BRPI0816830B1 - processo para a preparação de derivados de 2,2-diflúor-etilamina por hidrogenação de amida - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 2,2-DIFLÚOR-ETILAMINA, INTERMEDIÁRIOS, SUA APLICAÇÃO E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO". A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de 2,2-diflúor-etilamina partindo de derivados de amida de ácido 2,2-diflúor-acético. Outro objetivo da presente invenção são os derivados de amida de ácido 2,2-diflúor-acético empregados nesse processo de acordo com a invenção como compostos de partida, a sua preparação, assim como a sua aplicação para a preparação de derivados de 2,2-diflúor-etilamina.
Derivados de 2,2-diflúor-etilamina são importantes produtos intermediários para a preparação de substâncias ativas agroquímicas. Derivados de 2,2-diflúor-etilamina correspondentes podem ser empregados, por exemplo, na síntese de compostos de enamino-carbonila inseticidamente eficazes, por exemplo, de compostos de 4-aminobut-2-enolida. Compostos de enamino-carbonila, que compreendem componentes de 2,2-diflúor-etilamina, são conhecidos, por exemplo, a partir dos Pedidos de Patente Internacionais WO 2007/115644 e WO 2007/115646. A partir da WO 2007/115644, sabe-se que podem ser preparados derivados de 2,2-diflúor-etilamina, tais como, por exemplo, o composto da fórmula (Itla) que está abaixo, por alquilação da amina da fórmula (Ia) com cloro-metil-piridina eventualmente substituída da fórmula (IIa) (esquema 1 da WO 2007/115644; comparar à preparação de compostos de partida; compostos da fórmula (III); 111-1: N-[(6-cloro-piridin-3-il) metíl]-2,2-diflúor-etil-1-amina).
Esquema 1: (Ia) (lia) (llla) No caso desse processo, é desvantajoso o pequeno rendimento de 53%, que está condicionado pela alquilação múltipla possível do átomo de nitrogênio. Essa fração da alquilação múltipla somente pode ser reduzida pelo emprego de um grande excesso de amina, o que, contudo, não é econômico no caso de uma amina intensiva quanto aos custos.
Partindo desse estado da técnica, origina-se como tarefa da presente invenção preparar um processo para a preparação de derivados 2,2-diflúor-etilamina, o qual, de preferência, é favorável quanto aos custos e é fácil de realizar. Os derivados de 2,2-diflúor-etilamina, obteníveis com esse processo almejado, nesse caso, de preferência, devem ser obtidos com rendimento mais elevado e pureza mais elevada. Especialmente, o processo almejado deve possibilitar a obtenção dos compostos-alvo desejados sem a necessidade de métodos de purificação complexos.
Essa tarefa é solucionada por um processo para a preparação de derivados de 2,2-diflúor-etilamina. O processo de acordo com a invenção é caracterizado pelo fato de que são reduzidos os derivados de amidas de ácido 2,2-diflúor-acético da fórmula geral (IV), para formar os compostos-alvo correspondentes da fórmula geral (III), de acordo com o seguinte esquema 2 de acordo com a invenção: Esquema 2: redução (IV) (III) De acordo com a invenção, por conseguinte, é previsto que os derivados de 2,2-diflúor-etilamina desejados da fórmula geral (III) desejados sejam preparados por uma redução dos derivados de amidas de ácido 2,2-diflúor-acético correspondentes da fórmula geral (IV). Os derivados de 2,2-diflúor-etilamina desejados da fórmula geral (III) desejados são obtidos sob as condições de reação de acordo com a invenção e, ulteriormente, sob as condições de reação preferidas mais pormenorizadamente especificadas abaixo, com bons rendimentos em elevada pureza, com o que o processo de acordo com a invenção supera as desvantagens mencionadas acima. Os compostos desejados são obtidos, nesse caso, em uma pureza, que, em geral, torna desnecessário um esforço muito grande para uma purificação de grande monta do produto de reação imediato. Ao contrário do processo conhecido a partir do estado da técnica, o qual, por um lado, parte de uma a-mina a ser alquilada de acordo com o esquema 1, os rendimentos podem ser melhorados de acordo com o processo de acordo com a invenção.
No contexto da presente invenção, designa-se sob um derivado uma substância derivada do esqueleto fundamental (componente) orgânico designado de estrutura semelhante, isto é, sob um derivado de 2,2-diflúor-etilamina, entende-se, por exemplo, um composto que compreenda um componente de 2,2-diflúor-etilamina.
Nas fórmulas gerais (III) e (IV) mencionadas acima, o radical A apresenta o seguinte significado: • representa pjrid-2-ila ou pirid-4-ila ou pirid-3-ila, que eventualmente esteja substituída na posição 6 com flúor, cloro, bromo, metila, triflúor-metila ou triflúor-metóxi, ou representa piridazin-3-ila, que eventualmente esteja substituída na posição 6 com cloro ou metila, ou representa piridazin-3-ila ou representa 2-cloro-pirazin-5-ila ou representa 1,3-tiazol-5-ila, que eventualmente esteja substituída na posição 2 com cloro ou metila, ou • representa pirimidinila, pirazolila, tiofenila, oxazolila, isoxa-zolila, 1,2,4-oxadiazolila, isotiazolila, 1,2,4-triazolila ou 1,2,5-tiadiazolila, que eventualmente esteja substituída com flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, C1-C4-alquila (que eventualmente esteja substituída com flúor e/ou cloro), Ci-C3-alquiltio (que eventualmente esteja substituído com flúor e/ou cloro), ou Ci-C3-alquil-sulfonila (que eventualmente esteja substituída com flúor e/ou cloro), ou em que: X representa halogênio, alquila ou halogeno-alquila e Y representa halogênio, alquila, halogeno-alquila, halogeno-alcóxi, azido ou ciano.
Significados preferidos, especialmente preferidos e muitíssimo especialmente preferidos do citado radical A nas fórmulas gerais (III) e (IV) mencionadas acima são esclarecidos a seguir. A de preferência, é escolhido a partir do grupo consistindo em 6-flúor-pirid-3-ila, 6-cloro-pirid-3-ila, 6-bromo-pirid-3-ila, 6-metil-pirid-3-iia, 6-triflúor-metil-pirid-3-ila, 6-triflúor-metóxi-pirid-3-ila, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ila, 6-metil-1,4-piridazin-3-ila, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila ou 2-metil-1,3-tiazol-5-ila, 2-cioro-pirimidin-5-ila, 2-triflúor-metil-pirimidin-5-ila, 5,6-diflúor-pirid-3-ila, 5-cíoro-6-flúor-pirid-3-ila, 5-bromo-6-flúor-pirid-3-ila, 5-iodo-6-flúor-pirid-3-ila, 5-f!úor-6-cloropirid-3-ila, 5,6-dicloro-pirid-3-ila, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-ila, 5-iodo-6-cloro-pirid-3-ila, 5-flúor-6-bromo-pirid-3-ila, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-ila, 5,6-dibromo-pirid-3-ila, 5-flúor-6-iodo-pirid-3-ila, 5-cloro-6-iodo-pirid-3-ita, 5-bromo-6-iodo-pirid-3-ila, 5-metil-6-flúor-pirid-3-ila, 5-metil-6-cloro-pirid-3-ila, 5- metil-6-bromo-pirid-3-ila, 5-metil-6-iodo-pirid-3-ila, 5-diflúor-metil-6-flúor-pirid-3-ila, 5-diflúor-metil-6-cloro-pirid-3-ila, 5-diflúor-metil-6-bromo-pirid-3-ila e 5-diflúor-metil-6-iodo-pirid-3-ila. A especialmente de preferência, é escolhido a partir do grupo consistindo em 6-flúor-pirid-3-ila, 6-cloro-pirid-3-ila, 6-bromo-pirid-3-ila, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ila, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila, 2-cloro-pirimidin-5-ila, 5-flúor- 6- cloro-pirid-3-ila, 5,6-dicloro-pirid-3-ila, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-ila, 5-flúor-6-bromo-pirid-3-ila, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-ila, 5,6-dibromo-pirid-3-ila, 5-metil-6-cloro-pirid-3-ila, 5-cloro-6-iodo-pirid-3-ila e 5-diflúor-metil-6-cloro-pirid-3-ila. A muitíssimo especialmente de preferência, é escolhido a partir do grupo consistindo em 6-cloro-pirid-3-ila, 6-bromo-pirid-3-iia, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ila, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila, 5-flúor-6-cloro-pirid-3-ila e 5-flúor-6-bromo-pirid-3-ila.
Sob o conceito "alquila", entende-se ou isoladamente ou, contudo, também em combinação com outros conceitos, tais como, por exemplo, halogeno-alquila, no contexto da presente invenção, um radical de um grupo de hidrocarboneto alifático, saturado, com 1 até 12 átomos de carbono, que pode estar ramificado ou não-ramifiçado. Exemplos para radicais C1-C12-alquila são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, t-pentila, 1-metil-butila, 2-metil-butila, 1-etil-propila, 1,2-dimetil-propila, hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n-undecila e n-dodecila. Desses radicais alquila, são especialmente preferidos radicais Ci-C6-alquila. São particularmente preferidos radicais C1-C4-alquila.
Sob o conceito "arila", de acordo com a invenção, entende-se um radical aromático com 6 até 14 átomos de carbono, de preferência, feni-la.
Sob o conceito "aril-alquila", entende-se uma combinação de radicais "arila11 e "alquila" definidos de acordo com a invenção, sendo que, em geral, o radical é ligado por meio do grupo alquila; exemplos para tal são benzila, fenil-etila ou α-metil-benzila, sendo que benzila é especialmente preferida.
No contexto da presente invenção, são entendidos radicais substituídos com halogênio, por exemplo, halogeno-alquila, radicais haloge-nados uma ou mais vezes até 0 número de substituintes máximo possível. No caso de halogenação de mais do que uma vez, os átomos de halogênio podem ser iguais ou diferentes. Nesse caso, halogênio representa flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente, representa flúor, cloro ou bromo.
Sob o conceito "alcóxi", ou isoladamente, contudo, em combinação com outros conceitos, tais como, por exemplo, halogeno-alcóxi, entende-se aqui presente um radical O-alquila, sendo que o conceito "alquila" a-presenta o significado que está acima.
Radicais eventualmente substituídos podem estar uma ou mais vezes substituídos, sendo que, no caso de substituições múltiplas, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. A redução dos derivados de amida de ácido 2,2-diflúor-acético da fórmula geral (IV), para formar as aminas correspondentes da fórmula geral (III), pode ocorrer os agentes de redução em si conhecidos pelo versado na técnica. Por exemplo, é possível realizar a redução com: hidretos complexos, hidretos de metais ou de semimetais não-complexos, hidretos de compostos de Si da fórmula geral: H-Si-R3, sendo que R3 representa H, alquila eventualmente substituída, arila eventualmente substituída ou cloro, ou por hidrogenação catalítica.
Sob hidreto complexos, entende-se, em geral, complexos de metal carregados, que contêm pelo menos um ligante de hidreto. Exemplos para tal são hidreto de alumínio e lítio (LiAIH4), LiAIH(0-t-butil)3, LiAIH(0-metil)3, NaAIEt2H2 e similares. Exemplos para hidretos de metais e de semimetais não-complexos são boranos, tais como BH3, 9-BBN (9-borabiciclo [3.3.1] nonano) e di-isoamil-borano, AIH3, DIBAL-H (AIH(isobutil)2) e similares.
Borano (BH3), nesse caso, pode ser empregado em forma gasosa (como diborano B2H6) ou em solução (por exemplo, como eterato na forma de complexos de BH3, tais como BH3 · THF ou BH3 · Me2S ou BH3· piri-dina). Se forem empregados boroidretos, então estes também podem ser gerados in situ. Por exemplo, uma geração in-situ de boroidretos pode ocorre pelo fato de que sais de boro hidrogenados, tais como LiBH4, NaBH4 ou KBH4 são reagidos com ácidos de Lewis ou de Bronsted ou halogênios, tais como iodo, bromo ou cloro.
Exemplos para ácidos de Lewis adequados são halogenetos de boro, de alumínio ou de ferro.
Exemplos para ácidos de Bronsted adequados são H2S04, HCI ou ácido fosfórico. Igualmente, a geração dos boroidretos pode ocorrer por reação de halogenetos de boro, tais como BF3, BCI3 ou BBr3, com hidretos complexos, tais como NaH ou LiAIH4.
Os complexos de amino-borano, nesse caso formados em primeiro lugar, podem ser convertidos, por adição de um ácido adequado, como, também, de uma base adequada, nas aminas livres. Ácidos adequados podem ser, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico aquosos. Bases adequadas são, por exemplo, solução de hidróxido de sódio, solução de hidróxido de potássio e solução aquosa de amônia. Os ácidos ou bases utilizados são empregados em excesso. São preferidas quantidades de 1,5 até 2 equivalentes. As temperaturas podem ser variadas em uma larga faixa. São preferidas temperaturas entre 0°C e 40°C. O pH, durante a liberação de amina, pode ser variado entre 0 e 14. No caso da divagem ácida, prefere-se um pH de 5 até 2. No caso da divagem básica, prefere-se um pH de 8 até 12.
No caso da redução com hidretos de Si, podem ser utilizados, por exemplo, catalisadores de metais nobres, tais como sais de ródio ou complexos de metais nobres. Maneiras de processo correspondentes são descritas em Tetrahedron Letters, 39 (1998), páginas 1017 a 1020.
Se for utilizada uma hidrogenação catalítica para a reação do composto da fórmula geral (IV), pode ser utilizado, como catalisador qualquer catalisador de hdrogenação. Interessam, por exemplo, catalisadores de paládio, catalisadores de platina, catalisadores de Níquel de Raney, catalisadores de Lindlar e catalisadores de ródio. Além desses catalisadores heterogêneos, no entanto, as hidrogenações também podem ser realizadas em catalisadores homogêneos, por exemplo, no catalisador de Wilkinson. A hidrogenação catalítica pode ser realizada sob superpressão, em um autoclave ou em pressão normal, em uma atmosfera de hidrogênio. A atmosfera de hidrogênio, nesse caso, pode conter adicionalmente também gases inertes, por exemplo, argônio ou nitrogênio.
Em geral, é vantajoso realizar o processo de acordo com a invenção na presença de solventes (agentes de diluição). Os solventes são empregados vantajosamente em uma quantidade tal que a mistura de reação permaneçam bem agitável durante todo o processo de redução. Como solventes, para a redução do processo de acordo com a invenção, interessam todos os solventes orgânicos inertes sob as condições de reação, sendo que o tipo do solvente utilizado depende do tipo da realização de redução, isto é, especialmente, do tipo do agente de redução.
Como exemplo, devem ser mencionados: halogeno-hidrocarbo- netos, especialmente, cloro-hidrocarbonetos, tais como tetracloro-etileno, tetracloro-etano, dicloro-propano, cloreto de metileno, dicloro-butano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tricloro-etano, tricloro-etileno, pentacloro-etano, diflúor-benzeno, 1,2-dicloro-etano, cloro-benzeno, bromo-benzeno, dicloro-benzeno, cloro-tolueno, tricloro-benzeno; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, butanol; éteres, tais como etil propil éter, metil t-butil é-ter, metil /T-butil éter, anisóis, fenetóis, ciclo-hexil metil éter, dimetil éter, dietil éter, dimetil-glicol, difenil éter, dipropil éter, di-isopropil éter, di-n-butil éter, di-isobutil éter, di-isoamil éter, etileno glicol dimetil éter, isopropil etil éter, metil t-butil éter, tetraidrofurano, dioxano, dicloro-dietil éter e poliéteres de óxido de etileno e/ou de óxido de propileno; aminas, tais como trimetil-, trietil-, tri-propil-, tributil-amina, /V-metil-morfolina, piridina, piridinas alquiladas e tetra-metileno-diamina; compostos, tais como dióxido de tetraidrotiofeno e sulfóxi-do de dimetila, sulfóxido de tetrametileno, sulfóxido de dipropila, sulfóxido de benzila e metila, sulfóxido de di-isobutila, sulfóxido de dibutila, sulfóxido de di-isoamila; sulfonas, tais como dimetil sulfona, dietil sulfona, dipropil sulfona, dibutil sulfona, difenil sulfona, di-hexil sulfona, metil etil sulfona, etil propil sulfona, etil isobutil sulfona e pentametileno sulfona; hidrocarbonetos alifáti-cos, cicloalifáticos ou aromáticos, tais como pentano, hexano, heptano, oc-tano, nonano, e hidrocarbonetos técnicos, que podem estar substituídos com átomos de flúor e de cloro, tais como cloreto de metileno, dicloro-metano, tricloro-metano, tetracloreto de carbono, flúor-benzeno, cloro-benzeno ou dicloro-benzeno; por exemplo, os assim chamados "espíritos brancos" ("whi-te Spirits") com componentes com pontos de ebulição na faixa de, por e-xemplo, 40°C até 250°C, cimol, frações de gasolina dentro de um intervalo de ebulição de 70°C até 190°C, ciclo-hexano, metil-ciclo-hexano, éter de petróleo, ligroína, octano, benzeno, tolueno, cloro-benzeno, bromo-benzeno, xileno; ésteres, tais como acetato de metila, acetato de etila, acetato de buti-la, acetato de isobutila, e carbonato de dimetila, carbonato de dibutila ou carbonato de etileno.
Dentre os solventes anteriormente mencionados, são preferidos THF ou misturas THF/tolueno.
As quantidades de solventes utilizadas podem ser variadas em uma ampla faixa. Em geral, são utilizadas quantidades de solventes na faixa de 1 vez até 50 vezes a quantidade de solvente, especialmente de preferência, de 2 vezes até 30 vezes a quantidade de solvente, em cada caso em relação à amida de ácido 2,2-diflúor-acético substituído empregada da fórmula geral (IV).
Em uma outra concretização do processo de acordo com a invenção, pode-se operar também sem solvente na massa em fusão do derivado de amida de ácido 2,2-diflúor-acético, empregado como eduto, da fórmula geral (IV). A redução ocorre, em geral, sob tais condições de reação (pressão, temperatura, estequiometria, etc.), sob as quais o grupo carbonila seja reduzido para formar o grupo CH2, e, simultaneamente, contudo, permaneçam inalterados os demais grupos funcionais presentes na molécula.
Temperaturas de reação preferidas, para a redução com hidre-tos complexos, alcançam de -20°C até 100°C, sendo que são preferidas temperaturas de 0 até 30°C. As reduções podem ocorrer em pressão normal ou também sob pressões elevadas de até 20 MPa (200 bar). Especialmente no caso de temperaturas de reação mais elevadas, pode ser também pres-timoso trabalhar em pressões elevadas em um autoclave. Também pode ser realizada uma elevação de pressão adicional por meio de um gás inerte adicional, tal como nitrogênio ou argônio.
Em uma concepção preferida do processo de acordo com a invenção, ocorre a hidrogenação sob pressão normal em temperatura ambiente. O agente de redução utilizado é empregado, em geral, em um excesso molar de 1,1 vezes até 5 vezes, especialmente de preferência, de 1,3 vezes até 4 vezes o excesso molar, especialmente, 1,5 vezes até 3 vezes o excesso molar, em cada caso em relação ao derivado de amida de ácido 2,2-diflúor-acético empregado da fórmula geral (IV). A duração da reação da hidrogenação importa, em geral, de 30 minutos até 24 horas, sendo que tempos de reação mais longos não exer- cem efeitos desvantajosos.
Se forem utilizados catalisadores, então sua quantidade pode ser variada de 0,01 até 10 porcento em peso, em relação à amida de ácido 2,2-diflúor-acético substituído empregado da fórmula geral (IV). O processamento e a purificação podem ocorrer sobre a amina livre, sobre os complexos de amino-borano ou sobre os sais da amina. A amina livre é isolada, de preferência, por extração e subseqüente destilação. No caso de sais de amina, por exemplo, de sais dos ácidos orgânicos ou inorgânicos, ocorre uma purificação, de preferência, por cristalização. Sais preferidos são, por exemplo, cloridratos ou acetatos. Sais solúveis em água podem ser purificados por extração das soluções aquosas. Finalmente, a amina pode, então, ser liberada por reação com bases orgânicas ou inorgânicas a partir de sais do mesmo. Bases preferidas são NaHC03, Na2C03 ou NaOH. A presente invenção se refere, além disso, também à aplicação dos compostos da fórmula geral (IV) para a preparação de compostos da fórmula geral (III), tal como é descrito no processo descrito acima.
Os compostos da fórmula geral (IV), necessários para a reação de acordo com a invenção, podem ser obtidos pelo fato de que são reagidos compostos da fórmula geral (VI): (VI), na qual: R1 representa halogênio, O-alquila, O-alquil-arila ou arila, com aminas da fórmula geral (VII): (VII), na qual A apresenta os significados mencionados acima, para formar um composto da fórmula geral (IV): (IV).
Os compostos da fórmula geral (VI), necessários para essa reação, são comercialmente obteníveis ou podem ser preparados de acordo com processos conhecidos na literatura (Journal of Fluorine Chemistry, 31(4), 363 a 79, 1986; EP 0 694 523 A; documento japonês Kokai Tokkyo Koho, 11343267).
No composto da fórmula geral (VI), em geral, R1 representa ha-logênio, O-alquila ou O-aril-alquila. De preferência, R1 representa Cl, F, Cl, 0-Ci-C6-alquila, especialmente de preferência, representa OEt, OMe ou Cl.
As aminas da fórmula geral (VII), necessárias para a reação para formar o composto da fórmula geral (IV), são comercialmente obteníveis ou podem ser preparadas de acordo com processos conhecidos na literatura (comparar, por exemplo, com S. Patai " The Chemistry of Amino Group", In-terscience Publishers, New York, 1968). A reação para a preparação dos compostos da fórmula geral (IV), em geral, é realizada de tal maneira que o derivado de ácido diflúor-acético da fórmula geral (VI) seja previamente colocado e, a seguir, reagido com a amina correspondente da fórmula geral (VII). Nesse caso, a reação pode ser realizada em uma temperatura de, em geral, 0 até 150°C, especialmente, de 20 até 130°C, em especial, de 20 até 110°C. Em uma forma de concretização especialmente preferida, essa reação que conduz aos compostos da fórmula geral (IV) é realizada sem a adição de um solvente, isto é, o derivado de ácido diflúor-acético da fórmula geral (VI) é previamente colocado e utilizado simultaneamente como solvente. O composto HR1, que resulta no caso dessa reação - por exemplo, EtOH, se for utilizado, como composto da fórmula geral (VI), um éster de etila - pode ser facilmente removido do produto bruto, por exemplo, por destilação. A reação para a preparação das amidas da fórmula geral (IV), além disso, também pode ser realizada na presença de solventes (agentes de diluição). Os solventes são também empregados, nessa etapa de processo, de preferência, em uma quantidade tal que a mistura de reação, durante todo o processo da redução, permaneça bem agitável. Como solvente para a realização do processo de acordo com a invenção, para a preparação dos derivados de 2,2-diflúor-amida da fórmula geral (VI), interessam todos os solventes orgânicos inertes sob as condições de reação.
Como exemplo, devem ser mencionados: halogeno-hidrocarbo-netos, especialmente cloro-hidrocarbonetos, tais como tetracloro-etileno, tetracloro-etano, dicloro-propano, cloreto de metileno, dicloro-butano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tricloro-etano, tricloro-etileno, pentacloro-etano, diflúor-benzeno, 1,2-dicloro-etano, cloro-benzeno, bromo-benzeno, dicloro-benzeno, cloro-tolueno, tricloro-benzeno; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, butanol; éteres, tais como etil propil éter, metil t-butil é-ter, metil π-butil éter, anisóis, fenetóis, ciclo-hexil metil éter, dimetil éter, dietil éter, dimetil-glicol, difenil éter, dipropil éter, di-isopropil éter, di-n-butil éter, di-isobutil éter, di-isoamil éter, dimetil éter de etileno glicol, isopropil etil éter, metil t-butil éter, tetraidrofurano, dioxano, dicloro-dietil éter e poliéteres de óxido de etileno e/ou de óxido de propileno; aminas, tais como trimetil-, trietil-, tripropil-, tributil-amina, /V-metil-morfolina, piridina, piridinas alquiladas e tetrametileno-diamina; nitro-hidrocarbonetos, tais como nitro-metano, nitro-etano, nitro-propano, nitro-benzeno, cloro-nitrobenzeno, o-nitro-tolueno; nitri-las, tais como acetonitrila, metil-nitrila, propionitrila, butironitrila, isobutironitri-la, benzonitrila, fenil-nitrila, m-cloro-benzonitrila, assim como compostos, tais como dióxido de tetraidrotiofeno e sulfóxido de dimetila, sulfóxido de tetra-metileno, sulfóxido de dipropila, sulfóxido de benzila e metila, sulfóxido de di-isobutila, sulfóxido de dibutila, sulfóxido de di-isoamila; sulfonas, tais como dimetil-sulfona, dietil-sulfona, dipropil-sulfona, dibutil-sulfona, difenil-sulfona, di-hexil-sulfona, metil-etil-sulfona, etil-propil-sulfona, etil-isobutil-sulfona e pentametileno-sulfona; hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octano, nonano e hidrocarbonetos técnicos, que podem estar substituídos com átomos de flúor e de cloro, tais como cloreto de metileno, dicloro-metano, tricloro-metano, tetracloreto de carbono, flúor-benzeno, cloro-benzeno ou dicloro-benzeno; por exemplo, os assim chamados "espíritos brancos" ("white spirits") compreendendo componentes com pontos de ebulição na faixa, por exemplo, de 40°C até 250°C, cimeno, frações de petróleo dentro de um intervalo de ebulição de 70°C até 190°C, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, éter de petróleo, ligroína, octano, benzeno, tolueno, cloro-benzeno, bromo-benzeno, nitro-benzeno, xileno; ésteres, tais como acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila, acetato de isobutila, e carbonato de dimetila, carbonato de dibutila ou carbonato de etileno; amidas, tais como hexametileno-fosforamida, formamida, N-metil-formamida, N,N-dimetil-formamida, Ν,Ν-dipropil-formamida, N,N-dibutil-for-mamida, N-metil-pirrolidina, N-metil-caprolactama, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1 H)-pirimidina, octil-pirrolidona, octil-caprolactama, 1,3-dimetil-2-imi-dazolina-diona, N-formil-piperidina, N,N’-1,4-diformil-piperazina; cetonas, tais como acetona, acetofenona, metil etil cetona, metil butil cetona. Dentre os solventes mencionados acima, tolueno é especialmente preferido.
Outros objetivos da presente invenção são, além disso, os compostos da fórmula geral (IV), os quais são utilizados como produtos intermediários na preparação dos compostos-alvo da fórmula geral (III): (IV) Nesses intermediários, o substituinte A apresenta, em geral, o seguinte significado: • representa pirid-2-ila ou pirid-4-ila ou pirid-3-ila, que eventualmente esteja substituída na posição 6 com flúor, cloro, bromo, metila, triflúor-metila ou triflúor-metóxi, ou representa piridazin-3-ila, que eventualmente esteja substituída na posição 6 com cloro ou metila, ou representa pirazin-3-ila ou representa 2-cloro-pirazin-5-ila ou representa 1,3-tiazol-5-ila, que eventualmente esteja substituída na posição 2 com cloro ou metila, ou • representa pirimidinila, pirazolila, tiofenila, oxazolila, isoxa-zolila, 1,2,4-oxadiazolila, isotiazolila, 1,2,4-triazolila ou 1,2,5-tiadiazolila, que eventualmente esteja substituída com flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, CTC4-alquila (que eventualmente esteja substituída com flúor e/ou cloro), C1-C3-alquiltio (que eventualmente esteja substituído com flúor e/ou cloro), ou C1-C3-alquil-sulfonila (que eventualmente esteja substituída com flúor e/ou cloro), ou em que: X representa halogênio, alquila ou halogeno-alquila e Y representa halogênio, alquila, halogeno-alquila, halogeno-alcóxi, azido ou ciano.
Substituintes ou faixas preferidos, especialmente preferidos e muitíssimo especialmente preferidos do citado radical A nas fórmulas gerais (III) e (IV) mencionadas acima são esclarecidos a seguir. A de preferência, é escolhido a partir do grupo consistindo em 6-flúor-pirid-3-ila, 6-cloro-pirid-3-ila, 6-bromo-pirid-3-ila, 6-metil-pirid-3-ila, 6-triflúor-metil-pirid-3-ila, 6-triflúor-metóxi-pirid-3-ila, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ila, 6-metil-1,4-piridazin-3-ila, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila ou 2-metil-1,3-tiazol-5-ila, 2-cloro-pirimidin-5-ila, 2-triflúor-metil-pirimidin-5-ila, 5,6-diflúor-pirid-3-ila, 5-cloro-6-flúor-pirid-3-ila, 5-bromo-6-flúor-pirid-3-ila, 5-iodo-6-flúor-pirid-3-ila, 5-flúor-6-cloropirid-3-ila, 5,6-dicloro-pirid-3-ila, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-ila, 5-iodo-6-cloro-pirid-3-ila, 5-flúor-6-bromo-pirid-3-ila, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-ila, 5,6-dibromo-pirid-3-ila, 5-flúor-6-iodo-pirid-3-ila, 5-cloro-6-iodo-pirid-3-ila, 5-bromo-6-iodo-pirid-3-ila, 5-metil-6-flúor-pirid-3-ila, 5-metil-6-cloro-pirid-3-ila, 5- metil-6-bromo-pirid-3-ila, 5-metil-6-iodo-pirid-3-ila, 5-diflúor-metil-6-flúor-pirid-3-ila, 5-diflúor-metil-6-cloro-pirid-3-ila, 5-diflúor-metil-6-bromo-pirid-3-ila e 5-diflúor-metil-6-iodo-pirid-3-ila. A especialmente de preferência, é escolhido a partir do grupo consistindo em 6-flúor-pirid-3-ila, 6-cloro-pirid-3-ila, 6-bromo-pirid-3-ila, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ila, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila, 2-cloro-pirimidin-5-ila, 5-flúor- 6- cloro-pirid-3-ila, 5,6-dicloro-pirid-3-ila, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-ila, 5-flúor-6- bromo-pirid-3-ila, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-ila, 5,6-dibromo-pirid-3-ila, 5-metil-6-cloro-pirid-3-ila, 5-cloro-6-iodo-pirid-3-ila e 5-diflúor-metil-6-cloro-pirid-3-ila. A muitíssimo especialmente de preferência, é escolhido a partir do grupo consistindo em 6-cloro-pirid-3-ila, 6-bromo-pirid-3-ila, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ila, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila, 5-flúor-6-cloro-pirid-3-ila e 5-flúor-6-bromo-pirid-3-ila.
Os compostos da fórmula geral (IV) podem ser utilizados para a preparação dos derivados de 2,2-diflúor-amida da fórmula geral (IV).
Partindo-se dos compostos da fórmula geral (III), os quais são obtidos pelo processo de acordo com a invenção, podem ser preparados compostos de enamino-carbonila inseticidamente eficazes, que compreendem componentes de 2,2-diflúor-etilamino e que são descritos, por exemplo, nos pedidos de Patente Internacionais WO 2007/115644 e WO 2007/115646.
Para essa finalidade, são alquilados os compostos da fórmula geral (III): (III), no nitrogênio de amina secundário, por exemplo, por reação com ácido te-trônico ou derivados do mesmo. Uma reação correspondente é mais porme-norizadamente no esquema I da WO 2007/115644 e conduz diretamente aos compostos de enamino-carbonila inseticidamente eficazes. A presente invenção é pormenorizadamente esclarecida com base nos Exemplos seguintes, sendo que os Exemplos não devem ser interpretados de uma maneira limitante da invenção.
Exemplos de Preparação: 124 g (1 mol) de éster de etila de ácido 1,1-di-flúor-acético são previamente colocados e misturados com 142,6 g de 2-cloro-5-amino-metil- piridina. A mistura de reação é aquecida para 100°C e cozida uma hora sob refluxo. Depois de se deixar resfriar, o etanol resultante é removido por destilação. Pelo final da reação, para a completa remoção do etanol, aquece-se até uma temperatura de fundo de 115°C ou aplica-se um vácuo fraco. No frasco de reação, permanecem 221 g de amida a 99% (99% do teórico), a qual se solidifica em torno de 90°C. RMN (d-DMSO): NH (br s, 9,4 ppm); 1H (s, 8,35 ppm); 1H (d, 7,75 ppm ); 1H (d, 7,5 ppm ); 1 H (t, 6,1-6,4 ppm); 2 H (s, 4,4 ppm).
Exemplo 2 22,6 g (0,1 mol) de (2-cloro-5-amino-metil-piridin) amida de ácido 1,1-di-flúor-acético são previamente colocados em 200 mL de THF depois de adição de 1 g de RhCI33H20. A seguir, são adicionados 21 g de fenil-silano e agita-se posteriormente até a conversão completa. Depois disso, mistura-se com ácido clorídrico a 1 N e extrai-se com dietil éter. A fase aquosa é a-justada de maneira alcalina com solução de hidróxido de sódio à 15% e extrai-se com dietil éter. Depois de secagem sobre Na2S04, o solvente é removido sob pressão reduzida. Permanecem 20 g de amina a 90% (95% do teórico). RMN (d-DMSO): 1H (s, 8,35 ppm); 1H (d, 7,8 ppm ); 1H (d, 7,46 ppm ); 1 H (td, 6,02 ppm); 2 H (s, 3,8 ppm); 2 H (td, 2,9 ppm) Exemplo 3 20 g (0,091 mol) de (2-cloro-5-amino-metil-piridin) amida de ácido 1,1-di-flúor-acético são previamente colocados em 200 mL de THF. Depois da adição de 6,86 g de NaBH4 é resfriada para 0 até 5°C e são adicionados por gotejamento 34,3 g de BF3eterato. Agita-se posteriormente duran- te a noite de 0 até 5°C. Para a purificação, são adicionados por gotejamento etanol, e, a seguir, ácido clorídrico diluído, e agita-se posteriormente algumas horas. Depois de remoção por destilação da quantidade principal de THF sob pressão reduzida, extrai-se a fase aquosa com éter. A fase aquosa é ajustada para pH 12 com solução de hidróxido de sódio a 15% e extrai-se duas vezes com dietil éter. Depois de secagem sobre Na2SC>4, o solvente é removido por destilação sob pressão reduzida. Permanecem 17,75 g de a-mina a 95% (90% do teórico).
Dados de RMN: vide o exemplo 2 Exemplo 4 20 g (0,091 mol) de (2-cloro-5-amino-metil-piridin) amida de ácido 1,1-di-flúor-acético são previamente colocados em 200 mL de THF. Depois da adição de 6,86 g de NaBH4 é resfriada para 0 até 5°C e são adicionados por gotejamento 34,3 g de BF3eterato. Agita-se posteriormente durante a noite a 0 até 5°C. Para a purificação, são adicionados por gotejamento etanol, e, a seguir, solução de hidróxido de sódio diluída, e agita-se posteriormente algumas horas à 40°C. O pH da solução importa em 12. Depois de remoção por destilação da quantidade principal de THF sob pressão reduzida, extrai-se a fase aquosa 2 vezes com dietil éter. Depois de secagem sobre Na2S04, o solvente é removido por destilação sob pressão reduzida. Permanecem 17 g de amina a 95% (86% do teórico).
Claims (4)
1. Processo para preparação de compostos da fórmula geral (IV): (iv), caracterizado pelo fato de que compostos da fórmula geral (VI): (VI), na qual: R1 representa O-alquila, são reagidos com aminas da fórmula geral (VII): (VII), na qual A representa pirid-3-ila, que eventualmente é substituída na posição 6 com cloro,
2, Processo para preparação de derivados de 2,2-diflúor-etilamina, caracterizado pelo fato de que são reduzidos derivados de amida de ácido 2,2-diflúor-acético da fórmula geral (IV) para formar os derivados de 2,2-diflúor-etialmina da fórmula geral (III): redução (iv) (iii) sendo que o radical A, nas fórmulas gerais (III) e (IV), representa pirid-3-ila, que eventualmente é substituída na posição 6 com cloro; sendo que, na redução dos compostos da fórmula geral (IV) para formar os compostos da fórmula geral (III), é utilizado um agente de redução, o qual é escolhido a partir do grupo consistindo em hidretos complexos, hi~ d retos de metais ou de semimetais não-complexos e hidretos de compostos contendo silício da fórmula geral: na qual R3 representa fenila; sendo que a dita redução ocorre por hidrogenação catalítica; e sendo que os compostos da fórmula gerai (IV), obtidos no processo como definido na reivindicação 1, são empregados como compostos de partida.
3. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral (IV): (IV). na qual o radical A representa pirid-3-ila, que eventualmente é substituída na posição 6 com cloro.
4. Aplicação dos compostos da fórmula geral (IV), como definidos na reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que é para preparação de compostos da fórmula geral (III), de acordo com o processo, como definido na reivindicação 2.
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