溴-2-萘甲醛。
所述的苯并异噻唑类化合物的制备方法，其中，所述苯并异噻唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将芳香醛类化合物、硫粉、无机铵盐、碱溶于溶剂中，放入80~150℃的水浴中，磁力搅拌8~24 h，得到含有苯并异噻唑类化合物的反应混合物；
对苯并异噻唑类化合物进行分离提纯。
所述的苯并异噻唑类化合物的制备方法，其中， 所述分离提纯的过程包括以下步骤：
将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，将溶液减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱进行分离。
一种苯并异噻唑类化合物，其中，所述苯并异噻唑类化合物采用如上所述的苯并异噻唑类化合物的制备方法制备得到；
所述苯并异噻唑类化合物的结构式为
；
其中，R选自氢、卤素、烷基、烷氧基或硝基；Ar选自吡啶环、喹啉环、苯环、萘环或噻吩环。
所述的苯并异噻唑类化合物，其中，所述苯并异噻唑类化合物为5-氯异噻唑并[5,4-b]吡啶、5-溴异噻唑并[5,4-b]吡啶、6-甲基异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-(叔丁基)异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-甲氧基异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-氟异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-氯异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-溴异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-碘异噻唑并[5,4-b]喹啉、异噻唑并[4,5-b]吡啶、异噻唑并[4,5-c]吡啶、6-甲基苯并[d]异噻唑、5-（三氟甲基）苯并[d]异噻唑、5-硝基苯并[d]异噻唑或萘并[2,1-d]异噻唑。
有益效果：本发明所提供的苯并异噻唑类化合物的制备方法，以廉价、稳定的硫粉为硫源、无机铵盐为氮源在无过渡金属条件下一步反应合成苯并异噻唑化合物。该方法具有以价廉易得的硫粉与铵盐为杂原子来源、无过渡金属参与、一步反应、反应条件较为温和、对空气兼容、可扩量反应等优点，具有很好的应用前景。
附图说明
图1为本发明中苯并异噻唑类化合物合成反应机制的示意图。
图2为本发明实施例1所得产物的 1H NMR 图。
图3为本发明实施例1所得产物的 13C NMR 图。
图4为本发明实施例7所得产物的 1H NMR 图。
图5为本发明实施例7所得产物的 13C NMR 图。
具体实施方式
本发明提供一种苯并异噻唑类化合物及其制备方法，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供一种苯并异噻唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：
在碱存在、反应温度为80~150℃下，芳香醛类化合物与硫粉、无机铵盐一步反应生成苯并异噻唑类化合物；
所述芳香醛类化合物的结构式为
（式1），所述苯并异噻唑类化合物的结构式为
（式2），其中，R选自氢、卤素、烷基、烷氧基或硝基；X选自C、N或S；Y选自卤素或硝基；Ar选自吡啶环、喹啉环、苯环、萘环或噻吩环。
在本发明优选实施例方案中，所述无机铵盐可以为硫酸铵、碘化铵、六氟磷酸铵，醋酸铵、氯化铵、溴化铵等中至少一种；最优选的无机铵盐为硫酸铵，因为硫酸铵不但廉价，而且相对其它铵盐，可以获得更高的收率。
在本发明优选实施例方案中，所述碱可以为碳酸钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、碳酸铯、氢氧化钠、乙醇钠等中的一种；最优选的碱为磷酸钾，因为相对其它碱，可以获得更高的收率。
在本发明优选实施例方案中，反应所选用的溶剂可以为DMSO、DMF、乙腈、水、二氧六环、吡啶、乙醇等中至少一种；最优选的溶剂为DMSO，因为相对其它溶剂，可以获得更高的收率。
在本发明优选实施例方案中，反应温度为100~120℃，反应时间为8~24小时。最优选的方案，反应温度为100℃，反应时间为15小时。反应温度过高会相应增加副反应产物，而温度偏低会降低底物转化率。同样，反应时间过长会相应增加副反应产物，而反应时间缩短会降低底物转化率。在优选的反应时间和温度范围内可以达到最佳的反应效果。
在本发明优选实施例方案中，所述芳香醛类化合物在DMSO中的浓度优选为0.2-1.0 mol/L ，最为优选为0.4 mol/L。
在本发明优选实施例方案中，所述无机铵盐为芳香醛类化合物摩尔量的1~2倍。更为优选的方案，所述无机铵盐为硫酸铵，所述硫酸铵为芳香醛类化合物摩尔量的1倍，反应效果好，收率佳。
在本发明优选实施例方案中，所述碱为芳香醛类化合物摩尔量的1~2倍。更为优选的方案，所述碱为磷酸钾，所述磷酸钾为芳香醛类化合物摩尔量的1.5倍，反应效果好，收率佳。
在本发明优选实施例方案中，所述硫粉为芳香醛类化合物摩尔量的25~65%。更为优选的方案，所述硫粉为芳香醛类化合物摩尔量的0.5倍，反应效果好，收率佳。
在本发明优选实施例方案中，反应氛围可为空气氛围或氩气氛围，均可得到最高产率。更为优选的方案，所述反应氛围可为空气氛围，成本低。
在本发明优选实施例方案中，所述芳香醛类化合物（式1）可以为2-氯-3-吡啶甲醛、2-氟-3-吡啶甲醛、2-溴-3-吡啶甲醛、2,5-二氯-3-甲醛吡啶、5-溴-2-氯-3-甲醛吡啶、2-氯喹啉-3-甲醛、2-氯-6-甲基喹啉-3-甲醛、6-(叔丁基)-2-氯喹啉-3-甲醛、2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛、2-氯-6-氟喹啉-3-甲醛、2,6-二氯喹啉-3-甲醛、6-溴-2-氯喹啉-3-甲醛、2-氯-6-碘喹啉-3-甲醛、3-氯吡啶-2-甲醛、4-氯吡啶-3-甲醛、2-氯-4-甲基苯甲醛、2,3-二氯苯甲醛、2-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛、2-氯-5-硝基苯甲醛、2-氯苯甲醛、2-硝基苯甲醛、3-溴噻吩-2-甲醛或1-溴-2-萘甲醛等。其中，2-氯-3-吡啶甲醛、2-氟-3-吡啶甲醛、2-溴-3-吡啶甲醛通过反应得到同样的产物异噻唑并[5,4-b]吡啶；2-氯苯甲醛、2-硝基苯甲醛通过反应得到同样的产物苯并[d]异噻唑。
在本发明优选实施例方案中，所述芳香醛类化合物（式1）和硫粉及无机铵盐进行成环反应后生成苯并异噻唑类化合物（式2），可以为异噻唑并[5,4-b]吡啶、5-氯异噻唑并[5,4-b]吡啶、5-溴异噻唑并[5,4-b]吡啶、异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-甲基异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-(叔丁基)异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-甲氧基异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-氟异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-氯异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-溴异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-碘异噻唑并[5,4-b]喹啉、异噻唑并[4,5-b]吡啶、异噻唑并[4,5-c]吡啶、6-甲基苯并[d]异噻唑、7-氯苯并[d]异噻唑、5-（三氟甲基）苯并[d]异噻唑、5-硝基苯并[d]异噻唑、苯并[d]异噻唑、噻吩并[2,3-d]异噻唑或萘并[2,1-d]异噻唑等。其中，除了异噻唑并[5,4-b]吡啶、异噻唑并[5,4-b]喹啉、7-氯苯并[d]异噻唑、苯并[d]异噻唑、噻吩并[2,3-d]异噻唑为已知物，其余均为新化合物。
基于大量的实验总结以及参考先前文献报道，本发明提出了如下合理的反应机制，如图1所示。主要途径始于醛与胺的缩合反应生成亚胺(I)；然后，亚胺与S8发生亲核进攻生成中间体(II)。随后，通过串联的分子内亲核进攻和亲核取代反应得到终产物。 次要途径始于邻氯代苯甲醛与S8形成二芳基二硫化物(i)；然后，中间体(i)与胺进行缩合反应生成亚胺(ii)；最后通过分子内亲核取代反应产生目标产物和中间体(iii)。中间体(iii)被氧化后可转化为(i)继续参与反应，从而转化为目标产物。
本发明的苯并异噻唑类化合物的制备方法，具体可以包括以下步骤：
按芳香醛类化合物：硫粉：无机铵盐：碱=1：0.25~0.65：1~2：1~2摩尔比（以取代芳香醛为基准），称取原料；
将原料溶于溶剂中，放入80~150℃的热浴锅中，磁力搅拌8~24 h，得到含有苯并异噻唑类化合物的反应混合物。
本发明的苯并异噻唑类化合物的制备方法，还包括对苯并异噻唑类化合物进行分离提纯。在本发明优选实施例方案中，分离提纯具体包括以下步骤：
待反应管冷却，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯品。
本发明中还提供一种苯并异噻唑类化合物，所述苯并异噻唑类化合物采用如上所述的苯并异噻唑类化合物制备得到。
综上，相对现有技术，需要采用含硫或含氮的芳香化合物为原料，需使用有机硫作为硫源，反应区域选择性不好，反应步骤多，成本高等问题，本发明所提供的苯并异噻唑类化合物的制备方法，以廉价、稳定的硫粉为硫源、无机铵盐为氮源在无过渡金属条件下一步反应合成苯并异噻唑类化合物，具有以价廉易得的硫粉与铵盐为杂原子来源、无过渡金属参与、一步反应、反应条件较为温和、对空气兼容、可扩量反应等优点，具有很好的应用前景。本发明的技术方案具有以下优点和效果：
（1）本发明的技术方案首次同时以成本低廉的单质硫为硫源和价廉易得的无机铵盐为氮源制备了苯并异噻唑环类衍生物。
（2）本发明的技术方案不需要使用过渡金属。
（3）本发明的技术方案具有良好的区域选择性。
本发明的技术方案在较为温和条件下实现了苯并异噻唑环的一步合成，反应对空气及水兼容，具有步骤简单、成本低，操作简单等优点，克服了现有技术如反应试剂毒性大、成本高、反应步骤多、副产物多等缺陷。
以下通过具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1~22中，苯并异噻唑类化合物合成中反应方程式如下式（3）所示，以硫粉为硫源，氮源为硫酸铵，加入磷酸钾，溶剂为DMSO。
在实施例1~22中采用优选的反应条件，芳香醛类化合物：硫粉：无机铵盐：碱之间的摩尔比为1：0.5：1：1.5，反应温度设定为100 ℃，反应时间设定为15h（即磁力搅拌15h）。
实施例 1
将2-氯-3-吡啶甲醛(28.7 mg, 0.2 mmol)，S8(0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--异噻唑并[5,4-b]吡啶。白色固体，产率85%。如图2所示，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.96 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H)；如图3所示， 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.3, 153.8,150.4, 132.1, 128.3, 119.8。
实施例 2
将2-氟-3-吡啶甲醛(25.1 mg, 0.2 mmol)，S8(0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--异噻唑并[5,4-b]吡啶。白色固体，产率70%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s,1H), 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J =8.4, 4.4 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.3, 153.8, 150.4, 132.1,128.3, 119.8。
实施例 3
将2-溴-3-吡啶甲醛(37.0 mg,0.2 mmol)，S8(0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--异噻唑并[5,4-b]吡啶。白色固体，产率62%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s,1H), 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J =8.4, 4.4 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.3, 153.8, 150.4, 132.1,128.3, 119.8。
实施例 4
将2,5-二氯-3-甲醛吡啶（35.3 mg, 0.2 mmol），S8 (0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3 mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--5-氯异噻唑并[5,4-b]吡啶。黄色固体，产率73%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.91 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 170.1, 152.8, 149.6, 130.9, 129.1, 128.8. IR (KBr) 3036, 1539,1362, 1279, 1115, 918, 742 cm-1。
实施例 5
将5-溴-2-氯-3-甲醛吡啶(44.1 mg, 0.2 mmol)，S8(0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3 mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--5-溴异噻唑并[5,4-b]吡啶。白色固体，产率58%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.89 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 170.4, 152.7, 151.4, 134.0, 129.8, 116.9. IR (KBr) 2916, 2848,1101, 914, 752 cm-1 。
实施例 6
将2-氯喹啉-3-甲醛(39.0 mg, 0.2 mmol)，S8 (0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3 mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--异噻唑并[5,4-b]喹啉。白色固体，产率92%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12(s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.66 – 7.62 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.2,154.4, 148.6, 132.9, 132.0, 129.2, 128.7, 127.0, 126.2, 124.9。
实施例 7
将2-氯-6-甲基喹啉-3-甲醛(41.6 mg, 0.2 mmol)，S8 (0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3 mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--6-甲基异噻唑并[5,4-b]喹啉。白色固体，产率97%。如图4所示，1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (s,1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H)；如图5所示， 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 169.4, 154.4, 147.4, 136.1, 134.7, 131.9, 128.2, 127.5, 127.0,124.9, 21.6. IR (KBr) 3736, 1595, 1331, 1052, 921, 839, 788, 734 cm-1。
实施例 8
6-(叔丁基)-2-氯喹啉-3-甲醛(49.4 mg, 0.2 mmol)，S8 (0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3 mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--6-（叔丁基）异噻唑并[5,4-b]喹啉。绿色固体，产率80%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J =9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H),1.47 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.8,154.4, 149.1, 147.5, 132.7, 131.6, 128.2, 127.1, 124.9, 123.7, 35.0, 31.0. IR(KBr) 3853, 3785, 3649, 2969, 1716, 1551, 1458, 1362, 1141, 933, 836, 669,628 cm-1。
实施例 9
将2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(44.8 mg, 0.2 mmol)，S8 (0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3 mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--6-甲氧基异噻唑并[5,4-b]喹啉。灰色固体，产率88%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.07 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.99 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 168.2, 157.5, 154.1, 145.5, 130.9, 130.1, 127.3, 126.3,126.1, 105.0, 55.7. IR (KBr) 3284, 2927, 1626, 1529, 1410, 1214, 1020, 820cm-1。
实施例 10
将2-氯-6-氟喹啉-3-甲醛(41.9 mg, 0.2 mmol)，S8 (0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3 mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--6-氟异噻唑并[5,4-b]喹啉。灰色固体，产率51%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.12 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.83 – 7.57 (m,2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.8, 161.2, 158.8, 154.0, 136.7 (d, J =1868.5 Hz), 132.1 (d, J = 7.07 Hz), 131.4 (d,J = 10.1 Hz), 125.4 (d, J = 10.1Hz), 123.1 (d, J = 20.2 Hz), 113.2 (d, J = 30.3 Hz). IR (KBr) 2351, 1489,1184, 919, 825 cm-1。
实施例 11
将6-溴-2-氯喹啉-3-甲醛(41.1 mg, 0.2 mmol)，S8 (0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3 mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--6-溴异噻唑并[5,4-b]喹啉。白色固体，产率61%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.14 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.5, 154.3, 147.1,135.5, 131.8, 130.9, 130.4, 127.37, 126.0, 120.1。
实施例 12
将2-氯-6-碘喹啉-3-甲醛(63.4 mg, 0.2 mmol)，S8 (0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3 mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--6-碘异噻唑并[5,4-b]喹啉。灰色固体，产率75%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.12 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 1H),7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.6, 154.4, 147.4,140.5, 137.8, 131.6, 130.3, 127.2, 126.6, 91.5. IR (KBr) 3282, 2924, 1626,1541, 1164, 669 cm-1。
实施例 13
将 3-氯吡啶-2-甲醛(28.3 mg, 0.2 mmol)，S8（0.1 mmol, 25.6 mg），磷酸钾（0.3 mmol, 63.7 mg）和硫酸铵（0.2 mmol, 26.4 mg）,DMSO（0.5 mL），放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--异噻唑并[4,5-b]吡啶。白色固体，产率50%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18(s, 1H), 8.82 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.4, 4.4 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.2, 151.9, 148.8, 144.8,127.9, 121.5. IR (KBr) 3440, 2998, 2811, 1100, 1655 cm-1。
实施例 14
将 4-氯烟醛(29.2 mg, 0.2 mmol)，S8 (0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--异噻唑并[4,5-c]吡啶。白色固体，产率80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz,1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.2, 154.2, 147.4, 144.8, 132.6 114.3. IR(KBr) 3853, 3786, 3649, 2542, 1089, 669 cm-1。
实施例 15
将2-氯-4-甲基苯甲醛(30.9 mg, 0.2 mmol)，S8 (0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3 mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--6-甲基苯并[d]异噻唑。黄色油状物，产率33%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.83 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.34 – 7.13 (m, 1H),2.52 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.6, 152.3, 138.4, 134.3, 127.0,123.5, 119.1, 21.8. IR (KBr) 2922, 2811, 1654, 1487, 1107 cm-1。
实施例 16
将 2,3-二氯苯甲醛(36.1mg,0.2 mmol)，S80.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--7-氯苯并[d]异噻唑。白色固体，产率54%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s,1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz,1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.3, 151.3, 137.4, 127.4, 126.5, 125.9,122.4。
实施例 17
将 2-氯-5-（三氟甲基）苯甲醛(41.6 mg, 0.2 mmol)，S8 (0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3 mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--5-（三氟甲基）苯并[d]异噻唑。黄色油状物，产率45%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J =8.4 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.0, 154.4, 135.4, 127.7 (q, J =33.3 Hz), 125.4, 124.0 (q, J = 3.0 Hz), 122.7, 121.5 (q, J = 4.0 Hz). IR(KBr) 2926, 1616, 1410, 1326, 1274, 1192, 1126, 1071, 907, 819, 743 cm-1。
实施例 18
将2-氯-5-硝基苯甲醛(38.3 mg, 0.2 mmol)，S8 (0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3 mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--5-硝基苯并[d]异噻唑。白色固体，产率50%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11(s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.6, 155.6, 145.9, 135.8, 122.0, 120.4, 120.1. IR(KBr) 3284, 1624, 1598, 1512, 1345, 1280, 1060, 913, 820, 767 cm-1。
实施例 19
将2-氯苯甲醛(28.1 mg, 0.2 mmol)，S8 (0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--苯并[d]异噻唑。黄色固体，产率44%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H),8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.47- 7.43 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.9, 151.7, 136.0, 127.7, 124.8,124.0, 119.6。
实施例 20
将 2-硝基苯甲醛(30.6 mg, 0.2 mmol)，S8 (0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--苯并[d]异噻唑。黄色固体，产率29%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H),8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56- 7.52 (m, 1H), 7.47- 7.43 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.9, 151.7, 136.0, 127.7, 124.8,124.0, 119.6。
实施例 21
将 3-溴噻吩-2-甲醛(38.2 mg, 0.2 mmol)，S8 (0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3 mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--噻吩并[2,3-d]异噻唑。红棕色固体，产率54%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.63 (s, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H).13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 159.2, 148.1, 138.9, 134.3, 117.2. IR (KBr) 3425, 2922, 1654,1392, 1082 cm-1。
实施例 22
将1-溴-2-萘甲醛(48 mg, 0.2 mmol))，S8 (0.1 mmol, 25.6 mg)，磷酸钾(0.3mmol, 63.7 mg)和硫酸铵(0.2 mmol, 26.4 mg)，DMSO(0.5 mL)，放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（10 mL×3）萃取，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱（TLC）进行分离，最终得到纯净产物--萘并[2,1-d]异噻唑。无色油状物，产率38%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s,1H), 8.13 – 8.11 (m, 1H), 8.00 – 7.97 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.5,153.1, 133.9, 132.0, 128.9, 128.0, 127.3, 126.6, 126.2, 125.4, 120.6. IR(KBr) 2923, 1723, 1556, 1446, 1416, 1299, 1039, 793, 688 cm-1。
对照试验组 1~40：
将2-氯苯甲醛(28.1 mg, 0.2 mmol)、铵盐、碱、S8、溶剂及一粒搅拌子放入反应管中，封闭管口。将反应管放入设定温度的热浴锅中加热，产物采用 1H NMR 定量分析；反应方程如式（4）所示，各对照试验组的具体反应条件如表 1 所示。
表1 合成吡啶异噻唑的对照组实验
| Entry | Ammonium (equiv) | Base (equiv) | S<sub>8</sub> /equiv | Solvent (mL) | T/℃ | Yield/% |
| 1 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (1.0) | Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> (1.5) | 0.25 | DMSO (0.5) | 120 | 69 |
| 2 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (1.0) | <sup><i>t</i></sup>BuOK (1.5) | 0.25 | DMSO (0.5) | 120 | 11 |
| 3 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (1.0) | KOH (1.5) | 0.25 | DMSO (0.5) | 120 | 30 |
| 4 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (1.0) | K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> (1.5) | 0.25 | DMSO (0.5) | 120 | 26 |
| 5 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.25 | DMSO (0.5) | 120 | 72 |
| 6 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (1.0) | K<sub>2</sub>HPO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.25 | DMSO (0.5) | 120 | 48 |
| 7 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (1.0) | Cs<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> (1.5) | 0.25 | DMSO (0.5) | 120 | 66 |
| 8 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (1.0) | NaOH (1.5) | 0.25 | DMSO (0.5) | 120 | 31 |
| 9 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (1.0) | C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>ONa (1.5) | 0.25 | DMSO (0.5) | 120 | 45 |
| 10 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> (1) | 0.25 | DMSO (0.5) | 120 | 51 |
| 11 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>(1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> (2) | 0.25 | DMSO (0.5) | 120 | 72 |
| 12 | (NH<sub>4)2</sub>SO<sub>4 </sub>(1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> (2.5) | 0.25 | DMSO (0.5) | 120 | 66 |
| 13 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>(1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.25 | DMF (0.5) | 120 | 41 |
| 14 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>(1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.25 | CH<sub>3</sub>CN (0.5) | 120 | 26 |
| 15 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>(1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.25 | NMP (0.5) | 120 | N.R. |
| 16 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>(1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.25 | CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> (0.5) | 120 | Trace |
| 17 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>(1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.25 | THF (0.5) | 120 | Trace |
| 18 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>(1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.25 | H<sub>2</sub>O (0.5) | 120 | 14 |
| 19 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>(1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.25 | 1,4-dioxane (0.5) | 120 | 38 |
| 20 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>(1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.25 | Et<sub>3</sub>N (0.5) | 120 | N.R. |
| 21 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.25 | Pyridine (0.5) | 120 | 11 |
| 22 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.25 | Acetone (0.5) | 120 | N.R. |
| 23 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.25 | PhMe (0.5) | 120 | N.R. |
| 24 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>(1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.25 | C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>OH (0.5) | 120 | 52 |
| 25 | NH<sub>4</sub>I (2.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.25 | DMSO (0.5) | 120 | 26 |
| 26 | NH<sub>4</sub>PF<sub>6 </sub>(2.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> (1.5) | 0.25 | DMSO (0.5) | 120 | 24 |
| 27 | NH<sub>4</sub>OAc (2.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.25 | DMSO (0.5) | 120 | 28 |
| 28 | NH<sub>4</sub>Cl (2.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.25 | DMSO (0.5) | 120 | 48 |
| 29 | NH<sub>4</sub>Br (2.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.25 | DMSO (0.5) | 120 | 33 |
| 30 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.125 | DMSO (0.5) | 120 | 21 |
| 31 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.375 | DMSO (0.5) | 120 | 73 |
| 32 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.5 | DMSO (0.5) | 120 | 82 |
| 33 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>(1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.625 | DMSO (0.5) | 120 | 75 |
| 34 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>(0.5) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.5 | DMSO (0.5) | 120 | 32 |
| 35 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>(1.5) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.5 | DMSO (0.5) | 120 | 81 |
| 36 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (2.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.5 | DMSO (0.5) | 120 | 83 |
| 37 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>(1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.5 | DMSO (0.5) | 100 | 85 |
| 38 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>(1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.5 | DMSO (0.5) | 110 | 78 |
| 39 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.5 | DMSO (0.2) | 100 | 70 |
| 40 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> (1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.5 | DMSO (1.0) | 100 | 50 |
| 41(Ar) | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>(1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.5 | DMSO (0.5) | 100 | 85 |
| 42(O<sub>2</sub>) | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>(1.0) | K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>(1.5) | 0.5 | DMSO (0.5) | 100 | 77 |
从表1可以看出，碱的种类对该反应有较大影响，对该反应最有利的碱是磷酸钾，最佳用量为1.5当量。
从表1可以看出，溶剂的种类对该反应有较大影响，对该反应最有利的溶剂是DMSO。
从表1可以看出，氮源的种类对该反应有较大影响，反应效果最好的是硫酸铵，最佳用量为1.0当量。
从表1还可以看出，S8用量对该反应有较大影响，当S8用量为0.5当量时反应效果最好。
从表1可以看出，反应温度对该反应有较大影响，对于该底物最好是在100 ℃反应。
从表1可以看出，DMSO用量对该反应有较大影响，对于该底物最好是在0.5 mLDMSO中进行反应。芳香醛类化合物在DMSO中的浓度为0.4 mol/L，反应效果最好。
从表1可以看出，反应氛围对该反应有较大影响，在空气和氩气氛围中反应，均可得到最高产率，但考虑到经济因素，选取在空气氛围进行反应。
对照试验组41：
反应方程如式（5）所示，将2-氯-6-甲基喹啉-3-甲醛(1.0 g, 5 mmol)，S8 (0.6g, 2.5 mmol)，磷酸钾(1.6 g, 7.5 mmol)，硫酸铵(0.7 g, 5 mmol)和一粒搅拌子置入100ml的圆底瓶中，加入12.5 mL的DMSO作为溶剂，封闭反应管。将圆底瓶放于100 ℃的热浴锅中，开动搅拌，恒温反应72小时后，冷却至室温后，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（20 mL×5）萃取。然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过硅胶柱色谱法用石油醚和乙酸乙酯纯化，最终得到纯产物0.9 g，产率为94％。
由此可见，该反应扩量至克级后，仍具有良好的产率，具有好的工业化应用前景。
对照试验组42：
反应方程如式（6）所示，将2-氯喹啉-3-甲醛(0.9 g, 5.0 mmol)，S8 (0.6 g,20.0 mmol)，磷酸钾(1.6 g, 7.5 mmol)，硫酸铵(0.7 g, 5.0 mmol)和一粒搅拌子置入100ml的圆底瓶中，加入12.5 ml的DMSO作为溶剂，封闭反应管。将圆底瓶放于100 ℃的热浴锅中，开动搅拌，恒温反应72小时后，冷却至室温后，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2（20 mL×5）萃取。然后将有机层用饱和食盐水洗涤，接着将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，之后将溶液进行减压浓缩，得到的粗产品通过硅胶柱色谱法用石油醚和乙酸乙酯纯化，最终得到纯产物0.7 g，产率为78％。
由此可见，该反应可应用于克级规模制备具有生物活性的异噻唑类化合物，且具有良好的产率，具有好的工业化应用前景。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种苯并异噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在碱存在、反应温度为80~150℃下，芳香醛类化合物与硫粉、无机铵盐一步反应生成苯并异噻唑类化合物；
所述芳香醛类化合物的结构式为
，所述苯并异噻唑类化合物的结构式为
，其中，R选自氢、卤素、烷基、烷氧基或硝基；X选自C、N或S；Y选自卤素或硝基；Ar选自吡啶环、喹啉环、苯环、萘环或噻吩环。
2.根据权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为100~120℃，反应时间为8~24小时。
3.根据权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述芳香醛类化合物在DMSO中的浓度为0.2-1.0 mol/L；
所述无机铵盐为芳香醛类化合物摩尔量的1~2倍；
所述碱为芳香醛类化合物摩尔量的1~2倍；
所述硫粉为芳香醛类化合物摩尔量的25~65%。
4.根据权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，反应所选用的溶剂为DMSO；
所述芳香醛类化合物在DMSO中的浓度为0.4 mol/L；
所述无机铵盐为硫酸铵；所述硫酸铵为芳香醛类化合物摩尔量的1倍；
所述碱为磷酸钾；所述磷酸钾为芳香醛类化合物摩尔量的1.5倍；
所述硫粉为芳香醛类化合物摩尔量的0.5倍；
反应温度为100℃，反应时间为15小时。
5.根据权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，反应氛围为空气氛围或氩气氛围。
6.根据权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述无机铵盐为硫酸铵、碘化铵、六氟磷酸铵、醋酸铵、氯化铵、溴化铵中至少一种；
所述碱为碳酸钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、碳酸铯、氢氧化钠、乙醇钠中的一种；
反应所选用的溶剂为DMSO、DMF、乙腈、水、二氧六环、吡啶、乙醇中至少一种；
所述芳香醛类化合物为2-氯-3-吡啶甲醛、2-氟-3-吡啶甲醛、2-溴-3-吡啶甲醛、2,5-二氯-3-甲醛吡啶、5-溴-2-氯-3-甲醛吡啶、2-氯喹啉-3-甲醛、2-氯-6-甲基喹啉-3-甲醛、6-(叔丁基)-2-氯喹啉-3-甲醛、2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛、2-氯-6-氟喹啉-3-甲醛、2,6-二氯喹啉-3-甲醛、6-溴-2-氯喹啉-3-甲醛、2-氯-6-碘喹啉-3-甲醛、3-氯吡啶-2-甲醛、4-氯吡啶-3-甲醛、2-氯-4-甲基苯甲醛、2,3-二氯苯甲醛、2-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛、2-氯-5-硝基苯甲醛、2-氯苯甲醛、2-硝基苯甲醛、3-溴噻吩-2-甲醛或1-溴-2-萘甲醛。
7.根据权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述苯并异噻唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将芳香醛类化合物、硫粉、无机铵盐、碱溶于溶剂中，放入80~150℃的水浴中，磁力搅拌8~24 h，得到含有苯并异噻唑类化合物的反应混合物；
对苯并异噻唑类化合物进行分离提纯。
8.根据权利要求7所述的苯并异噻唑类化合物的制备方法，其特征在于， 所述分离提纯的过程包括以下步骤：
将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用CH2Cl2萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，将溶液减压浓缩，得到的粗产品通过薄层色谱进行分离。
9.一种苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述苯并异噻唑类化合物采用如权利要求1~8任一所述的苯并异噻唑类化合物的制备方法制备得到；
所述苯并异噻唑类化合物的结构式为
；
其中，R选自氢、卤素、烷基、烷氧基或硝基；Ar选自吡啶环、喹啉环、苯环、萘环或噻吩环。
10.根据权利要求9所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述苯并异噻唑类化合物为5-氯异噻唑并[5,4-b]吡啶、5-溴异噻唑并[5,4-b]吡啶、6-甲基异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-(叔丁基)异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-甲氧基异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-氟异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-氯异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-溴异噻唑并[5,4-b]喹啉、6-碘异噻唑并[5,4-b]喹啉、异噻唑并[4,5-b]吡啶、异噻唑并[4,5-c]吡啶、6-甲基苯并[d]异噻唑、5-（三氟甲基）苯并[d]异噻唑、5-硝基苯并[d]异噻唑或萘并[2,1-d]异噻唑。
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2021
- 2021-05-19 CN CN202110546162.5A patent/CN113214182B/zh active Active
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