BR112012014046A2 - processo para a produção de 2,2-difluoroetilamina e de seus sais a partir de difluoroacetonitrila - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE 2,2-DIFLUOROETILAMINA E DE SEUS SAIS A PARTIR DE DIFLUOROACETONITRILA. A presente invenção se refere a um processo para a produção de 2,2-difluoroetilamina com a fórmula (I) e de seus sais, como, por exemplo, sulfatos, hidrocloretos ou acetatos, a partir de difluoroacetonitrila.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE 2,2-DIFLUOROETILAMINA E DE SEUS SAIS A PARTIR DE DIFLUOROACETONITRILA”.

A presente invenção se refere a um processo para a produção de 2,2- difluoroetilamina com a Fórmula (|) e de seus sais, como, por exemplo, sulfatos, —hidrocloretos ou acetatos, a partir de difluoroacetonitrila.

As 2,2-difluoroetilaminas e seus sais são produtos intermediários importantes na produção de substâncias ativas, em particular de substâncias ativas agroquímicas. São conhecidos diversos métodos de produção da 2,2-difluoroetilamina.

Donetti et al. (J. Med. Chem. 1989, 32, 957-961) descrevem, por exemplo, a síntese de hidrocloreto de 2,2-difluoroetilamina a partir de 2,2-difluoroacetamida, onde a respectiva amida é reduzida com uma solução de diborano em tetra-hidrofurano (THF). Kluger et al. descrevem in JACS 1982, 104, 10, 2891-2897 a redução de 2,2-difluoroacetamida com boranato de sódio e eterato de trifluoreto de boro na 2,2-difluoroetilamina.

O baixo rendimento e o uso de produtos químicos caros e perigosos, como, por exemplo, boranato de sódio/BF; ou diborano faz com que os processos de acordo com Donetti et al. e Kluger et al. não sejam adequados à produção à escala industrial. Todos esses processos não são viáveis em termos econômicos e sua concretização à escala industrial está associada a custos elevados.

Um processo de produção barato consiste na hidrogenação de difluoroacetonitrila, que está facilmente disponível como matéria-prima. Ela pode ser produzida a partir, por exemplo, de difluoroacetamida (Swarts et al., Bulletin des Societes Chimiques Belges 1922, 31, 364-5), Grunewald et al., J. Med. Chem. 2006, 49 (10), 2939-2952). À hidrogenação catalítica de trifluoroacetonitrila com o uso de PtO, é descrita por Gilman et al. (JACS 1943, 65 (8), 1458 - 1460), se obtendo hidrocioreto de trifluoroetilamina.

Os inventores constataram agora que o processo descrito por Gilman et al. para trifluoroacetonitrila não se adequa à hidrogenação de difluoroacetonitrila. Caso se realize a hidrogenação de difluoroacetonitrla sob as condições descritas, se obterá 2,2- difluoroetilamina somente vestigial, enquanto se obtém uma pluralidade de produtos de reação muito alquilados.

Além disso, se constatou que na hidrogenação catalítica de difluoroacetonitrila em ácido acético glacial puro ou em tolueno, se obtém difluoroetilamina mas, porém, as transformações não eram seletivas e não foi possível isolar o produto da mistura de reação, devido ao baixo ponto de ebulição.

Por conseguinte, surgiu o objetivo de preparar um processo com o qual fosse —possíveltransformar de forma seletiva e com bons rendimentos com a difluoroacetonitrila em 2,2-difluoroetilamina. Se descobriu agora que é possível obter 2,2-difluoroetilamina com a Fórmula (1), ao se reduzir primeiro a difluoroacetonitrila com a Fórmula (Il) em uma primeira etapa, através de hidrogenação catalítica, na N-(2,2-difluoroetil)-amida com a Fórmula (Ill) e de posterior transformação da N-(2,2-difluoroetil)-amida assim obtida através do tratamento com ácido na 2,2-difluoroetilamina.

A reação se encontra representada no esquema de reação seguinte, onde R' pode ter os significados mais abaixo mencionados.

RÃ N Hidrogenação SEN Ácido SO memso LA.

PA F o R O) (1) (1) A presente invenção se refere assim a um processo para a produção de 2,2- difluoroetilamina com a Fórmula (1), compreendendo as seguintes etapas de reação (a) hidrogenação catalítica de difluoroacetonitrila com a Fórmula (11) na respectiva amida com a Fórmula (Ill) F.

Sê Dow o F F Rx (1) (1) onde R' representa H, Cr.,>-alquila, Ca-g-cicloalquila, C1.,2-haloalquila, arila (por exemplo, fenila), C1.,2-alquil-Cg-,9-arila, R' representa preferencialmente H, metila, trifluorometila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec.-butila, e t-butila, n-pentila, n-hexila, 1,3- —dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, n-heptila, n-nonila, n-decila, n-undecila, n-dodecila, fenila ou benzila, com particular preferência H, metila, t-butila ou fenila. na presença de um ácido orgânico com a Fórmula geral (IVa), de um cloreto de ácido com a Fórmula geral (IVb) ou de um anidrido de ácido com a Fórmula geral (IVc) o À o o RO ou RÁ a AA (IVa) (IVb) (IVc)

ou de suas misturas, onde R' tem o significado acima mencionado, preferencialmente na presença de CF;COOH, CH;COOH, CH,COCI, cloreto de benzoíila, anidrido do ácido acético, anidrido do ácido piválico, anidrido do ácido t-butilacético, anidrido do ácido trifluoroacético ou anidrido de benzoíla ou suas misturas, com particular preferência na presença de CH;COOH, CHaCOCI ou anidrido do ácido acético ou suas misturas; e

(b) transformação de difluoroetilamida com a Fórmula (Ill) na 2,2-difluoroetilamina com a Fórmula (1), através da adição de um ácido, apropriado para clivar a difluoroetilamida

SON SEO NH

F AR F (Mm O A invenção se refere ainda aos precursores de difluoroetilamida, obtidos através do processo de acordo com a invenção, com a Fórmula geral (Ill), como acima definido. A hidrogenação catalítica de acordo com a invenção na Etapa (a) é realizada na presença de um catalisador, se introduzido hidrogênio gasoso no recipiente de reação ou sendo o mesmo produzido in situ no recipiente de reação através do uso de ácido fórmico ou de hidrazina ou de seus derivados ou sais. Na hidrogenação catalítica de acordo com a invenção na etapa de reação (a), é possível usar como catalisador qualquer catalisador conhecido do especialista apropriado paraa hidrogenação catalítica. Em questão estão, por exemplo, catalisadores de paládio, catalisadores de platina, catalisadores de níquel Raney, catalisadores de Lindlar, catalisadores de rutênio e catalisadores de ródio. A par desses catalisadores heterogêneos, também é possível usar catalisadores homogêneos. Os catalisadores apropriados contêm preferencialmente um ou mais metais dos grupos 8 - 10 da tabela periódica, em particular um ou mais metais selecionados dentre ferro, rutênio, ósmio, cobalto, ródio, irídio, níquel, paládio e platina. Os metais se podem encontrar em qualquer forma química, por exemplo, elementar, coloidal, como sais ou óxidos, juntamente com formadores de complexos como quelatos, ou como ligas, podendo as ligas conter, a par dos metais acima apresentados, também outros metais, tais como, por exemplo, alumínio. Os metais se podem encontrar na forma suportada, ou seja, colocados sobre um suporte opcional, preferencialmente inorgânico. Os suportes apropriados são, por exemplo, carbono (carvão ou carvão ativado), óxido de alumínio, dióxido de silício, dióxido de zircônio ou dióxido de titânio. Os catalisadores preferidos de acordo com a invenção contêm um ou mais metais dos grupos 8 - 10 da tabela periódica sobre um suporte inorgânico. Particularmente preferidos de acordo coma invenção são catalisadores contendo platina e/ou paládio e eventualmente colocados sobre um suporte inorgânico. Esses catalisadores são, por exemplo, PtO2, Pd(OH), sobre carvão ativado (catalisador de Pearlman), níquel Raney, e catalisadores de Lindlar. No processo de acordo com a invenção se usa o catalizador, em relação à difluoroacetonitrila usada, em uma concentração de cerca de 0,01 a cerca de 30% em peso. 80 — Preferencialmente, se usa o catalisador em uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 12% em peso, com particular preferência de cerca de 0,1 a cerca de 2% em peso. Na etapa (a) do processo de acordo com a invenção, se sujeita usualmente, em uma primeira etapa (i), difluoroacetonitrila e o catalisador com o ácido orgânico, cloreto de ácido, anidrido de ácido ou suas misturas e se introduz, em uma segunda etapa (ii), hidrogênio ou ele é produzido in situ. A inversão das etapas (i) e (ii) é possível. Também é possível sua hidrogenação contínua ou descontínua (por cargas ou de forma semicontínua). É possível realizar a hidrogenação catalítica sob sobrepressão (ou seja, até cerca de 200 bar) em um autoclave ou à pressão normal em uma atmosfera de gás de hidrogênio.

Em particular, em caso de temperaturas de reação elevadas, poderá ser útil trabalhar a uma pressão elevada. O aumento (adicional) da pressão pode ser conseguido com a introdução de um gás inerte, como nitrogênio ou árgon. A hidrogenação de acordo com a invenção é preferencialmente realizada a uma pressão compreendida entre cerca de 1 e cerca de 100 bar, com particular preferência a uma pressão entre cerca de 5 e cerca de 25 bar.

O ácido orgânico, o cloreto de ácido ou o anidrido de ácido existente na etapa de reação (a), ou suas misturas, levam a que a difluoroetilamina formada seja retirada do processo de hidrogenação e não reaja formado (CF-HCH2) NH.

A quantidade necessária de ácido orgânico, cloreto de ácido, anidrido de ácido existente na etapa de reação (a) em relação a difluoroacetonitrila pode ser determinada de forma simples pelo especialista através de experiências de rotina. A relação molar de difluoroacetonitrila para o ácido orgânico, o cloreto de ácido ou o anidrido de ácido usado, ou suas misturas, pode ser, por exemplo, de cerca de 0,5 a 10, ou de cerca de 0,9a2. É preferida uma relação de cerca de 1 a 1,1. O uso de quantidades maiores de ácido orgânico, cloreto de ácido ou anidrido de ácido, ou de suas misturas, é em princípio possível, mas é desfavorável do ponto de vista econômico.

As temperaturas de reação preferidas para a hidrogenação na etapa de reação (a) vão de -20ºC a 100ºC, sendo preferidas temperaturas de 0ºC a 40ºC.

A duração da reação de hidrogenação é em geral de 30 minutos a 24 horas, não sendo prejudiciais tempos de reação maiores ou menores.

Na etapa de reação (b) de acordo com a invenção, se transforma a amida com a Fórmula (Il!) com um ácido apropriado na 2,2-difluoroamina.

Após a etapa de reação (a), a amida com a Fórmula (Ill) também pode ser isolada através da remoção do catalisador e do solvente, se existentes, e ser introduzida na etapa de reação (b).

Os ácidos que podem ser usados na etapa de reação (b) são selecionados dentre ácido fosfórico (H3;POs), ácido sulfúrico (H2SO.), ácido clorídrico (HCI), ácido hidrobrômico (HBr), ácido fluorídrico (HF), hidrogenossulfato de potássio (KHSO,), CF;COOH, CF;SO3H, CH;COOH, e ácido p-tolilsulfônico.

As temperaturas de reação preferidas para a clivagem da difluoroamida com a — Fórmula (Ill)na Etapa de reação (b) vão de cerca de 0ºC a cerca de 100ºC.

Constitui em geral uma vantagem realizar o processo de acordo com a invenção na presença de solventes (diluentes). Porém, a hidrogenação catalítica também pode ser realizada sem um solvente. Se usa de forma vantajosa os solventes em uma quantidade que permita que a mistura de reação seja de boa agitação durante todo o processo. Em termos vantajosos, se usa, em relação à difluoroacetonitrila usada, de | a 50 vezes a quantidade de solvente, preferencialmente de 2 a 40 vezes a quantidade de solvente, com particular preferência de 2 a 30 vezes a quantidade de solvente.

Como solvente para a realização do processo de acordo com a invenção, entram em linha de conta todos os solventes orgânicos inertes sob as condições de reação, dependendo o gênero de solvente usado do gênero de realização da reação, em particular do gênero de catalisador usado e/ou da fonte de hidrogênio (introdução de hidrogênio gasoso ou sua produção in situ). Os solventes são, de acordo com a invenção, também misturas de solventes puros.

Os solventes apropriados de acordo com a invenção são em particular éteres, tais como éter etilpropílico, éter n-butílico, anisol, fenetol, éter ciclo-hexilmetílico, éter dimetílico, éter dietílico, dimetilglico! éter difenílico, éter dipropílico, éter di-isopropílico, éter di-n-butílico, éter diisobutílico, éter di-isoamílico, éter etilenoglicoldimetílico, éter isopropiletílico, éter metil-terc.-butílico, tetra-hidrofurano, metiltetra-hidrofurano, dioxano, éter diclorodietílico e poliéteres de óxido de etileno e/ou de óxido de propileno; hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octano, nonano e hidrocarbonetos técnicos, os quais podem estar substituídos por átomos de flúor e átomos de cloro, tais como cloreto de metileno, diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, fluorobenzeno, clorobenzeno ou diclorobenzeno; por exemplo os denominados white spirits com componentes com pontos de ebulição compreendidos entire, por exemplo, 40ºC e 250ºC, cimeno, frações de benzina em um intervalo de ebulição de 70ºC a 190ºC, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, éter de petróleo, ligroína, octano, benzeno, tolueno, —clorobenzeno, bromobenzeno, xileno; ésteres como acetato de metila, de etila, de butila, de isobutila, bem como carbonato de dimetila, de dibutila ou de etileno. Ácidos orgânicos, como ácido fórmico ou ácido acético. Como solvente de acordo com a invenção, também se pode usar água. Na etapa de reação (a), também se pode usar o ácido orgânico, o cloreto de ácido ou o anidrido existente na reação, bem como suas misturas, como solvente.

Os solventes preferidos de acordo com a invenção são, na etapa de reação (a), tolueno, tetra-hidrofurano, metiltetra-hidrofurano ou suas misturas.

Na etapa de reação (b) se prefere a água como solvente de acordo com a invenção.

O acabamento e a purificação podem ser realizados através da amina livre ou de seus sais. Caso, em conformidade com o processo de acordo com a invenção, a 2,2- —difluoroetilamina se encontre livre, a mesma será, se necessário, purificada através de destilação. Caso a 2,2-difluoroetilamina exista como sal, a purificação será realizada, se necessário, preferencialmente através de cristalização. Os sais preferidos são, por exemplo,

sulfatos, hidrocloretos ou acetatos.

Os sais hidrossolúveis de 2,2-difluoroetilamina são em geral puríficados através de extração de uma solução aquosa. A 2,2-difluoroetilamina livre é liberada através da transformação do respectivo sal com bases orgânicas ou inorgânicas (por exemplo, —NaHCO;, Na;CO; ou NaOH). Em seguida, a difluoroetilamina é separada por destilação diretamente da solução aquosa ou é extraída em um solvente orgânico. ' A presente invenção é explicada em maior detalhe com base nos Exemplos seguintes, não devendo os Exemplos ser interpretados de forma restritiva. Exemplos de produção: Síntesede N-(2,2-difluoroetil)-acetamida 20 g (0,259 mol) de difluoroacetonitrila e 26,5 g (0,259 mol) de anidrido do ácido acético são dissolvidos em 242 mL de tetra-hidrofurano e são hidrogenados através de 0,66 g (0,31 mmol) de paládio sobre carvão ativado (5% Pd) com hidrogênio a 50 bar até a pressão ser constante. O autoclave é esfriado, de modo a que a temperatura de reação não ultrapasse os 20ºC. A mistura de reação é separada por filtração através de diatomito. Após remoção do solvente, se obtém 34,9 g (75,5% de pureza GC-MS) de N-(2,2-difluoroetil)- acetamida.

1H-NMR (400 MHz, ds-DMSO): 8,24 (1H, sb, NH), 5,98 (1H, dt, *J.r = 60 Hz; “Ju =3,9 Hz), 3,56-3,49 (2H, m), 1,87 (SH, s).

*SC-NMR (600 MHz, ds-THF): 171,7 (CO), 115,3 (CHF), 42,5 (CH>), 22,3 (CHs).

*ºF-NMR (376 MHz, D.O, CFCI; padrão interno): -121,3 (dt, ?Jry = 56,1 Hz; ºUmy = 16,1 Hz).

Síntese de hidrocloreto de 2,2-difluoroetilamina 10 g (81,23 mmol) de N-(2,2-difluoroetil)-acetamida são deitados em 16 g de água e são misturados com 18,5 g (162,5 mmol, a 32%) de ácido clorídrico. A mistura de reação é agitada durante uma hora nos 90ºC, é esfriada para a temperatura ambiente e depois o solvente é removido. O resíduo é azeotropizado com tolueno. Se obtém 8,70 g de hidrocloreto de 2,2-difluoroetilamina (91,1% de rendimento em relação a N-(2,2-difluoroetil)- acetamida).

*H-NMR (400 MHz, D2O): 6,31 (1H, dt, Jur = 53,34 Hz; Jum = 2,6 Hz), 3,52 (2H, dt, Je =16,32 Hz; Un = 2,6 Hz).

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES 1 Processo para a produção de 2,2-difluoroetilamina com a Fórmula (1), caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas de reação (a) hidrogenação catalítica de difluoroacetonitrila com a Fórmula (Il) na difluoroetilamida com aFórmula (Il)

   NA SON

   F

   F PAR (1) (1) onde R' representa H, Cr.,2-alquila, Ca-g-cicloalquila, Cii2-haloalquila, arila, C;.,2-alquil-Ce-10- arila, na presença de um ácido orgânico com a Fórmula geral (IVa), de um cloreto de ácido com a Fórmula geral (IVb) ou de um anidrido de ácido com a Fórmula geral (IVc) ou de suas misturas Ao do AA RÉ >oH RÁ > Ro R (IVa) (IVb) avo onde R' tem o significado acima dado; e (b) transformação da difluoroetilamida com a Fórmula (Ill) na 2,2-difluoroetilamina, através da adição de um ácido, que é apropriado para clivar a difluoroetilamida F. -H E TX NO NA, FoêsR F (11) (1) .
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R representar H, metila, trifluorometila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec.-butila, etbutila, n-pentila, n-hexila, 1,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, n-heptila, n-nonila, n-decila, n-undecila, n-dodecila, fenila ou benzila.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de o ácido existente na etapa de reação (a) se encontrar em uma relação molar de difluoroacetonitrila para ácido de 0,5 a 10.
4. 4. — Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de as etapas processuais (a) e (b) serem realizadas sem isolamento da difluoroetilamida com a Fórmula (Ill).
5. 5. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de o catalisador usado na hidrogenação catalítica da etapa de reação (a) conter paládio, platina, níquel Raney ou ródio.
6. 6. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de o hidrogênio gasoso na hidrogenação catalítica ser introduzido no recipiente de reação ou ser produzido in situ.
7. 7. — Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de o ácido a ser adicionado na etapa de reação (b), o qual é apropriado para clivar a difluoroetilamida, ser selecionado dentre H3PO,, H2SO,, HCl, HBr, HF, KHSO,, CF;COOH, CF;SO3H, CH;COOH e ácido p-tolilsulfônico.
8. 8. — Difluoroetilamida com a Fórmula (Ill), caracterizada pelo fato de se destinar ao uso no processo definido em uma das reivindicações 1 a 7

   EEN

   EA (1) onde R' representa H, C,.,>-alquila, Ca-g-cicloalquila, Ci2-haloalquila, C;.,12-alquil-Cg-10- arila,
9. 9. —Difluoroetilamida com a Fórmula (Ill) de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de; R' representar H, metila, trifluorometila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec.-butila e t-butila, n-pentila, n-hexila, 1,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, n-heptila, n-nonila, —n-decila, n-undecila, n-dodecila ou benzila.

   Resumo da Patente de Invenção para: “PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE 2,2- DIFLUOROETILAMINA E DE SEUS SAIS A PARTIR DE DIFLUOROACETONITRILA”, A presente invenção se refere a um processo para a produção de 2,2- difluoroetilamina com a Fórmula (l) e de seus sais, como, por exemplo, sulfatos, —hidrocloretos ou acetatos, a partir de difluoroacetonitrila.