BR112013010990B1 - Processo para a preparação de n-(benzil)ciclopropanaminas, processo para a preparaçãodos derivados de n-[(aril)metileno]ciclopropanamina e derivados de n-[(aril)metileno]ciclopropanamina - Google Patents

Processo para a preparação de n-(benzil)ciclopropanaminas, processo para a preparaçãodos derivados de n-[(aril)metileno]ciclopropanamina e derivados de n-[(aril)metileno]ciclopropanamina Download PDF

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Abstract

processo para a preparação de n-(benzil)ciclopropanaminas, processo para a preparação dos derivados de n-[(aril)metileno]ciclopropanamina e derivados de n-[(aril)metileno]ciclopropanamina. a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de (benzil)ciclopropanaminas n-substituídas da fórmula geral (ii) que começa a partir dos derivados de n-[(aril)metileno]ciclopropanamina. a presente invenção fornece adicionalmente os derivados de n-[(aril)metileno]ciclopropanamina usados como compostos de partida nesse processo de acordo com a invenção e seu uso para a preparação de (benzil)ciclopropanaminas n-substituídas.

Description

[001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de (benzil)ciclopropanaminas N-substituídas da fórmula geral (II) que começa a partir dos derivados de N-[(aril)metileno]ciclopropanamina. A presente invenção fornece adicionalmente os derivados de N[(aril)metileno]ciclopropanamina usados como compostos de partida nesse processo de acordo com a invenção e também seu uso para a preparação de (benzil)ciclopropanaminas N-substituídas.
[002] As (benzil)ciclopropanaminas N-substituídas são importantes intermediárias para a fabricação de ingredientes ativos agroquímicos. Correspondentemente, as (benzil)ciclopropanaminas Nsubstituídas são descritas, por exemplo, na síntese de pirazolcarboxamidas eficazes como fungicida (consulte, por exemplo, os documentos n22 WO 2007/087906, PCT/EP2010/056521). Sabe-se que N(fenilmetileno)ciclopropanamina pode ser reduzida com cianoboroidreto de sódio para resultar em N-benzil-ciclopropanamina (consultar J. Lab. Comp. Radiopharm. 1981, 18, 781 a 790 e J. Org. Chem. 2000, 65, 96 a 103). Uma desvantagem desse processo é o alto custo do cianoboroidreto de sódio. No documento n2 WO 2006/066896, o triacetoxiboroidreto de sódio é usado em vez de cianoboroidreto de sódio. Em In Synthetic Commun. 2003, 33, 3.419 a 3.425, somente o boroidreto em metanol é usado. Nesse também, os custos são muito altos. Um processo adicional, a alquilação de ciclopropilamina com brometo de benzila é descrito em Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 8.506 a 8.518.
Petição 870180161027, de 10/12/2018, pág. 18/22
2/17
Nesse, o rendimento que segue a cromatografia de complexo é somente de 48%. No caso da alquilação com brometo de benzila, a possível polialquilação também acontece. Tetrahedron 2008, 64, 11.783 a 11.788 descreve a preparação de benzilaminas N-monossubstituídas com hidrogênio e paládio em carbono no clorofórmio. Isso resulta em cloridrato. Uma desvantagem desse processo é o uso de clorofórmio tóxico e problemas de corrosão em função da hidrogenação ácida. A hidrogenólise de grupos de ciclopropila nos derivados correspondentes n-propila ou isopropila na presença de catalisadores de hidrogenação mesmo em condições moderadas é em geral conhecida e adequadamente descrita (consulte Rylander Catalytic Hydrogenation in Organic Syntheses, páginas 251 a 259, Academic Press, Nova York, 1979 e Nishimura Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Síntese, páginas 640 a 647, John Wiley & Sons, Nova York, 2001). Um exemplo particular de hidrogenólise indesejada de um anel de ciclopropila na presença de paládio em carbono a uma pressão de hidrogênio de 10 x 10'2 mPa (1 bar) e temperatura ambiente é descrito in Chem. Eur. J. 1997, 3, 1.370 a 1.374.
[003] Partindo dessa técnica anterior, o objetivo da presente invenção é o de fornecer um processo alternativo para a preparação de (benzil)ciclopropanaminas N-substituídas que pode preferencialmente ser facilmente realizado e rentável. As (benzil)ciclopropanaminas N-substituídas obteníveis que usam esse processo desejado devem preferencialmente ser obteníveis com alto rendimento e alta pureza. Em particular, o processo desejado deve permitir que os compostos alvo desejáveis sejam obtidos sem a necessidade dos métodos de purificação de complexo.
[004] Esse objetivo é alcançado por um processo inovador para a preparação de (benzil)ciclopropanaminas N-substituídas.
3/17 [005] O processo (A), de acordo com a invenção, é caracterizado pelo fato de que os derivados de N[(aril)metileno]ciclopropanamina da fórmula geral (I)
Figure BR112013010990B1_D0001
em que
Z é hidrogênio, alquila Ci-C8, haloalquila C1-C4 ou cicloalquila C3C7,
X é halogênio, ciano, hidroxila, alquila Ci-C8, haloalquila Ci-C8 que tem até 9 átomos de halogênio idênticos ou diferentes, alquilamino Ci-C8, di(alquila Ci-C8)amino, alcóxi Ci-C8, haloalcóxi CrC8 que tem até 9 átomos de halogênio idênticos ou diferentes, alcóxi Ci-C8-alquila CrC8 ; alquilasulfanila Ci-C8, haloalquilsulfanila CrC8 que tem até 9 átomos de halogênio idênticos ou diferentes, cicloalquila C3-C7, (cicloalquila C3-C7)-alquila Ci-C8, halocicloalquila C3-C7 que tem até 9 átomos de halogênio idênticos ou diferentes, formila, formilóxi, formilamino, carbóxi, carbamoíla, N-hidroxicarbamoíla, carbamatos, (alquila Ci-C8)carbonila, (haloalquila Ci-C8)carbonila que tem até 9 átomos de halogênio idênticos ou diferentes, alquilcarbamoíla Ci-C8, di(alquila C1C8)carbamoíla, N-(alquilóxi Ci-C8)carbamoíla, (alcóxi Ci-C8)carbamoíla, Nalquila Ci-C8 (alcóxi CrCsJcarbamoíla, (alcóxi Ci-C8)carbonila, (haloalcóxi C1C8)carbonila que tem até 9 átomos de halogênio idênticos ou diferentes, (alquilamino CrC8)carbonila, di(alquilamino Ci-C8)carbonila, (alquila C1C8)carbonilóxi, (haloalquila Ci-C8)carbonilóxi que tem até 9 átomos de halogênio idênticos ou diferentes, (alquila Ci-C8)carbonilamino, (haloalquila C1C8)carbonilamino que tem até 9 átomos de halogênio idênticos ou diferentes, (alquilamino Ci-C8)carbonilóxi, di-(alquilamino Ci-C8)carbonilóxi, (alquilóxi C1C8)carbonilóxi, alquilsufenila Ci-C8, haloalquilsulfenila CrC8 que tem até 9
4/17 átomos de halogênio idênticos ou diferentes, alquilsulfinila CrC8, haloalquilsulfinila Ci-C8 que tem até 9 átomos de halogênio idênticos ou diferentes, alquilsulfonila Ci-C8, haloalquilsulfonila Ci-C8 que tem até 9 átomos de halogênio idênticos ou diferentes, tri(alquila Ci-Cs)silila, tri(alquila Ci-Cs)sililalquila Ci-C8, ademais, dois substituintes X podem formar um anel com 5 ou 6 membros que pode ser saturado ou insaturado e opcionalmente também compreende heteroátomos, n é 1,2, 3, 4 ou 5, são hidrogenados cataliticamente obtendo, assim, N(benzil)ciclopropanaminas da fórmula geral (II)
Figure BR112013010990B1_D0002
em que Z, X e n têm os significados dados acima.
[006] Os significados preferenciais, particularmente preferenciais e muito particularmente preferenciais dos radicais Z e X e também de índice n listado nas fórmulas gerais (I) e (II) mencionadas acima são explicados abaixo. Esses significados preferenciais, particularmente preferenciais e muito particularmente preferenciais aplicam igualmente para todos os intermediários e produtos finais que são mencionados nessa descrição.
[007] Z é preferencialmente hidrogênio, metila, etila, propila ou isopropila.
[008] X é preferencialmente halogênio, alquila Ci-C8) haloalquila Ci-C8 que tem até 9 átomos de halogênio idênticos ou diferentes, alcóxi Ci-C8, haloalcóxi Ci-C8 que tem até 9 átomos de halogênio idênticos ou diferentes, carbóxi, cicloalquila C3-C7 ou tri(alquila Ci-C8)silila.
5/17 [009] Ademais, dois substituintes X preferencialmente formam um anel com 5 ou 6 membros, conforme um resultado do qual um biciclo selecionado de 1,3-benzodioxolila, 1,2,3,4-tetraidroquinoxalinila, 3,4-diidro-2H1,4-benzoxazinila, 1,4-benzodioxanila, indanila, 2,3-diidrobenzofuranila ou indolinila é formado, n é preferencialmente 1,2 ou 3.
Z é particularmente preferencial hidrogênio, metila.
X é particularmente preferencial flúor, cloro, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, trifluorometila, difluorometila, metóxi, trifluorometóxi, difluorometóxi, trimetilsilila, carbóxi.
n é particularmente preferencial 1 ou 2.
Z é mais particularmente preferencial hidrogênio.
X é mais particularmente preferencial flúor, cloro, metila, metóxi, isopropila, terc-butila, trifluorometila, trifluorometóxi, trimetilsilila, carbóxi.
n é mais particularmente preferencial 1.
[010] De acordo com a invenção, pretende-se assim que o desejado que as (benzil)ciclopropanaminas N-substituídas da fórmula geral (II) sejam preparadas através de uma hidrogenação catalítica dos derivados correspondentes de N-[(aril) metileno] ciclopropanamina da fórmula geral (I). As (benzil)ciclopropanaminas N-substituídas desejadas da fórmula geral (II) são obtidas nas condições de reação preferenciais de acordo com a invenção e especificadas em mais detalhes abaixo, com bons rendimentos em alta pureza, o processo de acordo com a invenção ultrapassa assim, as desvantagens especificadas acima. Os compostos desejáveis são obtidos aqui em uma pureza que em geral torna a constituição (work-up) intensa do produto de reação direta desnecessário.
[011] Dentro do contexto da presente invenção, o termo alquila”, tanto sozinho quanto em combinação com termos adicionais tais
6/17 como, por exemplo, haloalquila, é compreendido como significando um radical de um grupo de hidrocarboneto alifático saturado que tem de 1 a 8 átomos de carbono, que podem ser ramificados ou não ramificados. Exemplos de radicais alquila Ci-Cs são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, 1-metilbutila, 2metilbutila, 1-etilpropila, 1,2-dimetilpropila, n-hexila n-heptila e n-octila. A partir desses radicais alquila, os radicais alquila C1-C6 são particularmente preferenciais. Os radicais alquila C1-C4 são especialmente preferenciais.
[012] De acordo com a invenção, 0 termo arila é compreendido como significando um radical aromático que tem de 6 a 14 átomos de carbono, preferencialmente fenila.
[013] Dentro do contexto da presente invenção, radicais substituídos por halogênio são compreendidos como significando, por exemplo, haloalquila, radicais halogenados uma ou mais vezes a 0 número máximo possível de substituintes. No evento de polihalogenação, os átomos de halogênio podem ser idênticos ou diferentes. Halogênio aqui representa flúor, cloro, bromo ou iodo, em particular flúor, cloro ou bromo.
[014] O termo alcóxi, tanto por si só quanto em combinação com termos adicionais tais como, por exemplo, haloalcóxi, está no presente caso compreendido como significando um radical O-alquila, sendo que 0 termo alquila tem 0 significado acima.
[015] Opcionalmente, os radicais substituídos podem ser mono ou polissubstituídos, sendo que no caso de uma polissubstituição, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes.
[016] A conversão dos derivados de N[(aril)metileno]ciclopropanamina da fórmula geral (I) para as aminas correspondentes da fórmula geral (II) é realizada por uma hidrogenação catalítica [Processo (A)]. O catalisador que pode ser usado para a
7/17 hidrogenação catalítica para reduzir o composto da fórmula geral (I) é qualquer catalisador de hidrogenação desejado. Os catalisadores adequados opcionalmente compreendem um ou mais metais de grupos 8 a 10 da Tabela Periódica dos Elementos em um suporte inorgânico habitualmente arbitrário. São adequados, por exemplo, os catalisadores de metal precioso, tais como catalisadores de rutênio, catalisadores de paládio, catalisadores de platina e catalisadores de ródio, catalisadores de níquel Raney e catalisadores de cobalto Raney e Lindlar. No entanto, além desses catalisadores heterogêneos, as hidrogenações podem ser realizadas através dos catalisadores homogêneos, por exemplo, através do catalisador Wilkinson. Os catalisadores correspondentes podem ser usados em forma suportada, por exemplo, em carbono (carbono ou carbono ativado). Óxido de alumínio, dióxido de silício, dióxido de zircônio, carbonato de cálcio ou dióxido de titânio. Os catalisadores correspondentes são conhecidos por si mesmos pelo indivíduo versado na técnica. Preferência particular é dada aos catalisadores de paládio. Os catalisadores podem ser usados tanto em sua forma úmida ou em forma seca. O catalisador usado é preferencialmente reusado para diversas reações.
[017] No processo (A) de acordo com a invenção, o catalisador é usado em uma concentração a partir de cerca de 0,01 a cerca de 30% em peso, com base na imina da fórmula (I) usada. Preferencialmente, o catalisador é usado em uma concentração a partir de cerca de 0,01 a cerca de 5% em peso, particularmente preferencial a partir de cerca de 0,1 a cerca de 2,0% em peso.
[018] A hidrogenação catalítica pode ser realizada em pressão supra-atmosférica em um autoclave ou em pressão atmosférica em uma atmosfera de gás hidrogênio. A atmosfera de gás hidrogênio pode também adicionalmente compreender gases inertes, por exemplo, argônio ou nitrogênio. A hidrogenação catalítica é realizada preferencialmente em uma temperatura
8/17 de forma de 10 a 200sC, particularmente preferencial de 10 a 150sC, mais particularmente preferencial de 10 a 60sC. A pressão de hidrogênio é geralmente de 10'2 a 5 mPa (0,1 a 50 bar), preferencialmentelO'2 a 30 mPa (0,1 a 30 bar), particularmente preferencial 10 x 10'2 a 1 mPa (1 a 6 bar).
[019] Os reagentes adicionais usados para a hidrogenação de iminas e as condições de hidrogenação são descritos nas publicações de Harada, em Patai, The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, páginas 276 a 293; por Nishimura, Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis2, páginas 226 a 250, John Wiley e Sons, Nova York, 2001 e por Rylander, Catalytic Hydrogenation over Platinum Metais, páginas 291 a 303, Academic Press, Nova York, 1967.
[020] Em geral, é vantajoso realizar o processo (A) de acordo com a invenção para a hidrogenação das iminas na presença de solventes (diluentes). Os solventes são usados de modo vantajoso em uma quantidade tal que a mistura de reação permaneça agitável ao longo do processo de hidrogenação completo. Os solventes adequados para realizar o processo de acordo com a invenção são todos os solventes orgânicos que são inertes através das condições de reação, o tipo de solvente usado depende da maneira em que a redução é realizada.
[021] Exemplos a serem mencionados são álcoois tais como metanol, etanol, isopropanol, butanol; éteres, tais como éter etil propílico, éter metil terc-butílico, éter n-butílico, anisol, fenetol, éter ciclohexil metílico, éter dimetílico, éter dietílico, éter dimetil glicol difenílico, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter di-n-butílico, éter diisobutílico, éter diisoamílico, éter dimetílico de etileno glicol, éter isopropil etílico, tetraidrofurano, tetraidrofurano de metila, dioxano, éter diclorodietílico e poliéteres de óxido de etileno e/ou óxido de propileno; aminas tais como trimetila-, trietila-, tripropila-, tributilamina, N-metilmorfolina, piridina, piradinas alquiladas e tetrametilenodiamina;
9/17 hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos, tais como pentano, nhexano, n-heptano, n-octano, nonano e hidrocarbonetos de grau técnico que podem ser substituídos por átomos de flúor e cloro, tais como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, fluorobenzeno, clorobenzeno ou diclorobenzeno; por exemplo, assim chamada aguarrás mineral com componentes que têm pontos de ebulição na faixa de, por exemplo, a partir de 40sC a 250sC, cimeno, frações de benzina dentro de um intervalo de ebulição a partir de 70sC a 190sC, ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroína, octano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, bromobenzeno, nitrobenzeno, xileno; ésteres tais como acetato de metila, etila, butila, isobutila e também carbonato de dimetila, dibutila, etileno; e álcoois alifáticos, tais como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol e n-butanol.
[022] Dentre os solventes acima mencionados, preferência é dada aos álcoois, em particular metanol e etanol, especificamente metanol.
[023] A reação de acordo com a invenção como no processo (A) pode também ser realizada sem um diluente para os derivados de N[(aril)metileno]ciclopropilamina da fórmula (I) que estão presentes em forma líquida.
[024] As quantidades de solventes usadas quando se realiza o processo (A) de acordo com a invenção podem ser variadas dentro de uma ampla faixa. Em geral, as quantidades de solvente na faixa de 1 vez a 50 vezes a quantidade de solvente, particularmente preferencial de 2 vezes a 40 vezes a quantidade de solvente, em particular, de 2 vezes a 30 vezes a quantidade de solvente, em cada caso com base no derivado de N[(aril)metileno]ciclopropanamina da fórmula geral (I) usado, são usadas.
[025] Foi surpreendente observar que nas condições de reação particularmente preferenciais do processo de acordo com a invenção, uma
10/17 hidrogenólise do substituinte ciclopropila é observada somente em uma extensão muito sutil.
[026] A constituição (purificação) e a isolação das aminas hidrogenadas podem acontecer, por exemplo, através de cristalização e/ou destilação.
[027] Ademais, a presente invenção também se refere ao uso dos compostos da fórmula (I) para a preparação de compostos da fórmula geral (II), conforme é revelado no processo descrito acima.
[028] A presente invenção também fornece um processo (B) para a preparação dos derivados de N-[(aril)metileno]ciclopropanamina da fórmula geral (I)
Figure BR112013010990B1_D0003
em que Z, X e n têm os significados dados acima, caracterizado em que a ciclopropilamina é condensada com os compostos de carbonila da fórmula geral (III) z
Figure BR112013010990B1_D0004
em que Z, X e n têm os significados dados acima.
[029] Os compostos de carbonila da fórmula (III) requeridos como material de partida para esse processo (B) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de processos conhecidos na literatura.
[030] Quando se realiza o processo (B), um ácido pode ser opcionalmente adicionado como catalisador. Exemplos disso são ácido acético, ácido p-toluolenossulfônico, ácido trifluoroacético. Ácido acético é
11/17 preferencialmente usado. Sais ácidos também podem ser usados, por exemplo, KHSO4 ou NaHSO4.
[031] Se os catalisadores correspondentes forem usados, então sua quantidade pode ser de 0,01 a 10 por cento em peso, com base na ciclopropilamina usada.
[032] Ademais, 0 processo (B) pode também ser realizado de tal forma que a água que é formada durante a reação entre a amina e 0 composto de carbonila da fórmula (III) através de condensação seja removida da mistura de reação. Isso é possível, por exemplo, através do uso de agentes de ligação de água, por exemplo, sulfato de sódio, sulfato de magnésio ou peneira molecular, ou através do uso de um dispositivo para separação de água. A hidrogenação pode, no entanto, também ser realizada sem a remoção da água.
[033] O processo (B) pode, em geral, ser realizado em pressão reduzida, em pressão atmosférica ou em pressão supra-atmosférica. As temperaturas usadas podem variar da mesma forma, dependendo dos substratos usados e são fáceis de serem verificadas pelos indivíduos versados na técnica através de experimentos de rotina. Por exemplo, a reação para a preparação dos compostos da fórmula geral (I) pode ser realizada a uma temperatura de -20sC a 200sC, preferencialmente de 10 a 100sC. Preferência particular é dada para realizar a reação em pressão atmosférica e em temperaturas de 10 a 100sC.
[034] Ademais, 0 processo (B) também pode ser realizado na presença de solventes (diluentes). Os solventes também são usados nessa etapa de processo preferencialmente em uma quantidade de tal forma que a mistura de reação permaneça prontamente agitável ao longo do processo completo. Solventes adequados para realizar 0 processo de acordo com a
12/17 invenção para a preparação das iminas da fórmula geral (I) são todos solventes orgânicos que são inertes sob as condições de reação.
[035] Exemplos são: álcoois tais como metanol, etanol, isopropanol, butanol; éteres tais como éter etil propílico, éter metil terc-butílico, éter n-butílico, anisol, fenetol, éter ciclohexil metílico, éter dimetílico, éter dietílico, éter dimetil glicol difenílico, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter din-butílico, éter diisobutílico, éter diisoamílico, éter dimetílico de etileno glicol, éter isopropil etílico, tetraidrofurano, dioxano, éter diclorodietílico e poliéteres de óxido de etileno e/ou óxido de propileno; nitrocarbonetos tais como nitrometano, nitroetano, nitropropano, nitrobenzeno, cloronitrobenzeno, onitrotolueno; nitrilos tais como acetonitrilo, metilnitrilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, benzonitrilo, fenilnitrilo, m-clorobenzonitrilo, e também compostos tais como dióxido de tetraidrotiofeno e sulfóxido de dimetila, sulfóxido de tetrametileno, sulfóxido de dipropila, sufóxido de benzil metila, sulfóxido de diisobutila, sulfóxido de dibutila, sulfóxido de diisoamila; sulfonas tais como sulfona de dimetila, dietila, dipropila, dibutila, difenila, dihexila, metiletila, etilpropila, etilsobutila e pentametileno; hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octano, nonano e hidrocarbonetos de grau técnico; por exemplo, assim chamada aguarrás mineral com componentes que têm pontos de ebulição na faixa de, por exemplo, a partir de 40sC a 250sC, cimeno, frações de benzina dentro de um intervalo de ebulição a partir de 70sC a 190sC, ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroína, octano, benzeno, tolueno, nitrobenzeno, xileno. Dentre os solventes acima mencionados, preferência particular é dada ao xileno, ciclohexano e tolueno.
[036] Em uma realização adicional, a reação entre a amina e o composto de carbonila da fórmula (III) também pode acontecer sem um diluente.
13/17 [037] Se o processo (B) for realizado em um solvente, o solvente pode ser removido através de destilação após o final da reação. Isso pode acontecer em pressão atmosférica ou pressão reduzida em temperatura ambiente ou temperaturas elevadas. No entanto, a mistura pode também ser transferida diretamente para a hidrogenação, que é particularmente vantajosa a partir do ponto de vista de considerações econômicas. Nessa realização do processo de acordo com a invenção, uma constituição da imina da fórmula (I) é então dispensada.
[038] Ademais, a presente invenção fornece adicionalmente o derivado de N-[(aril)metileno]ciclopropanamina da fórmula geral (I)
Figure BR112013010990B1_D0005
em que Z, X e n têm os significados dados acima, que são usados como intermediários na preparação das N(benzil)ciclopropanaminas da fórmula geral (II).
[039] A presente invenção é ilustrada tendo como referência os exemplos abaixo, embora os exemplos não devam ser interpretados de uma maneira que limite a invenção.
Exemplos de Preparação
Instruções Gerais de Trabalho [040] 1,03 equivalentes molares de ciclopropilamina são adicionados mediante gotejamento a 1 equivalente do aldeído [composto de carbonila da fórmula (III) em que Z é hidrogênio] - uma solução molar de 1,80 em metanol-e agitada durante uma hora, em temperatura ambiente. 0,09% em mol de um catalisador de paládio em carbono ativado é, então, adicionado. Após tornar o autoclave inerte com nitrogênio, 1 mPa (6 bar) de hidrogênio é injetado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente até que a
14/17 absorção de hidrogênio seja finalizada. O catalisador é separado mediante filtração e o solvente é removido mediante destilação.
Exemplo 1: Síntese de N-(3-fluorobenzil)ciclopropanamina
Figure BR112013010990B1_D0006
[041] A reação foi realizada em uma escala molar de 0,072. A absorção de hidrogênio foi completa após cinco horas.
[042] O produto desejado foi obtido com rendimento de 91,8%.
[043] NMR 1H (CDC13): 7,29 a 7,25 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,03 (dt, 1H), 6,93 (t, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,01 (br s, 1H), 0,46 a 0,37 (m, 4H).
Exemplo 2: Síntese de 4-[(ciclopropilamina)metil1benzqato de metila
Figure BR112013010990B1_D0007
[044] A reação foi realizada em um escala molar de 0,072. A absorção de hidrogênio foi completa após cinco horas.
[045] O produto desejado foi obtido com rendimento de 80,4%.
[046] NMR 1H(CDCI3): 7,99 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 3,90 (s, 3H),
3,89 (s, 2H), 2,40 (br s, 1H), 2,20 a 2,12 (m, 1H), 0,46 a 0,37 (m, 4H).
Exemplo 3: Síntese de N-(1-naftilmetil)ciclopropanamina
Figure BR112013010990B1_D0008
[047] A reação foi realizada em uma escala molar de 0,072. A absorção de hidrogênio foi completa após nove horas.
[048] O produto desejado foi obtido com rendimento de 80,4%.
15/17 [049] NMR 1H(CDCI3): 8,11 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H),
7,54 a 7,40 (m, 4H), 4,29 (s, 2H), 1,93 (br s, 1H), 2,22 (m, 1H), 0,49 a 0,44 (m, 4H).
Exemplo 4: Síntese de N-(2-isopropilbenzil)ciclopropanamina
Figure BR112013010990B1_D0009
[050] A reação foi realizada em uma escala molar de 0,129. A absorção de hidrogênio foi completa após quatro horas.
[051 ] O produto desejado foi obtido com rendimento de 91,9%.
[052] NMR 1H (CD3CN): 7,29 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,22 a 7,19 (m, 1H), 7,12 a 7,09 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,32 a 3,29 (m, 1H), 2, 15 a 2, 12 (m,1H), 1,93 (br s, 1H), 1,20 (d, 6H), 0,40 a 0,38 (m, 2H), 0,28 a 0,27 (m, 2H).
Exemplo 5: Síntese de N-(4-metilbenzil)ciclopropanamina
Figure BR112013010990B1_D0010
[053] A reação foi realizada em uma escala molar de 0,073. A absorção de hidrogênio foi completa após sete horas.
[054] O produto desejado foi obtido com rendimento de 83,3%.
[055] NMR 1H(CDCI3): 7,18 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 3,78 (s, 2H),
2,32 (s, 3H), 2,14 a 2.10 (m, 1H), 1,85 (brs, 1H), 0,44 a 0,36 (m, 4H).
Exemplo 6: Síntese de N-(4-terc-butilbenzil)ciclopropanamina
Figure BR112013010990B1_D0011
[056] A reação foi realizada em uma escala molar de 0,049. A absorção de hidrogênio foi completa após três horas.
16/17 [057] O produto desejado foi obtido com rendimento de 90,8%.
[058] NMR 1H(CDCI3): 7,33 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 3,82 (s, 2H),
3,15 (br s, 1H), 2,19 a 2,15 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 0,45 a 0,42 (m, 4H).
Exemplo 7: Síntese de N-(4-metóxibenzil)ciclopropanamina
Figure BR112013010990B1_D0012
[059] A reação foi realizada em uma escala molar de 0,072. A absorção de hidrogênio foi completa após seis horas.
[060] O produto desejado foi obtido com rendimento de 88,6%.
[061] NMR 1H(CDCI3): 7,21 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,78 (s, 3H),
3,76 (s, 2H), 2,14 a 2,10 (m, 1H), 1,78 (br s, 0,44 a 0,36 (m, 4H).
Exemplo 8: Síntese de N-(2,4-dimetilbenzil)ciclopropanamina
Figure BR112013010990B1_D0013
[062] A reação foi realizada em uma escala molar de 0,037. A absorção de hidrogênio foi completa após duas horas.
[063] O produto desejado foi obtido com rendimento de 88,6%.
[064] NMR 1H(CDCI3): 7,13 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,31 (s, 4H, CH3+NH), 2,28 (s, 3H), 2,17 a 2,14 (m, 1H), 0,45 a 0,39 (m, 4H).
Exemplo 9: Síntese de Ν.Ν'-Γβενζενο-1 ,4diilbis(metileno)1diciclopropanamina
Figure BR112013010990B1_D0014
[065] A reação foi realizada em uma escala molar de 0,037.
Como um desvio da instrução de trabalho geral, 2,06 equivalentes de
17/17 ciclopropilamina foram adicionados, com base no tereftalaldeído. A absorção de hidrogênio foi completa após 14 horas. O produto foi obtido com rendimento de 88,1%.
[066] NMR 1H (CDC13): 7,20 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 3,82 (s, 4H), 2,15 a 2,12 (m, 2H), 1,79 (br s, 2H), 0,44 a 0,37 (m, 8H).

Claims (5)

  1. Reivindicações
    1. Processo para a preparação de N-(benzil)ciclopropanaminas, de fórmula geral (II) (Π) em que:
    Z é hidrogênio, alquila Ci-Ce, haloalquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C7,
    X1 é halogênio ou haloalquila Ci-Ce que tem até 9 átomos de halogênio idênticos ou diferentes,
    X é alquila Ci-Ce ou haloalquila Ci-Ce que tem até 9 átomos de halogênio idênticos ou diferentes, n é 1,2, 3, ou 4 , caracterizado pelo fato de os derivados de N[(aril)metileno]ciclopropanamina de fórmula geral (I) em que Z, X, X1 e n têm os significados dados acima, serem hidrogenados catalicamente, e em que o catalisador de hidrogenação é um catalisador de platina.
  2. 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o catalisador, com base na imina de fórmula (I) usado, ser usado em uma concentração de cerca de 0,01 a cerca de 30% em peso.
  3. 3. Processo para a preparação dos derivados de N[(aril)metileno]ciclopropanamina de fórmula geral (I)
    Petição 870180161027, de 10/12/2018, pág. 19/22
    2/3 em que
    Z é hidrogênio, alquila Ci-Ce, haloalquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C7,
    X1 é halogênio ou haloalquila Ci-Ce que tem até 9 átomos de halogênio idênticos ou diferentes,
    X é alquila Ci-Ce ou haloalquila Ci-Ce que tem até 9 átomos de halogênio idênticos ou diferentes, n é 1,2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato da ciclopropilamina ser condensada com os compostos de carbonila de fórmula geral (III) em que Z, X, X1 e n têm os significados dados acima.
  4. 4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato dos derivados de N-[(aril)metileno]ciclopropanamina de fórmula geral (I) em que Z, X, X1 e n, como definidos na reivindicação 1, serem obtidos por condensação de ciclopropanamina com compostos de carbonila de fórmula geral (III)
    Petição 870180161027, de 10/12/2018, pág. 20/22
    3/3 em que Z, X, Xi e n têm os significados dados acima.
  5. 5. Derivados de
    N-[(aril)metileno]ciclopropanamina, caracterizados por serem de fórmula geral (I) (I) em que:
    Z é hidrogênio, alquila Ci-Ce, haloalquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C7,
    X1 é halogênio ou haloalquila Ci-Ce que tem até 9 átomos de halogênio idênticos ou diferentes,
    X é alquila Ci-Ce ou haloalquila Ci-Ce que tem até 9 átomos de halogênio idênticos ou diferentes,
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