JP2014503481A - イミン水素化による置換ｎ−（ベンジル）シクロプロパンアミンの調製方法 - Google Patents

イミン水素化による置換ｎ−（ベンジル）シクロプロパンアミンの調製方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｎ−［（アリール）メチレン］シクロプロパンアミン誘導体から出発して一般式（ＩＩ）で表される置換Ｎ−（ベンジル）シクロプロパンアミンを調製する方法に関する。本発明は、さらに、本発明による上記調製方法において出発化合物として使用されるＮ−［（アリール）メチレン］シクロプロパンアミン誘導体、及び、置換Ｎ−（ベンジル）シクロプロパンアミン類を調製するためのそれら誘導体の使用も提供する。
【化１】

Description

本発明は、Ｎ−［（アリール）メチレン］シクロプロパンアミン誘導体から出発して一般式（ＩＩ）で表される置換Ｎ−（ベンジル）シクロプロパンアミンを調製する方法に関する。本発明は、さらに、本発明による上記調製方法において出発化合物として使用されるＮ−［（アリール）メチレン］シクロプロパンアミン誘導体も提供し、さらに、置換Ｎ−（ベンジル）シクロプロパンアミン類を調製するためのそれら誘導体の使用も提供する。
置換されているＮ−（ベンジル）シクロプロパンアミン類は、農薬活性成分を製造するための重要な中間体である。対応して、置換Ｎ−（ベンジル）シクロプロパンアミン類は、例えば、殺菌剤として有効なピラゾールカルボキサミド類の合成において、記述されている（ｃｆ． 例えば、ＷＯ ２００７／０８７９０６、ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５６５２１）。Ｎ−（フェニルメチレン）シクロプロパンアミンをシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元してＮ−ベンジルシクロプロパンアミンを生成させることができるということは知られている（「Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｏｍｐ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ． １９８１， １８， ７８１−９０」及び「Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０００， ６５， ９６−１０３」を参照されたい）。この調製方法の不利な点は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの原価が高いということである。ＷＯ ２００６／０６６８９６においては、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの代わりに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが使用されている。「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ． ２００３， ３３， ３４１９−３４２５」においては、メタノール中のホウ化水素のみが使用されている。この場合にも、原価が高すぎる。さらなる調製方法として、臭化ベンジルを用いたシクロプロピルアミンのアルキル化は、「Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００６， １４， ８５０６−８５１８」に記載されている。ここで、複雑なクロマトグラフィーに付した後の収率は、わずかに４８％である。臭化ベンジルを用いたアルキル化の場合、ポリアルキル化も起こり得る。「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００８， ６４， １１７８３−１１７８８」には、クロロホルム内で水素及び炭素担持パラジウムを用いたＮ−モノ置換ベンジルアミン類の調製について記載されている。これは、塩酸塩を生成させる。この調製方法の不利な点は、有毒性のクロロホルムを使用すること及び酸性水素化による腐食の問題である。穏やかな条件下に水素化触媒の存在下でシクロプロピル基を水素化分解して対応するｎ−プロピル誘導体又はイソプロピル誘導体とすることは、一般的に知られており、そして、充分に記述されている（ｃｆ． 「Ｒｙｌａｎｄｅｒ “Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ”， ｐａｇｅｓ ２５１ ｔｏ ２５９， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７９」及び「Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ｐａｇｅｓ ６４０ ｔｏ ６４７， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１」）。１バールの水素圧下、室温での、炭素担持パラジウムの存在下におけるシクロプロピル環の好ましくない水素化分解の特定の例が、「Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ． １９９７， ３， １３７０−１３７４」に記載されている。
国際特許出願公開第２００７／０８７９０６号 国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５６５２１号 国際特許出願公開第２００６／０６６８９６号
Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｏｍｐ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ． １９８１， １８， ７８１−９０ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０００， ６５， ９６−１０３ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ． ２００３， ３３， ３４１９−３４２５ Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００６， １４， ８５０６−８５１８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００８， ６４， １１７８３−１１７８８ Ｒｙｌａｎｄｅｒ "Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ"， ｐａｇｅｓ ２５１ ｔｏ ２５９， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７９ Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ "Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"， ｐａｇｅｓ ６４０ ｔｏ ６４７， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１ Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ． １９９７， ３， １３７０−１３７４
上記従来技術から出発して、本発明の目的は、置換されているＮ−（ベンジル）シクロプロパンアミン類を調製するための、好ましくは容易に且つ費用効果的に実施することが可能な、代替的な調製方法を提供することである。この望ましい調製方法を用いて得ることができる置換Ｎ−（ベンジル）シクロプロパンアミン類は、好ましくは、高い収率及び高い純度で得られる。特に、この望ましい調製方法によって、望まれる目標化合物を複雑な精製方法を必要とすることなく得ることが可能となる。
上記目的は、置換Ｎ−（ベンジル）シクロプロパンアミン類を調製するための新規調製方法によって達成される。
本発明による調製方法（Ａ）は、一般式（Ｉ）
Figure 2014503481
 〔式中、
Ｚは、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり；
Ｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルファニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、ホルミルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、カルバメート、（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルボニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシ）カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）カルボニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルボニルオキシ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル）カルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルボニルアミノ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル）カルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニルオキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシ）カルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフェニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニル、トリ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）シリル、トリ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）シリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
さらに、２つの置換基Ｘは、５員又は６員の環（ここで、該環は、飽和又は不飽和であることができ、そして、ヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成することもでき；
ｎは、１、２、３、４又は５である〕
で表されるＮ−［（アリール）メチレン］シクロプロパンアミン誘導体を接触水素化し、それによって、一般式（ＩＩ）
Figure 2014503481
 〔式中、Ｚ、Ｘ及びｎは、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるＮ−（ベンジル）シクロプロパンアミンを得ることを特徴とする。
上記一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）において記載されているラジカルＺ及びラジカルＸ並びに添え字ｎの好ましい意味、特に好ましい意味及び極めて特に好ましい意味について、以下で説明する。それらの好ましい意味、特に好ましい意味及び極めて特に好ましい意味は、本明細書中に記載されている全ての中間体及び最終生成物に等しく適用される。
Ｚは、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。
Ｘは、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル又はトリ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）シリルである。
さらに、２つの置換基Ｘは、好ましくは、５員又は６員の環を形成し、その結果、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、インダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル又はインドリニルから選択される二環が形成される。
ｎは、好ましくは、１、２又は３である。
Ｚは、特に好ましくは、水素、メチルである。
Ｘは、特に好ましくは、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリメチルシリル、カルボキシである。
ｎは、特に好ましくは、１又は２である。
Ｚは、極めて特に好ましくは、水素である。
Ｘは、極めて特に好ましくは、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリメチルシリル、カルボキシである。
ｎは、極めて特に好ましくは、１である。
本発明によれば、かくして、一般式（ＩＩ）で表される所望の置換Ｎ−（ベンジル）シクロプロパンアミンを一般式（Ｉ）で表される対応するＮ−［（アリール）メチレン］シクロプロパンアミン誘導体の接触水素化によって調製することが意図されている。一般式（ＩＩ）で表される所望の置換Ｎ−（ベンジル）シクロプロパンアミンは、本発明による好ましい反応条件（これについては、以下において、より詳細に特定されている）下で、高い純度で良好な収率で得られる。従って、本発明による調製方法は、上記で記載されている不利な点を克服する。ここで、当該所望の化合物は、反応の直接的な生成物を大規模な後処理に付すことを概して不要なものとする様な純度で得られる。
本発明に関連して、用語「アルキル」は、それ単独であっても、又は、さらなる用語と組み合わされていても（例えば、ハロアルキル）、分枝鎖又は非分枝鎖であり得る１個〜８個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基のラジカルを意味するものと理解される。Ｃ１−Ｃ８−アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルである。これらのアルキルラジカルの中で、Ｃ１−Ｃ６−アルキルラジカルが特に好ましい。Ｃ１−Ｃ４−アルキルラジカルがとりわけ好ましい。
本発明によれば、用語「アリール」は、６個〜１４個の炭素原子を有する芳香族ラジカル（好ましくは、フェニル）を意味するものと理解される。
本発明に関連して、「ハロゲンで置換されているラジカル」（例えば、ハロアルキル）は、１回又は置換基の可能な最大数まで複数回ハロゲン化されているラジカルを意味するものと理解される。ポリハロゲン化の場合、該ハロゲン原子は、同一であっても又は異なっていてもよい。ここで、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、特に、フッ素、塩素又は臭素を意味する。
用語「アルコキシ」は、それ単独であっても、又は、さらなる用語と組み合わされていても（例えば、ハロアルコキシ）、この場合、ラジカルＯ−アルキルを意味するものと理解され、ここで、用語「アルキル」は上記意味を有している。
置換されていてもよいラジカルは、１置換又は多置換されることができ、ここで、多置換の場合、該置換基は同一であっても又は異なっていてもよい。
一般式（Ｉ）で表されるＮ−［（アリール）メチレン］シクロプロパンアミン誘導体の一般式（ＩＩ）で表される対応するアミンへの変換は、接触水素化によって実施する［調製方法（Ａ）］。一般式（Ｉ）で表される化合物を還元するための接触水素化に使用し得る触媒は、任意の好ましい水素化触媒である。適切な触媒は、任意の慣習的な無機支持体上に担持された元素周期表の第８族〜第１０族の１種類以上の金属を場合により含んでいる。適しているのは、例えば、貴金属触媒、例えば、ルテニウム触媒、パラジウム触媒、白金触媒及びロジウム触媒、ラネーニッケル触媒及びラネーコバルト、並びに、リンドラー触媒である。しかしながら、これらの不均一系触媒に加えて、水素化は、均一系触媒上で、例えば、ウィルキンソン触媒上で実施することも可能である。対応する触媒は、担持された形態で、例えば、炭素（炭素又は活性炭）、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、二酸化ジルコニウム、炭酸カルシウム又は二酸化チタンに担持された形態で、使用することができる。対応する触媒は、それら自体、当業者には知られている。パラジウム触媒が特に好ましい。該触媒は、それらの湿った形態又は乾燥した形態で使用することができる。使用する触媒は、好ましくは、数回の反応に対して再使用する。
本発明による調製方法（Ａ）においては、該触媒は、使用する式（Ｉ）のイミンに基づいて、約０．０１〜約３０重量％の濃度で使用する。好ましくは、該触媒は、約０．０１〜約５重量％の濃度で、特に好ましくは、約０．１〜約２．０重量％の濃度で、使用する。
該接触水素化は、オートクレーブ内で過圧下で実施することができるか、又は、水素ガス雰囲気内で大気圧で実施することができる。該水素ガス雰囲気は、不活性ガス（例えば、アルゴン又は窒素）を付加的に含有し得る。該接触水素化は、好ましくは、１０〜２００℃の温度で、特に好ましくは、１０〜１５０℃で、極めて特に好ましくは、１０〜６０℃で、実施する。該水素圧は、通常、０．１〜５０バール、好ましくは、０．１〜３０バール、特に好ましくは、１〜６バールである。
イミン類の水素化に使用されるさらなる試薬及び水素化条件については、Ｈａｒａｄａ（Ｐａｔａｉ， 「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎ−Ｎｉｔｒｏｇｅｎ Ｄｏｕｂｌｅ Ｂｏｎｄ」（第２７６〜２９３頁））、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ（「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第２２６〜２５０頁）， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１」）、及び、Ｒｙｌａｎｄｅｒ（「Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｏｖｅｒ Ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｍｅｔａｌｓ」（第２９１〜３０３頁）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ， １９６７）によって、刊行物中に記載されている。
一般に、イミン類を水素化するための本発明による調製方法（Ａ）は、溶媒（希釈剤）の存在下で実施するのが有利である。溶媒は、有利には、当該反応混合物が水素化プロセス全体を通して容易に撹拌できる状態にあるような量で使用する。本発明による調製方法を実施するのに適している溶媒は、その反応条件下で不活性である全ての有機溶媒であり、使用する溶媒の種類は、当該還元を実施する方法に依存する。
挙げられる例は、以下のものである：アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール；エーテル類、例えば、エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコールジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテル、並びに、エチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドのポリエーテル類；アミン類、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、アルキル化ピリジン類及びテトラメチレンジアミン；脂肪族炭化水素類、シクロ脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類、例えば、フッ素原子及び塩素原子で置換されていてもよいペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ノナン及び工業用グレード炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン；例えば、沸点が例えば４０℃〜２５０℃の範囲内にある成分を含んでいる所謂「ホワイトスピリット」、シメン、沸騰間隔（ｂｏｉｌｉｎｇ ｉｎｔｅｒｖａｌ）が７０℃〜１９０℃の範囲内にあるベンジンフラクション、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ニトロベンゼン、キシレン；エステル類、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、及び、さらに、炭酸ジメチル、炭酸ジブチル、炭酸エチレン；並びに、脂肪族アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール及びｎ−ブタノール。
上記溶媒のうちで、好ましいのは、アルコール類、特に、メタノール及びエタノールであり、とりわけ、メタノールである。
調製方法（Ａ）におけるような本発明による反応は、液体形態で存在している式（Ｉ）で表されるＮ−［（アリール）メチレン］シクロプロピルアミン誘導体に対する希釈剤を用いないで実施することも可能である。
本発明による調製方法（Ａ）を実施するときに使用される溶媒の量は、広い範囲内で変えることができる。一般に、いずれの場合にも使用する一般式（Ｉ）のＮ−［（アリール）メチレン］シクロプロパンアミン誘導体の基づいて、１〜５０倍の量の溶媒、特に好ましくは、２〜４０倍の量の溶媒、特に、２〜３０倍の量の溶媒を使用する。
本発明による調製方法の特に好ましい反応条件下において、シクロプロピル置換基の水素化分解が極めて僅かな程度にしか観察されないということは、驚くべきことであった。
水素化されたイミン類の後処理（精製）及び単離は、例えば、結晶化及び／又は蒸留などによって実施することができる。
さらに、本発明は、上記調製方法において開示されているように、一般式（ＩＩ）で表される化合物を調製するための式（Ｉ）で表される化合物の使用にも関する。
本発明は、さらにまた、一般式（Ｉ）
Figure 2014503481
 〔式中、Ｚ、Ｘ及びｎは、上記で与えられている意味を有する、〕
で表されるＮ−［（アリール）メチレン］シクロプロパンアミン誘導体を調製するための調製方法（Ｂ）も提供し、ここで、該調製方法は、シクロプロピルアミンを一般式（ＩＩＩ）
Figure 2014503481
 〔式中、Ｚ、Ｘ及びｎは、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるカルボニル化合物と縮合させることを特徴とする。
この調製方法（Ｂ）に関して出発物質として必要とされる式（ＩＩＩ）で表されるカルボニル化合物は、市販されているか、又は、文献において知られている調製方法によって調製することができる。
調製方法（Ｂ）を実施する場合、触媒として、酸を添加することができる。その酸の例は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ｔｏｌｕｏｌｅｎｅｓｕｌｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、トリフルオロ酢酸である。好ましくは、酢酸を使用する。酸性塩（例えば、ＫＨＳＯ４又はＮａＨＳＯ４）を使用することも可能である。
対応する触媒を使用する場合、それらの量は、使用するシクロプロピルアミンに基づいて、０．０１〜１０重量％であり得る。
さらに、調製方法（Ｂ）は、アミンと式（ＩＩＩ）で表されるカルボニル化合物の間の縮合による反応中に形成される水をその反応混合物から除去するように実施することも可能である。これは、例えば、水結合剤（ｗａｔｅｒ−ｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム又はモレキュラーシーブ）を用いることによって、又は、水を分離させるための装置を用いることによって、実施することが可能である。しかしながら、当該水素化は、水を除去することなく実施することも可能である。
調製方法（Ｂ）は、一般に、減圧下、又は、大気圧下、又は、過圧下で、実施することができる。使用する温度も、使用する物質に応じてさまざまであることができ、そして、当業者にとっては、日常的な実験を通して確定することは容易である。例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物を調製するための反応は、−２０℃〜２００℃の温度で、好ましくは、１０〜１００℃の温度で、実施することができる。特に好ましくは、当該反応は、大気圧下、１０〜１００℃の温度で実施する。
さらに、調製方法（Ｂ）は、溶媒（希釈剤）の存在下で実施することも可能である。この溶媒も、このプロセス段階において、好ましくは、当該反応混合物がそのプロセス全体を通して容易に撹拌できる状態にあるような量で使用する。一般式（Ｉ）で表されるイミン類を調製するための本発明による調製方法を実施するのに適している溶媒は、その反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。
その例は、以下のものである：アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール；エーテル類、例えば、エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコールジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテル、並びに、エチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドのポリエーテル類；ニトロ炭素類、例えば、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパン、ニトロベンゼン、クロロニトロベンゼン、ｏ−ニトロトルエン；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、メチルニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル、フェニルニトリル、ｍ−クロロベンゾニトリル、並びに、さらに、以下のような化合物、例えば、テトラヒドロチオフェンジオキシド及びジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、ジイソアミルスルホキシド；スルホン類、例えば、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホン及びペンタメチレンスルホン；脂肪族炭化水素類、シクロ脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン及び工業用グレード炭化水素類、例えば、沸点が例えば４０℃〜２５０℃の範囲内にある成分を含んでいる所謂「ホワイトスピリット」、シメン、沸騰間隔（ｂｏｉｌｉｎｇ ｉｎｔｅｒｖａｌ）が７０℃〜１９０℃の範囲内にあるベンジンフラクション、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン及びキシレン。上記溶媒のうちで、特に好ましいのは、キシレン、シクロヘキサン及びトルエンである。
さらなる実施形態では、アミンと式（ＩＩＩ）で表されるカルボニル化合物の間の反応は、希釈剤を用いないで実施することも可能である。
調製方法（Ｂ）を溶媒中で実施する場合、その溶媒は、反応が終了した後、蒸留によって除去することができる。これは、大気圧下又は減圧下に、室温又は高温で実施することができる。しかしながら、当該混合物は、直接、水素化反応に移すことも可能であり、これは、特に経済的な理由の観点から、有利である。本発明による調製方法のこの実施形態では、式（Ｉ）で表されるイミンの後処理は、省略される。
さらに、本発明は、一般式（ＩＩ）で表されるＮ−（ベンジル）シクロプロパンアミンの調製において中間体として使用される、一般式（Ｉ）
Figure 2014503481
 〔式中、Ｚ、Ｘ及びｎは、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるＮ−［（アリール）メチレン］シクロプロパンアミン誘導体も提供する。
下記実施例を参照することにより本発明について例証するが、該実施例は本発明を限定するように解釈されるべきではない。
実施例
調製実施例：
作業に関する一般的な指示：
１．０３モル当量のシクロプロピルアミンを１当量のアルデヒド［式（ＩＩＩ）〔式中、Ｚは水素である〕で表されるカルボニル化合物］（メタノール中の１．８０モル溶液）に滴下して加え、室温で１時間撹拌する。次いで、０．０９ｍｏｌ％の活性炭担持パラジウム触媒を添加する。オートクレーブを窒素で不活性にした後、６バールの水素を注入し、その反応混合物を、水素の吸収が終了するまで室温で撹拌する。濾過することにより触媒を分離し、蒸留によって溶媒を除去する。
実施例１： Ｎ−（３−フルオロベンジル）シクロプロパンアミンの合成
Figure 2014503481
 反応は、０．０７２モルのスケールで実施した。水素の吸収は、５時間後に終了した。所望の生成物が、９１．８％の収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．４６−０．３７（ｍ，４Ｈ）。
実施例２： ４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］安息香酸メチルの合成
Figure 2014503481
 反応は、０．０７２モルのスケールで実施した。水素の吸収は、５時間後に終了した。所望の生成物が、８０．４％の収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９９（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３７（ｍ，４Ｈ）。
実施例３： Ｎ−（１−ナフチルメチル）シクロプロパンアミンの合成
Figure 2014503481
 反応は、０．０７２モルのスケールで実施した。水素の吸収は、９時間後に終了した。所望の生成物が、８０．４％の収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．４４（ｍ，４Ｈ）。
実施例４： Ｎ−（２−イソプロピルベンジル）シクロプロパンアミンの合成
Figure 2014503481
 反応は、０．１２９モルのスケールで実施した。水素の吸収は、４時間後に終了した。所望の生成物が、９１．９％の収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ），０．４０−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．２８−０．２７（ｍ，２Ｈ）。
実施例５： Ｎ−（４−メチルベンジル）シクロプロパンアミンの合成
Figure 2014503481
 反応は、０．０７３モルのスケールで実施した。水素の吸収は、７時間後に終了した。所望の生成物が、８３．３％の収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１８（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．４４−０．３６（ｍ，４Ｈ）。
実施例６： Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）シクロプロパンアミンの合成
Figure 2014503481
 反応は、０．０４９モルのスケールで実施した。水素の吸収は、３時間後に終了した。所望の生成物が、９０．８％の収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），０．４５−０．４２（ｍ，４Ｈ）。
実施例７： Ｎ−（４−メトキシベンジル）シクロプロパンアミンの合成
Figure 2014503481
 反応は、０．０７２モルのスケールで実施した。水素の吸収は、６時間後に終了した。所望の生成物が、８８．６％の収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２１（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．４４−０．３６（ｍ，４Ｈ）。
実施例８： Ｎ−（２，４−ジメチルベンジル）シクロプロパンアミンの合成
Figure 2014503481
 反応は、０．０３７モルのスケールで実施した。水素の吸収は、２時間後に終了した。所望の生成物が、８８．６％の収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，４Ｈ，ＣＨ３＋ＮＨ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３９（ｍ，４Ｈ）。
実施例９： Ｎ，Ｎ’−［ベンゼン−１，４−ジイルビス（メチレン）］ジシクロプロパンアミンの合成
Figure 2014503481
 反応は、０．０３７モルのスケールで実施した。作業に関する一般的な指示とは異り、テレフタルアルデヒドに基づいて２．０６当量のシクロプロピルアミンを添加した。水素の吸収は、１４時間後に終了した。当該生成物が、８８．１％の収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２０（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），０．４４−０．３７（ｍ，８Ｈ）。

Claims (7)

  1. 一般式（ＩＩ）
    Figure 2014503481
     〔式中、
    Ｚは、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり；
    Ｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルファニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、ホルミルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、カルバメート、（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルボニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシ）カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）カルボニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルボニルオキシ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル）カルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルボニルアミノ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル）カルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニルオキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシ）カルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフェニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニル、トリ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）シリル、トリ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）シリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
    さらに、２つの置換基Ｘは、５員又は６員の環（ここで、該環は、飽和又は不飽和であることができ、そして、ヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成することもでき；
    ｎは、１、２、３、４又は５である〕
    で表されるＮ−（ベンジル）シクロプロパンアミンを調製する方法であって、一般式（Ｉ）
    Figure 2014503481
     〔式中、Ｚ、Ｘ及びｎは、上記で与えられている意味を有する〕
    で表されるＮ−［（アリール）メチレン］シクロプロパンアミン誘導体を接触水素化することを特徴とする、前記調製方法。
  2. 使用される水素化触媒が、ルテニウム触媒、パラジウム触媒、白金触媒及びロジウム触媒などの貴金属触媒、ラネーニッケル触媒、ラネーコバルト及びリンドラー触媒又はウィルキンソン触媒〔ここで、前記触媒は、炭素（炭素又は活性炭）、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、二酸化ジルコニウム、炭酸カルシウム又は二酸化チタンに適用された担持形態で使用することも可能である〕であることを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
  3. 前記触媒が、使用する式（Ｉ）で表されるイミンに基づいて、約０．０１〜約３０重量％の濃度で使用されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の調製方法。
  4. 一般式（Ｉ）
    Figure 2014503481
     〔式中、
    Ｚは、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり；
    Ｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルファニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、ホルミルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、カルバメート、（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルボニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシ）カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）カルボニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルボニルオキシ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル）カルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルボニルアミノ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル）カルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニルオキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシ）カルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフェニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニル、トリ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）シリル、トリ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）シリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
    さらに、２つの置換基Ｘは、５員又は６員の環（ここで、該環は、飽和又は不飽和であることができ、そして、ヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成することもでき；
    ｎは、１、２、３、４又は５である〕
    で表されるＮ−［（アリール）メチレン］シクロプロパンアミン誘導体の、一般式（ＩＩ）
    Figure 2014503481
     〔式中、Ｚ、Ｘ及びｎは、上記で与えられている意味を有する〕
    で表されるＮ−（ベンジル）シクロプロパンアミンを調製するための使用。
  5. 一般式（Ｉ）
    Figure 2014503481
     〔式中、
    Ｚは、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり；
    Ｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルファニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、ホルミルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、カルバメート、（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルボニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシ）カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）カルボニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルボニルオキシ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル）カルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルボニルアミノ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル）カルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニルオキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシ）カルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフェニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニル、トリ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）シリル、トリ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）シリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
    さらに、２つの置換基Ｘは、５員又は６員の環（ここで、該環は、飽和又は不飽和であることができ、そして、ヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成することもでき；
    ｎは、１、２、３、４又は５である〕
    で表されるＮ−［（アリール）メチレン］シクロプロパンアミン誘導体を調製する方法であって、シクロプロピルアミンを一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2014503481
     〔式中、Ｚ、Ｘ及びｎは、上記で与えられている意味を有する〕
    で表されるカルボニル化合物と縮合させることを特徴とする、前記調製方法。
  6. 一般式（ＩＩ）
    Figure 2014503481
     〔式中、
    Ｚは、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり；
    Ｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルファニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、ホルミルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、カルバメート、（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルボニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシ）カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）カルボニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルボニルオキシ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル）カルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルボニルアミノ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル）カルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニルオキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシ）カルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフェニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニル、トリ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）シリル、トリ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）シリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
    さらに、２つの置換基Ｘは、５員又は６員の環（ここで、該環は、飽和又は不飽和であることができ、そして、ヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成することもでき；
    ｎは、１、２、３、４又は５である〕
    で表されるＮ−（ベンジル）シクロプロパンアミンを調製する方法であって、第１段階［調製方法（Ｂ）］において、シクロプロピルアミンを一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2014503481
     〔式中、Ｚ、Ｘ及びｎは、上記で与えられている意味を有する〕
    で表されるカルボニル化合物と縮合させ、及び、生じた一般式（Ｉ）
    Figure 2014503481
     〔式中、Ｚ、Ｘ及びｎは、上記で与えられている意味を有する〕
    で表されるＮ−［（アリール）メチレン］シクロプロパンアミン誘導体を、第２段階［調製方法（Ａ）］において、接触水素化することを特徴とする、前記調製方法。
  7. 一般式（Ｉ）
    Figure 2014503481
     〔式中、
    Ｚは、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり；
    Ｘは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルファニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、ホルミルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、カルバメート、（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルボニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシ）カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）カルボニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルボニルオキシ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル）カルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）カルボニルアミノ、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有している（Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル）カルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニルオキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）カルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシ）カルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフェニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、同一であるか若しくは異なっている９個以下のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニル、トリ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）シリル、トリ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）シリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
    さらに、２つの置換基Ｘは、５員又は６員の環（ここで、該環は、飽和又は不飽和であることができ、そして、ヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成することもでき；
    ｎは、１、２、３、４又は５である〕
    で表されるＮ−［（アリール）メチレン］シクロプロパンアミン誘導体。
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