CN109265409A - 一种2-取代的苯并噁唑和2-取代的苯并噻唑及其衍生物的合成方法 - Google Patents

一种2-取代的苯并噁唑和2-取代的苯并噻唑及其衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种2‑取代的苯并噁唑和2‑取代的苯并噻唑及其衍生物的合成方法，该方法通过咪唑盐酸催化的邻氨基苯酚/邻氨基苯硫酚环化，实现了多官能化2‑取代的苯并噁唑和2‑取代的苯并噻唑的合成，方法简便又经济，实用性强。本发明没有任何其它催化剂或添加剂，合成方法具有良好的官能团耐受性和优异的收率与纯度，反应时间短，且不需要苛刻的反应条件，适合工业化生产。

Description

一种2-取代的苯并噁唑和2-取代的苯并噻唑及其衍生物的合 成方法
技术领域
本发明涉及2-取代的苯并噁唑和2-取代的苯并噻唑及其衍生物，具体涉及一种2-取代的苯并噁唑和2-取代的苯并噻唑及其衍生物的合成方法。
背景技术
2-取代的苯并噁唑类化合物是一类含有一个氮原子和一个氧原子的苯并杂环化合物，2-取代的苯并噻唑类化合物是一类含有一个氮原子和一个硫原子的苯并杂环化合物，这些化合物是很多药物的结构单元(Kaplancikli ZA,Gülhan TuranZitouni,RevialG,Guven K,Archives of Pharmacal Research.2004:27:1081；Viirre RD,Evindar G,Batey RA.Journal of Organic Chemistry.2008:39:3452.)。苯并噁唑类和苯并噻唑类化合物的传统合成方法主要是通过缩合邻氨基苯酚/苯硫酚与醛，酸，酰胺，酰基氯化物，腈，酯或硫代苯甲酰苯胺的环化作用而得。近年，在传统合成路线的基础上，相继出现了一系列的以路易斯酸和过渡金属络合物等为催化剂的苯并噁唑类和苯并噻唑类化合物的新合成路线。也使用替代催化剂对上述反应进行改进。如Yoon等人报道了一种改进的方法，使用2-酰基-4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮作为酰基转移剂，在无金属存在的的情况下形成苯并噁唑和苯并噻唑。然而，2-酰基-4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮的价格较昂贵且需要使用POCl3(SungGH,Lee IH,Bo RK.Tetrahedron.2013:69:3530.)。Liu和Chun报道等，使用硅烷作为CO2固定剂，从2-氨基苯硫醇合成苯并噻唑。然而，这些方法的实用性被特殊的反应器抵消，化学计量的催化剂和有限的底物范围减少了在实际应用中的合成效用(ZM Liu.RSC Adv.2014:4:56957；ZM Liu.ACS Catal.2015:5:6648；S Chun.Tetrahedron.2017:73:3438.)。最近，Das等人报道了草酸/丙二酸作为苯并噁唑，喹唑啉和喹唑啉酮合成的碳结构单元。该方法使用4-8当量草酸/丙二酸不符合原子经济性(P.Das.Org.Biomol.Chem.2018:16:1337)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-取代的苯并噁唑和2-取代的苯并噻唑及其衍生物的合成方法，该方法通过咪唑盐酸催化的邻氨基苯酚/邻氨基苯硫酚环化，实现了多官能化2-取代的苯并噁唑和2-取代的苯并噻唑的合成，方法简便。
本发明是通过这样实现：
一种2-取代的苯并噁唑和2-取代的苯并噻唑及其衍生物(式II)的合成方法，由式I化合物与式III化合物在催化剂作用下制得，其特征在于：所述催化剂为咪唑盐酸。
反应路线如下：
其中，
R1为各自独立的氢、C1-6烷基、甲氧基、卤素、卤素取代的甲基、硝基；R2为各自独立的氢、C1-6烷基、苯基、吡咯、甲氧基苯基、对苯苯基；
X为各自独立的氧原子、硫原子。
进一步，上述合成方法中，反应所使用催化剂咪唑盐酸的用量为0.3-1.0当量(相对于邻氨基苯酚/邻氨基苯硫酚及其衍生物而言)。
本发明合成方法中，所使用的溶剂选自DMA、苯、水、乙腈或四氢呋喃中的一种或几种组合；优选DMA。
为了提高上述合成方法的收率与纯度，上述反应温度为60～180℃；优选160～170℃。
具体的说，一种2-取代的苯并噁唑和2-取代的苯并噻唑及其衍生物(式II)的合成方法，由式I化合物与式III化合物在催化剂作用下制得，其特征在于：反应所使用的催化剂为咪唑盐酸，其用量为0.3-1.0当量(相对于邻氨基苯酚/邻氨基苯硫酚及其衍生物而言)；反应所使用的溶剂为DMA；反应温度为160～170℃；
反应路线如下：
其中，
R1为各自独立的氢、C1-6烷基、甲氧基、卤素、卤素取代的甲基、硝基；R2为各自独立的氢、C1-6烷基、苯基、吡咯、甲氧基苯基、对苯苯基；X为各自独立的氧原子、硫原子。
有益效果
本发明提供了一种2-取代的苯并噁唑和2-取代的苯并噻唑及其衍生物(式II)的合成方法，该方法以咪唑盐酸为催化剂，在没有任何其它催化剂或添加剂的情况下，由邻氨基苯酚/邻氨基苯硫酚及其衍生物和DMF衍生物合成2-取代的苯并噁唑和2-取代的苯并噻唑。本发明合成方法具有良好的官能团耐受性，能够合成大量2-取代的苯并噁唑和2-取代的苯并噻唑衍生物-，同时反应具有优异的收率与纯度，工艺经济性高。本发明合成方法没有使用腐蚀性浓盐酸以及金属催化剂，同时不需要苛刻的反应条件，不需要高压釜，而且反应时间短，适合工业化生产。
实施例
定义
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。
本文所用的术语“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺，“DMA”是指N,N-二甲基乙酰胺，“EA”是指乙酸乙酯。
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。本发明所用原料与试剂均为市售产品。
实施例1
向10mL三颈圆瓶中加入式I化合物，咪唑盐酸式III化合物，以DMA为溶剂，将所得溶液加热反应，反应结束后加入25mL水，并将所得混合物用25mL乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层依次用H2O(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯或用石油醚/EA重结晶，得到目标产物。
在初始实验中，发明人进行了邻氨基苯酚与DMA催化环化合成2-甲基苯并噁唑的反应，结果列于表1中。发明人发现，在140℃情况下，邻氨基苯酚与DMA在没有任何添加剂的情况下不反应，当加入0.5当量盐酸时发现环合收率为痕量，当加入0.3当量咪唑盐酸发现环合收率为18％。然后发明者将温度升高后，发现收率逐渐增加(表1，条目4-7)，表明反应对温度高度敏感，在160℃情况下获得较好的收率(表1，条目5)。然后发明人测试了在160℃情况下，催化剂的量对反应的影响，增加催化剂的量发现使用0.5当量的催化剂，可以获得良好的收率(表1，条目8-10)。证明咪唑盐酸对该反应是高效的。此外，反应溶剂的筛选表明DMA是大多数反应的最佳溶剂，其他溶剂如二甲苯，水和苯获得痕量收率(表1，条目11-13)。最后，发现该反应在160℃下用50mol％催化剂在5mL DMA中是有效的，在8小时内产物的产率为87％。反应路线为：
表1
a用邻氨基苯酚(5毫摩尔)、DMF(2mL)进行反应。
b分离得到的收率。
c没有发生反应。
dDMA(7.5毫摩尔,1.5当量)、溶剂(5mL)。
e痕量收率。
接下来发明人开始研究该反应的普适性。结果总结在表2中，结果显示，该方法对于广泛取代的邻氨基苯酚合成2-取代的苯并噁唑衍生物得到高收率产物是非常普遍的。具体而言，带有给电子和吸电子基团的邻氨基苯酚在该反应中都具有良好的耐受性，并且提供了相应的2-取代的苯并噁唑衍生物，具有良好的产率(80-87％)。苯部分上的取代基对反应结果没有明显影响，以良好的收率产生所需产物(表2,2a,2e,2f,2g)。此外，为了研究不同取代的酰胺对该反应的影响，发明人研究了一些DMA衍生物(表2)。虽然在一些情况下需要较长的反应时间，但结果表明，在相似的反应条件下，对于一系列不同取代的酰胺，反应非常普遍。用芳香基代替甲基产生中等至良好的相应产物(80-86％，表2,2b,2e,2d,2h)。反应路线为：
表2
a用取代邻氨基苯酚(5毫摩尔)和DMA(5mL)在160℃下反应8-10h
b分离收率。
C用取代邻氨基苯酚(5毫摩尔,1当量)和DMF衍生物(7.5毫摩尔,1.5当量)在160℃下反应8-10h
此外，为了研究咪唑盐酸催化体系对含有不同取代的邻氨基苯硫酚与DMF衍生物发生环化反应的影响，发明人研究了一些DMF衍生物(表3)。结果表明，在相似的反应条件下，对于一系列不同取代的酰胺，反应非常普遍。一方面用甲基代替H产生中等至良好的相应产物(75-82％，表3,4a-d)。另一方面，芳族取代的底物反映了模型反应的活性，也得到了较好的产率(60-87％)(表3,3e-j)。与N，N-二甲基-4-甲氧基苯甲酰胺和N，N-二甲基苯甲酰胺相比，亲核性较低的N，N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺以较低的产率得到相应的产物。这可能源于吸电子基团不利于形成反应活化的中间体。此外，注意到杂芳族底物也是相容的，反应顺利进行，得到4j，产率75％。反应路线为：
表3
a实验用含有取代邻氨基苯硫酚(5毫摩尔)和DMA(5mL)在160℃下进行10小时，
b分离收率。
c以含有取代邻氨基苯硫酚(5毫摩尔，1当量)和DMF衍生物(7.5毫摩尔，1.5当量)于160℃下反应10h。.
具体实施例
实施例1合成2-取代的苯并噁唑和2-取代的苯并噻唑衍生物(2a,2c,2f,2g,4a-d)的一般方法
向10mL三颈圆瓶中加入1a(0.6g，5.5毫摩尔，1当量)，咪唑盐酸(0.28g，2.75毫摩尔，0.5当量)和N，N-二甲基乙酰胺5mL。将所得溶液温热至160℃并在此温度下搅拌反应，TLC点板检测，当反应完全时，加入25mL水，并将所得混合物用25mL乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层依次用H 2O(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，然后用无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯或用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得到目标产物。
合成2-取代的苯并噁唑和2-取代的苯并噻唑衍生物的一般方法(2b，2d，2e，2h,5e-5j)
向1a(0.6g，5.5毫摩尔，1当量)的混合物中加入咪唑盐酸(0.25g，2.3毫摩尔，0.5当量)和N，N-二甲基苯甲酰胺(1.43g，11.0毫摩尔，2当量)。将混合物在160℃下搅拌10小时。反应完成后，加入15ml水，用20ml EA萃取所得混合物三次，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，得到纯的所需产物。
目标产物的核磁数据
2-甲基苯并噁唑(2a):橙色液体(80％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.29–7.25(m,2H),2.61(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.74,150.94,141.49,124.39,124.04,119.38,110.15,77.35,77.13,76.92,14.46.
2-苯基苯并噁唑(2b):白色固体(86％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝6.3Hz,2H),7.80–7.78(m,1H),7.60–7.58(m,1H),7.53(d,J＝7.0Hz,3H),7.36(dd,J＝6.0,3.1Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ162.02,149.72,140.96,130.55,127.90,126.63,126.07,124.12,123.59,118.97,109.58,76.20,75.99,75.78.2,6-二甲基基苯并噁唑(2c):橙色液体(86％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),2.51(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.23,151.26,139.25,134.71,125.22,118.70,110.39,77.31,77.10,76.88,21.63,14.46.
6-甲基-2-苯基苯并噁唑(2d):黄色固体(83％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.17–8.15(m,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,0H),2.43(s,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.55,150.03,138.87,134.56,130.26,127.85,126.44,126.32,124.79,118.31,109.74,76.21,75.99,75.78,20.78.
2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑(2e)：白色固体(88％)；.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H),7.32(h,J＝6.7,6.1Hz,2H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),3.89(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.17,162.34,150.66,142.21,129.42,124.61,124.43,119.63,114.37,110.39,77.24,77.03,76.82,55.47.
2,5-二甲基苯并噁唑(2f):橙色液体(84％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.30(d,J＝22.9Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),2.60(s,3H),2.44(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.85,149.19,141.68,133.82,125.43,119.34,109.51,77.32,77.11,76.90,21.38,14.49.
5-溴-2-甲基苯并噁唑(2g):橙色液体(87％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),2.64(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ165.10,149.94,143.11,127.45,122.46,116.83,111.42,77.28,77.06,76.85,14.56.
5-溴-2-苯基苯并噁唑(2h):白色固体(80％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝7.5Hz,2H),7.91(s,1H),7.58–7.52(m,3H),7.46(s,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.16,149.74,143.64,131.97,128.99,128.10,127.78,126.60,122.96,117.33,111.81,77.22,77.01,76.80.
2-甲基苯并噻唑(5a):橙色液体(82％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.3Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.34–7.31(m,1H),2.81(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.90,153.36,135.64,125.90,124.68,122.37,121.38,77.36,77.14,76.93,20.09.
6-氯-2-甲基苯并噻唑(5b):黄色液体(85％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),2.78(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ167.78,151.49,136.64,130.79,126.85,123.05,121.08,77.24,77.03,76.82,20.13.
5-氯-2-甲基苯并噻唑(5c):白色固体(80％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(d,J＝6.5Hz,1H),2.84(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ169.04,154.13,133.85,132.00,125.24,122.29,122.09,77.25,77.04,76.83,20.23.
2-甲基-6-硝基苯并噻唑(5d):黄色固体(75％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.34(d,J＝6.7Hz,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),2.93(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.30,157.09,144.81,136.02,122.65,121.59,118.01,77.25,77.04,76.82,20.71.
2-(4-甲氧基苯)苯并噻唑(5e):白色固体(87％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.6Hz,3H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),3.87(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ167.91,161.96,154.11,134.80,129.15,126.36,126.25,124.83,122.80,121.53,114.57,114.39,77.26,77.13,77.05,76.90,76.84,55.49.
2-苯基苯并噻唑(5f):白色固体(79％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.12–8.08(m,3H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(p,J＝4.1Hz,4H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ168.15,153.99,135.00,133.52,131.06,129.07,127.62,126.39,125.26,123.23,121.66,77.25,77.04,76.83.
2-(4-硝基苯)苯并噻唑(5g):淡黄色固体(60％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.9Hz,2H),8.21(d,J＝8.8Hz,2H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.51–7.48(m,1H),7.42–7.39(m,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.82,153.08,148.02,138.16,134.46,127.23,125.90,125.21,123.30,122.92,120.82,76.20,75.99,75.78.
2-(4-氯苯)苯并噻唑(5h):白色固体(82％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.2Hz,1H),8.04–8.01(m,2H),7.90(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.2,7.1,1.2Hz,1H),7.47–7.45(m,2H),7.41–7.38(m,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.65,154.02,137.06,135.04,132.08,129.29,128.73,126.52,125.45,123.30,121.67,77.26,77.05,76.83.
2-(2-氯苯基)苯并噻唑(5i):白色固体(79％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.24–8.19(m,1H),8.16–8.12(m,1H),7.95(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.57–7.51(m,2H),7.47–7.39(m,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.20,152.38,136.05,132.71,132.19,131.76,131.17,130.81,127.12,126.32,125.47,123.43,121.40,77.23,77.02,76.80.

Claims (9)

1.一种2-取代的苯并噁唑和2-取代的苯并噻唑及其衍生物(式II)的合成方法，由式I化合物与式III化合物在催化剂作用下制得，其特征在于：所述催化剂为咪唑盐酸。
反应路线如下：
其中，
R1为各自独立的氢、C1-6烷基、甲氧基、卤素、卤素取代的甲基、硝基；R2为各自独立的氢、C1-6烷基、苯基、吡咯、甲氧基苯基、对苯苯基；
X为各自独立的氧原子、硫原子。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述催化剂咪唑盐酸的用量为0.3-1.0eq。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所使用的溶剂选自DMA、二甲苯、苯、水中的一种或几种组合。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所使用的溶剂为DMA。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度为90～180℃。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：反应温度为160～170℃。
7.一种2-取代的苯并噁唑和2-取代的苯并噻唑及其衍生物(式II)的合成方法，由式I化合物与式III化合物在催化剂作用下制得，其特征在于：反应所使用的催化剂为咪唑盐酸，其用量为0.3-1eq(相对于邻氨基苯酚/邻氨基苯硫酚及其衍生物而言)；反应所使用的溶剂为DMA；反应温度为160-170℃；
反应路线如下：
其中，
R1为各自独立的氢、C1-6烷基、甲氧基、卤素、卤素取代的甲基、硝基；R2为各自独立的氢、C1-6烷基、苯基、吡咯、甲氧基苯基、对苯苯基；X为各自独立的氧原子、硫原子。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述卤素选自氟、氯、溴或碘。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述C1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基。
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