ES2680546T3 - Procedimiento de preparación de N-(bencil)ciclopropanaminas sustituidas por hidrogenación de imina - Google Patents

Procedimiento de preparación de N-(bencil)ciclopropanaminas sustituidas por hidrogenación de imina Download PDF

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Abstract

Procedimiento de preparación de N-(bencil)ciclopropanaminas de fórmula general (II)**Fórmula** en la que Z es hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C7, X1 es halógeno o haloalquilo C1-C8 que tienen hasta 9 átomos de halógeno idénticos o diferentes, X es alquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8 que tienen hasta 9 átomos de halógeno idénticos o diferentes, n es 1, 2, 3 o 4, caracterizado porque los derivados de N-[(aril)metileno]ciclopropanamina de fórmula general (I)**Fórmula** en la que Z, X, X1 y n tienen los significados dados anteriormente, se hidrogenan catalíticamente, y en la que el catalizador de hidrogenación es un catalizador de platino.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de preparación de n-(bencil)ciclopropanaminas sustituidas por hidrogenación de imina
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de N-(bencil)cidopropanaminas sustituidas de fórmula general (II) partiendo de derivados de N-[(aril)metileno]ciclopropanamina. La presente invención también proporciona los derivados de N-[(aril)metileno]ciclopropanamina usados como compuestos de partida en este procedimiento de acuerdo con la invención y también su uso para la preparación de N-(bencil)ciclopropanaminas sustituidas. Las N-(bencil)ciclopropanaminas sustituidas son intermedios importantes para la fabricación de principios activos agroquímicos. Correspondientemente, las N-(bencil)ciclopropanaminas sustituidas se describen, por ejemplo, en la síntesis de pirazolcarboxamidas fungicidamente eficaces (véase, por ejemplo, los documentos WO 2007/087906, PCT/EP2010/056521). Se sabe que la N-(fenilmetileno)ciclopropanamina puede reducirse con cianoborohidruro sódico para dar N-bencil-ciclopropanamina (véase J. Lab. Comp. Radiopharm. 1981, 18, 781-90 y J. Org. Chem. 2000, 65, 96-103). Una desventaja de este procedimiento es el alto coste del cianoborohidruro sódico. En el documento WO 2006/066896, se usa triacetoxiborohidruro sódico en lugar de cianoborohidruro sódico. En Synthetic Commun. 2003, 33, 3419-3425, solamente se usa borohidruro en metanol. Aquí también, los costes son demasiado altos. Un procedimientos adicional, la alquilación de ciclopropilamina con bromuro de bencilo, se describe en Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 8506-8518. Aquí, el rendimiento después de la cromatografía compleja es solo del 48 %. En el caso de la alquilación con bromuro de bencilo, también tiene lugar la posible polialquilación. Tetrahedron 2008, 64, 11783-11788 describe la preparación de bencilaminas N-monosustituidas con hidrógeno y paladio sobre carbono en cloroformo. Esto da el clorhidrato. Una desventaja de este procedimiento es el uso de cloroformo tóxico y problemas de corrosión a causa de la hidrogenación ácida. La hidrogenólisis de grupos ciclopropilo a los correspondientes derivados de n-propilo o isopropilo en presencia de catalizadores de hidrogenación incluso en condiciones suaves es generalmente conocida y se describe adecuadamente (véase Rylander "Catalytic Hydrogenation in Organic Syntheses", páginas 251 a 259, Academic Press, Nueva York, 1979 y Nishimura "Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis", páginas 640 a 647, John Wiley & Sons, Nueva York, 2001). Un ejemplo particular de hidrogenólisis no deseada de un anillo de ciclopropilo en presencia de paladio sobre carbono a una presión de hidrógeno de 1 bar y temperatura ambiente se describe en Chem. Eur. J. 1997, 3, 1370-1374. Una hidrogenación asistida con platino de una N-bencilidenciclopropilamina (anillo de fenilo no sustituido en lugar de disustituido) se describe en Journal of Medicinal Chemistry 1984, 27(10), 1335-1339. Los documentos US 3.083.226 y WO 2009/135299 desvelan ciclopropiliminas en las que el átomo de nitrógeno está unido a un grupo di- o tri-halobencilo. Sin embargo, los compuestos desvelados en dicha patente o solicitud de patente no son el objeto de la presente invención.
El documento US 6.252.090 B1 desvela un procedimiento para la preparación de derivados sustituidos de N- ciclopropilbencilaminas. Sin embargo, dicho procedimiento usa un material de partida diferente y un sistema reductor diferente que los procedimientos de la invención.
Partiendo de esta técnica anterior, el objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento alternativo para la preparación de N-(bencil)ciclopropanaminas sustituidas que pueden realizarse preferentemente fácilmente y de forma rentable. Las N-(bencil)ciclopropanaminas sustituidas que pueden obtenerse usando este procedimiento deseado deberían obtenerse preferentemente con alto rendimiento y alta pureza. En particular, el procedimiento deseado debería permitir que se obtengan los compuestos diana deseados sin la necesidad de procedimientos de purificación complejos.
Este objeto se consigue por un procedimiento novedoso para la preparación de N-(bencil)ciclopropanaminas sustituidas.
El procedimiento (A) de acuerdo con la invención está caracterizado porque los derivados de N- [(aril)metileno]ciclopropanamina de fórmula general (I)
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en la que
Z es hidrógeno, alquilo C-i-Cs, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C7,
X1 es halógeno o haloalquilo C1-C8 que tienen hasta 9 átomos de halógeno idénticos o diferentes,
X es alquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8 que tienen hasta 9 átomos de halógeno idénticos o diferentes,
n es 1, 2, 3 o 4,
se hidrogenan catalíticamente, obteniendo de este modo las N-(bencil)ciclopropanaminas de fórmula general (II)
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en la que Z, Xi, X y n tienen los significados dados anteriormente.
Los significados preferido, particularmente preferido y muy particularmente preferido de los radicales Z, Xi, y X y también del índice n enumerados en las fórmulas generales (I) e (II) mencionados anteriormente se explican a continuación. Estos significados preferidos, particularmente preferidos y muy particularmente preferidos se aplican por igual a todos los intermedios y productos finales que se mencionan en esta descripción.
Z es preferentemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo. n es preferentemente 1, 2 o 3.
Z es particularmente preferentemente hidrógeno, metilo.
Xi es particularmente preferentemente flúor, cloro, trifluorometilo, difluorometilo.
X es particularmente preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, difluorometilo. n es particularmente preferentemente 1 o 2.
Z es muy particularmente preferentemente hidrógeno.
Xi es muy particularmente preferentemente flúor, cloro, trifluorometilo.
X es muy particularmente preferentemente, metilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo.
n es muy particularmente preferentemente 1.
De acuerdo con la invención, por lo tanto, se pretende que las N-(bencil)ciclopropanaminas sustituidas deseadas de fórmula general (II) se preparen por una hidrogenación catalítica de los derivados de N-[(aril) metileno]ciclo- propanamina correspondientes de fórmula general (I). Las N-(bencil)ciclopropanaminas sustituidas deseadas de fórmula general (II) se obtienen en las condiciones de reacción preferidas de acuerdo con la invención y se especifican en más detalle a continuación, con buenos rendimientos y alta pureza, superando de este modo el procedimiento de acuerdo con la invención las desventajas especificadas anteriormente. Los compuestos deseados se obtienen aquí en una pureza que generalmente hace innecesario el tratamiento extensivo del producto de reacción directa.
Dentro del contexto de la presente invención, el término "alquilo", en sí mismo o junto con otros términos tales como, por ejemplo, haloalquilo, se entiende que significa un radical de un grupo saturado, hidrocarburo alifático que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, que pueden ser ramificados o no ramificados. Los ejemplos de radicales alquilo C1-C8 son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc- pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. A partir de estos radicales alquilo, los radicales alquilo C1-C6 son particularmente preferidos. Los radicales alquilo C1-C4 son especialmente preferidos. De acuerdo con la invención, el término "arilo" se entiende que significa un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, preferentemente fenilo.
Dentro del contexto de la presente invención, "radicales sustituidos por halógeno" se entiende que significan, por ejemplo, haloalquilo, radicales halogenados una o más veces hasta el número máximo posible de sustituyentes. En el caso de la polihalogenación, los átomos de halógeno pueden ser idénticos o diferentes. Aquí, halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, en particular, a flúor, cloro o bromo.
El término "alcoxi", en sí mismo o junto con otros términos tales como, por ejemplo, haloalcoxi, se entiende en el presente caso como un radical O-alquilo, teniendo el término "alquilo" el significado anterior. Los radicales opcionalmente sustituidos pueden estar mono o polisustituidos, en los que, en el caso de una polisustitución, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes.
La conversión de los derivados de N-[(aril)metileno]ciclopropanamina de fórmula general (I) en las aminas correspondientes de fórmula general (II) se realiza por una hidrogenación catalítica [Proceso (A)]. Los catalizadores son catalizadores de platino. Los catalizadores correspondientes se pueden usar en forma soportada, por ejemplo, en carbono (carbono o carbono activado). Óxido de aluminio, dióxido de silicio, dióxido de circonio, carbonato de calcio o dióxido de titanio. Los catalizadores correspondientes son conocidos per se por los expertos en la técnica. Se da preferencia particular a los catalizadores de paladio. Los catalizadores pueden usarse en su forma húmeda o en forma seca. El catalizador usado se reutiliza preferiblemente para varias reacciones.
En el procedimiento (A) de acuerdo con la invención, el catalizador se usa en una concentración de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 30% en peso, en base a la imina de fórmula (I) usada. Preferentemente, el catalizador se usa en una concentración o de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 5 % en peso, particularmente preferentemente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 2,0 % en peso.
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La hidrogenación catalítica puede realizarse a una presión superatmosférica en un autoclave o a presión atmosférica en una atmósfera de gas hidrógeno. La atmósfera de gas hidrógeno también puede comprender gases inertes, por ejemplo, argón o nitrógeno. La hidrogenación catalítica se realiza preferentemente a una temperatura de 10 a 200 °C, particularmente preferentemente de 10 a 150 °C, muy particularmente preferentemente de 10 a 60 °C. La presión de hidrógeno es usualmente de 0,1 a 50 bar, preferentemente de 0,1 a 30 bar, particularmente preferentemente de 1 a 6 bar.
Los reactivos adicionales usados para la hidrogenación de iminas y las condiciones de hidrogenación se describen en las publicaciones de Harada, en Patai, "The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond", páginas 276 a 293; de Nishimura, "Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis2, páginas 226 a 250, John Wiley and Sons, Nueva York, 2001, y de Rylander, "Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals", páginas 291 a 303, Academic Press, Nueva York, 1967.
En general, es ventajoso realizar el procedimiento (A) de acuerdo con la invención para la hidrogenación de las iminas en presencia de disolventes (diluyentes). Los disolventes se usan ventajosamente en una cantidad tal que la mezcla de reacción permanezca fácilmente agitable durante todo el proceso de hidrogenación. Los disolventes adecuados para realizar el procedimiento de acuerdo con la invención son todos los disolventes orgánicos que sean inertes en las condiciones de reacción, el tipo de disolvente usado dependiendo de la forma en que se realiza la reducción.
Los ejemplos a mencionar son alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol; éteres, tales como etil propil éter, metil terc-butil éter, n-butil éter, anisol, fenetol, ciclohexil metil éter, éter dimetílico, éter dietílico, dimetil glicol difenil éter, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter di-n-butílico, éter diisobutílico, éter diisoamílico, etilenglicol dimetil éter, isopropil etil éter, tetrahidrofurano, metil tetrahidrofurano, dioxano, diclorodietil éter y poliéteres de óxido de etileno y/o óxido de propileno; aminas tales como trimetil-, trietil-, tripropil-, tributilamina, W-metilmorfolina, piridina, piridinas alquiladas y tetrametilendiamina; hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos, tales como pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, nonano e hidrocarburos de calidad técnica que pueden ser sustituidos por átomos de flúor y cloro, tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, fluorobenceno, clorobenceno o diclorobenceno; por ejemplo, los denominados espíritus blancos con componentes que tienen puntos de ebullición en el intervalo de 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones de bencina dentro de un intervalo de ebullición de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroína, octano, benceno, tolueno, clorobenceno, bromobenceno, nitrobenceno, xileno; ésteres tales como metilo, etilo, butilo, acetato de isobutilo, y también dimetilo, dibutilo, carbonato de etileno; y alcoholes alifáticos, tales como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol y n- butanol.
De los disolventes anteriormente mencionados, se da preferencia a alcoholes, en particular metanol y etanol, específicamente metanol.
La reacción de acuerdo con la invención como en el procedimiento (A) también puede realizarse sin un diluyente para los derivados de N-[(aril)metileno]ciclopropilamina de fórmula (I) que están presentes en forma líquida.
Las cantidades de disolventes usados cuando se realiza el procedimiento (A) de acuerdo con la invención se pueden variar dentro de un amplio intervalo. En general, el disolvente se encuentra en el intervalo de 1 veces a 50 veces la cantidad de disolvente, particularmente preferentemente de 2 veces a 40 veces la cantidad de disolvente, en particular de 2 veces a 30 veces la cantidad de disolvente, en cada caso en base al derivado de N- [(aril)metileno]ciclopropanamina de fórmula general (I) usado, se usan.
Fue sorprendente observar que en las condiciones de reacción particularmente preferidas del procedimiento de acuerdo con la invención, se observa una hidrogenólisis del sustituyente ciclopropilo solo en muy pequeña medida.
El tratamiento (purificación) y el aislamiento de las iminas hidrogenadas pueden tener lugar, por ejemplo, por cristalización y/o destilación.
Además, la presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) para la preparación de compuestos de fórmula general (II), como se desvela en el procedimiento descrito anteriormente.
La presente invención también proporciona un procedimiento (B) para la preparación de los derivados de N- [(aril)metileno]ciclopropanamina de fórmula general (I)
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en la que Z, Xi, X y n tienen los significados dados anteriormente,
caracterizado porque la ciclopropilamina se condensa con compuestos carbonilo de fórmula general (III)
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en la que Z, Xi, X y n tienen los significados dados anteriormente.
Los compuestos carbonilo de fórmula (III) requeridos como materiales de partida para este procedimiento (B) están disponibles en el mercado o se pueden preparar por procedimientos conocidos en la bibliografía.
Cuando se realiza el procedimiento (B), se puede añadir opcionalmente un ácido como catalizador. Ejemplos de los mismos son ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético. Se usa preferentemente ácido acético. También se pueden usar sales ácidas, por ejemplo, KHSO4 o NaHSO4.
Si se usan los catalizadores correspondientes, entonces su cantidad puede ser del 0,01 al 10 por ciento en peso, basándose en la ciclopropilamina utilizada.
Además, el procedimiento (B) también puede realizarse de manera que el agua que se forma durante la reacción entre la amina y el compuesto carbonilo de fórmula (III) por condensación se elimina de la mezcla de reacción. Esto es posible, por ejemplo, usando agentes de unión al agua, por ejemplo, sulfato sódico, sulfato de magnesio o tamiz molecular, o usando un dispositivo para eliminar por separación el agua. La hidrogenación puede, sin embargo, realizarse también sin eliminación del agua.
El procedimiento (B) generalmente se puede realizar a presión reducida, a presión atmosférica o a presión superatmosférica. Las temperaturas utilizadas también pueden variar, dependiendo de los sustratos usados, y son fáciles de detectar para el experto en la técnica a través de experimentos de rutina. Por ejemplo, la reacción para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) puede realizarse a una temperatura de -20 °C a 200 °C, preferentemente de 10 a 100 °C. Se da preferencia particular a realizar la reacción a presión atmosférica y temperaturas de 10 a 100 °C.
Además, el procedimiento (B) también se puede realizar en presencia de disolventes (diluyentes). Los disolventes también se usan en esta etapa del procedimiento preferentemente en una cantidad tal que la mezcla de reacción permanezca fácilmente agitable durante todo el procedimiento. Los disolventes adecuados para realizar el procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación de las iminas de fórmula general (I) son todos disolventes orgánicos que sean inertes en las condiciones de reacción.
Los ejemplos son: alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol; éteres, tales como etil propil éter, metil terc-butil éter, éter n-butílico, anisol, fenetol, ciclohexil metil éter, éter dimetílico, éter dietílico, dimetil glicol difenil éter, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter di-n-butílico, éter diisobutílico, éter diisoamílico, etilenglicol dimetil éter, isopropil etil éter, tetrahidrofurano, dioxano, diclorodietil éter y poliéteres de óxido de etileno y/o óxido de propileno; nitrocarbonos tales como nitrometano, nitroetano, nitropropano, nitrobenceno, cloronitrobenceno, o- nitrotolueno; nitrilos tales como acetonitrilo, metilnitrilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, benzonitrilo, fenilnitrilo, m-clorobenzonitrilo, y también compuestos tales como dióxido de tetrahidrotiofeno y dimetilsulfóxido, tetrametilsulfóxido, dipropil sulfóxido, bencil metil sulfóxido, diisobutilsulfóxido, dibutilsulfóxido, diisoamilsulfóxido; sulfonas tales como dimetilo, dietilo, dipropilo, dibutilo, difenilo, dihexilo, metiletilo, etilpropilo, etilisobutilo y pentametileno sulfona; hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos, tales como pentano, hexano, heptano, octano, nonano e hidrocarburos de calidad técnica, por ejemplo, los denominados espíritus blancos con componentes que tienen puntos de ebullición en el intervalo de 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones de bencina dentro de un intervalo de ebullición de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroína, octano, benceno, tolueno, nitrobenceno y xileno. De los disolventes anteriormente mencionados, se da preferencia particular a xileno, ciclohexano y tolueno.
En una realización adicional, la reacción entre la amina y el compuesto carbonilo de fórmula (III) también puede tener lugar sin un diluyente.
Si el procedimiento (B) se realiza en un disolvente, el disolvente puede eliminarse por destilación después del final de la reacción. Esto puede tener lugar a presión atmosférica o presión reducida a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. Sin embargo, la mezcla también puede transferirse directamente a la hidrogenación, lo que es ventajoso particularmente desde el punto de vista de consideraciones económicas. En esta realización del procedimiento de acuerdo con la invención, se prescinde entonces de un tratamiento de la imina de fórmula (I).
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Además, la presente invención también proporciona el derivado de N-[(aril)metileno]cidopropanamina de fórmula general (I)
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en la que Z, Xi, X y n tienen los significados dados anteriormente,
que se usan como intermedios en la preparación de las N-(bencil)ciclopropanaminas de fórmula general (II). La presente invención se ilustra por referencia a los ejemplos a continuación que no son según la invención.
Ejemplos de preparación:
Instrucciones de trabajo generales:
Se añaden gota a gota 1,03 equivalentes molares de ciclopropilamina a 1 equivalente del aldehído [compuesto carbonilo
de fórmula (III) en la que Z es hidrógeno] - una solución 1,80 molar en metanol - y se agita durante una hora a temperatura ambiente. Después, se añade el 0,09 % en moles de un catalizador de paladio sobre carbono activado. Después de obtener el autoclave inerte con nitrógeno, se inyectan 6 bar de hidrógeno y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que finaliza la absorción de hidrógeno. El catalizador se elimina por separación por filtración y el disolvente se elimina por destilación. Todos los ejemplos mencionados a continuación son ejemplos de referencia.
Ejemplo 1: Síntesis de N-(3-fluorobencil)ciclopropanamina
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La reacción se realizó en una escala 0,072 molar. La absorción de hidrógeno se completó después de cinco horas. El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 91,8 %.
1H-RMN (CDCla): 7,29-7,25 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,03 (dt, 1H), 6,93 (t, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,01 (s a, 1H), 0,46 -0,37 (m, 4H).
Ejemplo 2: Síntesis de 4-[(ciclopropilamino)metil]benzoato de metilo
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La reacción se realizó en una escala 0,072 molar. La absorción de hidrógeno se completó después de cinco horas. El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 80,4%.
1H-RMN (CDCla): 7,99 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 2,40 (s a, 1H), 2,20 - 2,12 (m, 1H), 0,46 - 0,37 (m, 4H).
Ejemplo 3: Síntesis de N-(1-naftilmetil)ciclopropanamina
imagen8
La reacción se realizó en una escala 0,072 molar. La absorción de hidrógeno se completó después de nueve horas. El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 80,4%.
1H-RMN (CDCls): 8,11 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 4H), 4,29 (s, 2H), 1,93 (s a, 1H), 2,22 (m,
5
10
15
20
25
30
1H), 0,49 -0,44 (m, 4H).
Ejemplo 4: Síntesis de N-(2-isopropilbencil)ciclopropanamina
imagen9
La reacción se realizó en una escala 0,129 molar. La absorción de hidrógeno se completó después de cuatro horas. El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 91,9%.
1H-RMN (CD3CN): 7,29 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,22 - 7,19 (m, 1H), 7,12 - 7,09 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,32-3,29 (m, 1H), 2,15-2,12 (m,1H), 1,93 (s a, 1H), 1,20 (d, 6H), 0,40 - 0,38 (m, 2H), 0,28 - 0,27 (m, 2H).
Ejemplo 5: Síntesis de N-(4-metilbencil)ciclopropanamina
imagen10
La reacción se realizó en una escala 0,073 molar. La absorción de hidrógeno se completó después de siete horas. El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 83,3%.
1H-RMN (CDCla): 7,18 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,14 -2,10 (m, 1H), 1,85 (s a, 1H), 0,44 - 0,36 (m, 4H).
Ejemplo 6: Síntesis de N-(4-terc-butilbencil)ciclopropanamina
imagen11
La reacción se realizó en una escala 0,049 molar. La absorción de hidrógeno se completó después de tres horas. El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 90,8%.
1H-RMN (CDCla): 7,33 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,15 (s a, 1H), 2,19 - 2,15 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 0,45 - 0,42 (m, 4H).
Ejemplo 7: Síntesis de N-(4-metoxibencil)ciclopropanamina
imagen12
La reacción se realizó en una escala 0,072 molar. La absorción de hidrógeno se completó producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 88,6%.
1H-RMN (CDCls): 7,21 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,14 - 2,10 (m, 1H), (m, 4H).
Ejemplo 8: Síntesis de N-(2,4-dimetilbencil)ciclopropanamina
imagen13
después de seis horas. El 1,78 (s a, 1H), 0,44 - 0,36
La reacción se realizó en una escala 0,037 molar. La absorción de hidrógeno se completó después de dos horas. El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 88,6%.
1H-RMN (CDCls): 7,13 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,31 (s, 4H, CH3+NH), 2,28 (s, 3H), 2,17 -2,14
(m, 1H), 0,45 -0,39 (m, 4H).
Ejemplo 9: Síntesis de N,N'-[benceno-1,4-diMbis(metMeno)ldicidopropanamma
imagen14
La reacción se realizó en una escala 0,037 molar. Como una desviación de la instrucción general de trabajo, se 5 añadieron 2,06 equivalentes de ciclopropilamina, basándose en el tereftalaldehído. La absorción de hidrógeno se completó después de 14 horas. El producto se obtuvo con un rendimiento del 88,1%.
1H-RMN (CDCla): 7,20 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 3,82 (s, 4H), 2,15-2,12 (m, 2H), 1,79 (s a, 2H), 0,44 - 0,37 (m, 8H).

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de preparación de N-(bencil)ciclopropanaminas de fórmula general (II)
    imagen1
    en la que
    Z es hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C7,
    X1 es halógeno o haloalquilo C1-C8 que tienen hasta 9 átomos de halógeno idénticos o diferentes,
    X es alquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8 que tienen hasta 9 átomos de halógeno idénticos o diferentes, n es 1, 2, 3 o 4,
    caracterizado porque los derivados de N-[(aril)metileno]ciclopropanamina de fórmula general (I)
    imagen2
    en la que Z, X, X1 y n tienen los significados dados anteriormente,
    se hidrogenan catalíticamente, y en la que el catalizador de hidrogenación es un catalizador de platino.
  2. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador, basándose en la imina de fórmula (I) usada, se usa en una concentración de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 30% en peso.
  3. 3. Procedimiento para la preparación de los derivados de N-[(aril)metileno]ciclopropanamina de fórmula general (I)
    imagen3
    en la que
    Z es hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C7,
    X1 es halógeno o haloalquilo C1-C8 que tienen hasta 9 átomos de halógeno idénticos o diferentes,
    X es alquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8 que tienen hasta 9 átomos de halógeno idénticos o diferentes, n es 1, 2, 3 o 4,
    caracterizado porque la ciclopropilamina se condensa con compuestos carbonilo de fórmula general (III)
    imagen4
    en la que Z, X, X1 y n tienen los significados dados anteriormente.
  4. 4. Procedimiento de preparación de N-(bencil)ciclopropanaminas de fórmula general (II)
    5
    10
    15
    imagen5
    en la que
    Z es hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C7,
    X1 es halógeno o haloalquilo C1-C8 que tienen hasta 9 átomos de halógeno idénticos o diferentes,
    X es alquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8 que tienen hasta 9 átomos de halógeno idénticos o diferentes, n es 1, 2, 3 o 4,
    caracterizado porque, en una primera etapa [procedimiento (B)], la ciclopropilamina se condensa con compuestos carbonilo de fórmula general (III)
    imagen6
    en la que Z, X, X1 y n tienen los significados dados anteriormente, y los derivados de N-[(aril)metileno]ciclopropanamina resultantes de fórmula general (I)
    imagen7
    en la que Z, X, X1 y n tienen los significados dados anteriormente,
    se hidrogenan catalíticamente en una segunda etapa en la que el catalizador de hidrogenación es un catalizador de platino [procedimiento (A)].
  5. 5. Derivados de N-[(aril)metileno]ciclopropanamina de fórmula general (I)
    imagen8
    en la que
    Z es hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C7,
    X1 es halógeno o haloalquilo C1-C8 que tienen hasta 9 átomos de halógeno idénticos o diferentes,
    X es alquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8 que tienen hasta 9 átomos de halógeno idénticos o diferentes, n es 1, 2, 3 o 4.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI589550B (zh) 2012-04-26 2017-07-01 拜耳作物科學公司 製備ｎ－（５－氯－２－異丙基苄基）環丙胺之方法
CN107428675A (zh) * 2015-03-11 2017-12-01 三菱瓦斯化学株式会社 新型多胺化合物及其制造方法，以及使用其的环氧树脂用固化剂、环氧树脂组合物和环氧树脂固化物
US9958781B2 (en) * 2015-04-24 2018-05-01 Jsr Corporation Method for film formation, and pattern-forming method

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3083226A (en) * 1961-10-18 1963-03-26 Abbott Lab N-benzyl cyclopropylamines and carbamates
US3153093A (en) * 1961-11-22 1964-10-13 Abbott Lab Amino derivatives of nu-cyclopropylbenzylamines
US6252090B1 (en) * 2000-08-29 2001-06-26 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
CA2498091C (en) 2002-10-11 2011-03-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Sulfonylamino-acetic acid derivatives
GB0428250D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
AR056882A1 (es) 2006-02-01 2007-10-31 Bayer Cropscience Sa Derivados del fungicida n- cicloalquil- bencil- amida
CA2663500A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Spiro-condensed azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism
JP2010503677A (ja) 2006-09-15 2010-02-04 シェーリング コーポレイション 脂質代謝の障害を治療するためのアゼチジノン誘導体
WO2008087933A1 (ja) * 2007-01-15 2008-07-24 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ＩκＢキナーゼβ阻害活性を有する新規インドール誘導体
CN103450077B (zh) * 2007-06-08 2016-07-06 满康德股份有限公司 IRE-1α抑制剂
JP4790871B2 (ja) * 2008-05-05 2011-10-12 メルク フロスト カナダ リミテツド レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
TWI589550B (zh) * 2012-04-26 2017-07-01 拜耳作物科學公司 製備ｎ－（５－氯－２－異丙基苄基）環丙胺之方法

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