TWI622573B - 藉由亞胺氫化製備經取代ｎ－（苄基）環丙胺之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於由N-[(芳基)亞甲基]環丙胺衍生物為起始物來製備通式(II)之經取代N-(苄基)環丙胺的方法。本發明進一步提供在本發明之此方法中用作起始化合物之N-[(芳基)亞甲基]環丙胺衍生物，及其用於製備經取代N-(苄基)環丙胺之用途。

Description

藉由亞胺氫化製備經取代N-(苄基)環丙胺之方法
本發明係關於由N-[(芳基)亞甲基]環丙胺衍生物為起始物來製備通式(II)之經取代N-(苄基)環丙胺的方法。本發明進一步提供在本發明之此方法中用作起始化合物之N-[(芳基)亞甲基]環丙胺衍生物，及其用於製備經取代N-(苄基)環丙胺之用途。
經取代N-(苄基)環丙胺為製造農業化學活性成分之重要中間體。相應之經取代N-(苄基)環丙胺已說明於例如可有效殺真菌之吡唑羧醯胺之合成法中(參看例如WO 2007/087906、PCT/EP2010/056521)。已知N-(苯基亞甲基)環丙胺可使用氰基硼氫化鈉還原得到N-苄基-環丙胺(參見J.Lab.Comp.Radiopharm. 1981,18,781-90及J.Org.Chem. 2000,65,96-103)。該方法之不利之處在於氰基硼氫化鈉的高成本。在WO 2006/066896中，使用三乙醯氧基硼氫化鈉替代氰基硼氫化鈉。在Synthetic Commun. 2003,33,3419-3425中，僅使用含於甲醇中之硼氫化物。此時，成本亦過高。在Bioorg.Med.Chem. 2006,14,8506-8518中描述另一方法，其採用苄基溴，使環丙烷進行烷基化。此處，經過複雜層析法後的產率僅為48%。在使用苄基溴進行烷基化之情況下，亦可能發生多烷基化。Tetrahedron 2008,64,11783-11788 描述於氯仿中利用氫與碳載鈀來製備N-單取代苄胺。此舉產生氯化氫。該方法之不利之處在於使用有毒氯仿及由於酸性氫化所造成之腐蝕問題。通常已知可在氫化催化劑存在下，即使在溫和條件下，環丙基亦可氫解為相應正丙基或異丙基衍生物，且其已有充分描述(參看Rylander「Catalytic Hydrogenation in Organic Syntheses」，第251至259頁，Academic Press,New York,1979；及Nishimura「Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis」，第640至647頁，John Wiley & Son,New York,2001)。Chem.Eur.J. 1997,3,1370-1374中描述了環丙基環在1巴氫氣壓力及室溫下，在碳載鈀存在下所發生不期望之氫解反應之特定實例。
出於該先前技術，本發明之目標為提供一種製備經取代N-(苄基)環丙胺的替代方法，其較佳為可容易且在有效成本下進行。可使用此所需方法獲得之經取代N-(苄基)環丙胺較佳應以高產率及高純度獲得。特定言之，所需方法應不需要複雜的純化方法即可獲得所要目標化合物。
該目標藉由製備經取代N-(苄基)環丙胺之新穎方法而達成。
根據本發明方法(A)的特徵在於由通式(I)之N-[(芳基)亞甲基]環丙胺衍生物進行催化性氫化反應：
其中Z 為氫、C1-C8烷基、C1-C4鹵烷基或C3-C7環烷基，X 為鹵素、氰基、羥基、C1-C8烷基、具有至多9個相同或不同鹵 素原子之C1-C8鹵烷基、C1-C8烷基胺基、二(C1-C8烷基)胺基、C1-C8烷氧基、具有至多9個相同或不同鹵素原子之C1-C8鹵烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基；C1-C8烷基硫基、具有至多9個相同或不同鹵素原子之C1-C8鹵烷基硫基、C3-C7環烷基、(C3-C7環烷基)-C1-C8烷基、具有至多9個相同或不同鹵素原子之C3-C7鹵環烷基、甲醯基、甲醯氧基、甲醯胺基、羧基、胺甲醯基、N-羥基胺甲醯基、胺基甲酸酯、(C1-C8烷基)羰基、具有至多9個相同或不同鹵素原子之(C1-C8鹵烷基)羰基、C1-C8烷基胺甲醯基、二(C1-C8烷基)胺甲醯基、N-(C1-C8烷氧基)胺甲醯基、(C1-C8烷氧基)胺甲醯基、N-C1-C8烷基-(C1-C8烷氧基)胺甲醯基、(C1-C8烷氧基)羰基、具有至多9個相同或不同鹵素原子之(C1-C8鹵烷氧基)羰基、(C1-C8烷基胺基)羰基、二(C1-C8烷基胺基)羰基、(C1-C8烷基)羰氧基、具有至多9個相同或不同鹵素原子之(C1-C8鹵烷基)羰氧基、(C1-C8烷基)羰基胺基、具有至多9個相同或不同鹵素原子之(C1-C8鹵烷基)羰基胺基、(C1-C8烷基胺基)羰氧基、二(C1-C8烷基胺基)羰氧基、(C1-C8烷氧基)羰氧基、C1-C8烷基次磺醯基、具有至多9個相同或不同鹵素原子之C1-C8鹵烷基次磺醯基、C1-C8烷基亞磺醯基、具有至多9個相同或不同鹵素原子之C1-C8鹵烷基亞磺醯基、C1-C8烷基磺醯基、具有至多9個相同或不同鹵素原子之C1-C8鹵烷基磺醯基、三(C1-C8烷基)矽烷基、三(C1-C8烷基)矽烷基-C1-C8烷基，此外兩個取代基X可形成5員或6員環，其可為飽和或不飽和環且視情況亦可包含雜原子，n 為1、2、3、4或5，由此獲得通式(II)之N-(苄基)環丙胺：
其中Z、X及n具有上文出示之定義。
下文說明在上述通式(I)與(II)中列出之基團Z與X以及指數n的較佳，尤其佳及極佳含義。該等較佳，尤其佳及極佳含義同樣適用於本說明書中所提及之所有中間體與最終產物。
Z較佳為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。
X較佳為鹵素、C1-C8烷基、具有至多9個相同或不同鹵素原子之C1-C8鹵烷基、C1-C8烷氧基、具有至多9個相同或不同鹵素原子之C1-C8鹵烷氧基、C3-C7環烷基或三(C1-C8烷基)矽烷基。
此外，兩個取代基X較佳形成5員或6員環，因此形成選自以下之雙環：1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、1,2,3,4-四氫喹喏啉基、3,4-二氫-2H-1,4苯并噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、茚滿基、2,3-二氫苯并呋喃基或吲哚啉基。
n較佳為1、2或3。
Z尤其較佳為氫、甲基。
X尤其較佳為氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三甲基矽烷基、羧基。
n尤其較佳為1或2。
Z極佳為氫。
X極佳為氟、氯、甲基、甲氧基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、三甲基矽烷基、羧基。
n極佳為1。
根據本發明，因此意欲藉由對通式(I)之相應N-[(芳基)亞甲基]環 丙胺衍生物進行催化性氫化反應來製備通式(II)之所要經取代N-(苄基)環丙胺。在根據本發明及下文更詳細說明之較佳反應條件下，以良好產率獲得具有高純度之通式(II)之所要經取代N-(苄基)環丙胺，本發明之方法因此克服上文說明之缺點。此處獲得之所要化合物的純度通常使得不必對直接反應產物進行廣泛處理。
在本發明之上下文中，應瞭解單獨或與其他術語組合(諸如鹵烷基)之術語「烷基」意謂具有1至8個碳原子之分支或未分支飽和脂族烴基團的基團。C1-C8烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、正庚基及正辛基。在該等烷基中，C1-C6烷基尤其較佳。C1-C4烷基尤其較佳。
根據本發明，應瞭解術語「芳基」意謂具有6至14個碳原子之芳族基，較佳為苯基。
在本發明之上下文中，應瞭解「經鹵素取代之基團」意謂(例如鹵烷基)經一次或多次直至最大可能取代基數目鹵化之基團。在多鹵化之情況下，鹵素原子可相同或不同。此處鹵素表示氟、氯、溴或碘，特定言之為氟、氯或溴。
單獨或與其他術語組合(例如鹵烷氧基)之術語「烷氧基」在本發明之情況下應瞭解意謂基團O-烷基，術語「烷基」具有上述含義。
視情況經取代之基團可為單取代或多取代，其中在多取代之情況下，取代基可相同或不同。
藉由催化性氫化反應使通式(I)之N-[(芳基)亞甲基]環丙胺衍生物轉化為通式(II)之相應胺[方法(A)]。可用於催化性氫化反應以便還原通式(I)之化合物的催化劑為任何所要氫化催化劑。合適催化劑視情況在任意常用無機承載體上包含元素週期表(Periodic Table of the Elements)第8族至第10族的一或多種金屬。適用者為例如貴金屬催化劑(諸如釕催化劑、鈀催化劑、鉑催化劑及銠催化劑)、阮尼鎳催化劑(Raney nickel catalysts)及阮尼鈷催化劑(Raney cobalt catalysts)及林德拉催化劑(Lindlar catalysts)。然而，除了該等非均質催化劑外，亦可在均質催化劑上，例如在威爾金森催化劑(Wilkinson catalyst)上進行氫化反應。該等相應催化劑可呈承載形式使用，例如承載於碳(碳或活性碳)、氧化鋁、二氧化矽、二氧化鋯、碳酸鈣或二氧化鈦上。相應催化劑本身為熟習此項技術者所已知。鈀催化劑尤其佳。該等催化劑可呈濕物形式或乾物形式使用。所用催化劑較佳再用於若干個反應。
在本發明之方法(A)中，基於式(I)亞胺用量計，所用催化劑濃度為約0.01重量%至約30重量%。所用催化劑濃度較佳為約0.01重量%至約5重量%，尤其佳為約0.1重量%至約2.0重量%。
催化性氫化反應可在高壓釜中超高於大氣壓之壓力下進行或在大氣壓下在氫氣氛圍中進行。氫氣氛圍亦可另外包含惰性氣體，例如氬氣或氮氣。催化性氫化反應較佳在10℃至200℃，尤其佳為10℃至150℃，極特別佳為10℃至60℃之溫度下進行。氫氣壓力通常為0.1巴至50巴、較佳為0.1巴至30巴，尤其佳為1巴至6巴。
用於亞胺之氫化反應之其他試劑及氫化條件描述於Harada於Patai中之公開案「The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond」第276至293頁；Nishimura，「Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis」，第226至250頁，John Wiley and Sons,New York,2001；及Rylander，「Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals」，第291至303頁，Academic Press,New York,1967中。
通常，本發明之方法(A)宜在溶劑(稀釋劑)存在下進行亞胺之氫化 反應。溶劑之用量宜使得反應混合物在整個氫化方法中保持易於攪拌之量。用於進行本發明方法的適合溶劑為所有在反應條件下呈惰性的有機溶劑，所用溶劑的類型視進行還原之方式而定。
所欲提及之實例為：醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；醚，諸如乙基丙基醚、甲基第三丁基醚、正丁醚、苯甲醚、苯乙醚、環己基甲基醚、二甲醚、乙醚、二甲二醇二苯醚、二丙醚、二異丙醚、二正丁醚、二異丁醚、二異戊醚、乙二醇二甲醚、異丙基乙基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二噁烷、二氯二乙醚及環氧乙烷及/或環氧丙烷之聚醚；胺，諸如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶、烷基化吡啶及四亞甲二胺；脂族、環脂族或芳族烴，諸如戊烷、正已烷、正庚烷、正辛烷、壬烷及工業級烴，其可經氟原子及氯原子取代，諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、氟苯、氯苯或二氯苯；例如具有沸點例如在40℃至250℃範圍內之組分的所謂白色石油腦、異丙基甲苯、沸點在70℃至190℃區間內之石油精餾份、環己烷、甲基環己烷、石油醚、輕石油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯、二甲苯；酯，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯以及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸伸乙酯；及脂族醇，諸如甲醇、乙醇、正丙醇及異丙醇及正丁醇。
在上述溶劑中，較佳為醇，特定言之為甲醇及乙醇，尤其為甲醇。
由於式(I)之N-[(芳基)亞甲基]環丙胺衍生物以液體形式存在，因此方法(A)中之本發明反應亦可在無稀釋劑下進行。
當進行本發明之方法(A)時，所用溶劑的量可在寬泛範圍內變化。通常，在各情況下以所用通式(I)之N-[(芳基)亞甲基]環丙胺衍生物計，所使用之溶劑量在1倍至50倍溶劑量，尤其佳為2倍至40倍溶劑量，尤其為2倍至30倍溶劑量之範圍內。
意外觀察到，在本發明方法的尤其較佳反應條件下，僅觀察到極輕微程度之環丙基取代基的氫解。
可藉由例如結晶及/或蒸餾來進行經氫化之亞胺的處理(純化)及分離。
此外，本發明亦係關於式(I)化合物用於製備上述方法中所揭示之通式(II)之化合物的用途。
本發明亦提供用於製備通式(I)之N-[(芳基)亞甲基]環丙胺衍生物之方法(B)：
其中Z、X及n具有上文出示之定義，其特徵在於使環丙胺與通式(III)之羰基化合物縮合：
其中Z、X及n具有上文出示之定義。
需要作為起始物質用於該方法(B)之式(III)羰基化合物可購得或藉由文獻中已知之方法進行製備。
當進行方法(B)時，可視情況添加酸作為催化劑。其實例為乙酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸。較佳使用乙酸。亦可使用酸式鹽，例如KHSO4或NaHSO4。
若使用相應催化劑，則其量以所用環丙胺計可為0.01重量%至10重量%。
此外，亦可在進行方法(B)時將胺與式(III)羰基化合物之間藉由 縮合進行反應期間形成的水自反應混合物移除。此舉可例如藉由使用水結合劑(例如硫酸鈉、硫酸鎂或分子篩)，或藉由使用用於分離水之裝置實施。然而，氫化亦可在不移除水下進行。
方法(B)通常可在減壓下、在大氣壓下或在高於大氣壓之壓力下進行。所用溫度可同樣視所用基質而改變，且熟習此項技術者易於經由常規實驗確定。舉例而言，製備通式(I)化合物之反應可在-20℃至200℃、較佳10℃至100℃之溫度下進行。尤其較佳在大氣壓下及10℃至100℃之溫度下進行反應。
此外，方法(B)亦可在溶劑(稀釋劑)存在下進行。該方法步驟中所用之溶劑的量亦較佳使得反應混合物在整個方法中保持易於攪拌。用於進行製備通式(I)亞胺之本發明方法的適合溶劑為所有在反應條件下呈惰性的有機溶劑。
其實例為：醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；醚，諸如乙基丙基醚、甲基第三丁基醚、正丁醚、苯甲醚、苯乙醚、環己基甲基醚、二甲醚、乙醚、二甲二醇二苯醚、二丙醚、二異丙醚、二正丁醚、二異丁醚、二異戊醚、乙二醇二甲醚、異丙基乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二氯二乙醚及環氧乙烷及/或環氧丙烷之聚醚；硝基碳化物，諸如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、硝基苯、氯硝基苯、鄰硝基甲苯；腈，諸如乙腈、甲基腈、丙腈、丁腈、異丁腈、苯甲腈、苯基腈、間氯苯甲腈，以及化合物，諸如四氫噻吩二氧化物及二甲亞碸、四亞甲基亞碸、二丙基亞碸、芣基甲基亞碸、二異丁基亞碸、二丁基亞碸、二異戊基亞碸；碸，諸如二甲基碸、二乙基碸、二丙基碸、二丁基碸、二苯基碸、二己基碸、甲基乙基碸、乙基丙基碸、乙基異丁基碸及五亞甲基碸；脂族、環脂族或芳族烴，諸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷及工業級烴，例如具有沸點例如在40℃至250℃範圍內之組分的所謂白色石油腦、異丙基甲苯、沸點在70℃至190 ℃區間內之石油精餾份、環己烷、甲基環己烷、石油醚、輕石油、辛烷、苯、甲苯、硝基苯及二甲苯。在上述溶劑中，尤其較佳為二甲苯、環己烷及甲苯。
在另一實施例中，胺與式(III)羰基化合物之間的反應亦可在無稀釋劑下進行。
若方法(B)在溶劑中進行，則可在反應結束後藉由蒸餾移除溶劑。此舉可在大氣壓或減壓下、在室溫或高溫下進行。然而，混合物亦可直接轉移至氫化，此舉尤其自考慮到經濟性之觀點而言為有利的。在本發明之方法的該實施例中，因而免除對式(I)亞胺之處理。
此外，本發明進一步提供通式(I)之N-[(芳基)亞甲基]環丙胺衍生物：
其中Z、X及n具有上文出示之定義，其在通式(II)之N-(苄基)環丙胺之製備中用作中間體。
藉由參考以下實例來說明本發明，然而該等實例不應解釋為對本發明造成限制。
製備實例
一般性操作說明：
1.03莫耳當量環丙胺逐滴添加至1當量醛[式(III)之羰基化合物，其中其中Z為氫](亦即於甲醇之1.80莫耳濃度溶液)中且在室溫下攪拌一小時。隨後添加0.09mol%鈀催化劑/活性碳。用氮氣使高壓釜呈惰性後，注入6巴氫氣且在室溫下攪拌反應混合物直至氫吸收完成。藉 由過濾分離催化劑且藉由蒸餾移除溶劑。
實例1：合成N-(3-氟苄基)環丙胺
反應以0.072莫耳之規模進行。氫吸收在5小時後完成。獲得所要產物，產率為91.8%。
1H-NMR(CDCl3)：7.29-7.25(m,1H),7.08(d,1H),7.03(dt,1H),6.93(t,1H),3.82(s,2H),2.14(m,1H),2.01(br s,1H),0.46-0.37(m,4H)。
實例2：合成4-[(環丙胺基)甲基]苯甲酸甲酯
反應以0.072莫耳之規模進行。氫吸收在5小時後完成。獲得所要產物，產率為80.4%。
1H-NMR(CDCl3)：7.99(d,2H),7.38(d,2H),3.90(s,3H),3.89(s,2H),2.40(br s,1H),2.20-2.12(m,1H),0.46-0.37(m,4H)。
實例3：合成N-(1-萘基甲基)環丙胺
反應以0.072莫耳之規模進行。氫吸收在9小時後完成。獲得所要產物，產率為80.4%。
1H-NMR(CDCl3)：8.11(d,1H),7.85(dd,1H),7.75(d,1H),7.54- 7.40(m,4H),4.29(s,2H),1.93(br s,1H),2.22(m,1H),0.49-0.44(m,4H)。
實例4：合成N-(2-異丙基苄基)環丙胺
反應以0.129莫耳之規模進行。氫吸收在4個小時後完成。獲得所要產物，產率為91.9%。
1H-NMR(CD3CN)：7.29(dd,1H),7.25(dd,1H),7.22-7.19(m,1H),7.12-7.09(m,1H),3.82(s,2H),3.32-3.29(m,1H),2.15-2.12(m,1H),1.93(br s,1H),1.20(d,6H),0.40-0.38(m,2H),0.28-0.27(m,2H)。
實例5：合成N-(4-甲基苄基)環丙胺
反應以0.073莫耳之規模進行。氫吸收在7小時後完成。獲得所要產物，產率為83.3%。
1H-NMR(CDCl3)：7.18(d,2H),7.11(d,2H),3.78(s,2H),2.32(s,3H),2.14-2.10(m,1H),1.85(br s,1H),0.44-0.36(m,4H)。
實例6：合成N-(4-第三丁基苄基)環丙胺
反應以0.049莫耳之規模進行。氫吸收在3小時後完成。獲得所要 產物，產率為90.8%。
1H-NMR(CDCl3)：7.33(d,2H),7.24(d,2H),3.82(s,2H),3.15(br s,1H),2.19-2.15(m,1H),1.30(s,9H),0.45-0.42(m,4H)。
實例7：合成N-(4-甲氧基苄基)環丙胺
反應以0.072莫耳之規模進行。氫吸收在6小時後完成。獲得所要產物，產率為88.6%。
1H-NMR(CDCl3)：7.21(d,2H),6.85(d,2H),3.78(s,3H),3.76(s,2H),2.14-2.10(m,1H),1.78(br s,1H),0.44-0.36(m,4H)。
實例8：合成N-(2,4-二甲基苄基)環丙胺
反應以0.037莫耳之規模進行。氫吸收在2小時後完成。獲得所要產物，產率為88.6%。
1H-NMR(CDCl3)：7.13(d,1H),6.96(s,1H),6.95(s,1H),3.79(s,2H),2.31(s,4H,CH3+NH),2.28(s,3H),2.17-2.14(m,1H),0.45-0.39(m,4H)。
實例9：合成N,N-[苯-1,4-二基雙(亞甲基)]二環丙胺
反應以0.037莫耳之規模進行。作為與一般性操作說明之偏離， 以對苯二醛計，添加2.06當量環丙胺。氫吸收在14小時後完成。獲得所要產物，產率為88.1%。
1H-NMR(CDCl3)：7.20(d,2H),7.13(d,2H),3.82(s,4H),2.15-2.12(m,2H),1.79(br s,2H),0.44-0.37(m,8H)。

Claims (4)

  1. 一種製備通式(II)之N-(苄基)環丙胺的方法， 其中Z 為氫，X1 為鹵素，X 為C1-C8烷基，且n 為1，其中通式(I)之N-[(芳基)亞甲基]環丙胺化合物在選自醇之溶劑及呈塗覆於碳、活性碳、氧化鋁、二氧化矽、二氧化鋯、碳酸鈣或二氧化鈦上之承載形式使用之催化劑存在下進行氫化反應： 其中Z、X、X1及n具有上文出示之定義，及其中所用催化劑濃度為約0.01重量%至約5重量%。
  2. 如請求項1之方法，其中所用氫化催化劑係選自由貴金屬催化劑及威爾金森催化劑(Wilkinson catalyst)組成之群。
  3. 如請求項1之方法，其中所用氫化催化劑係選自由釕催化劑、鈀催化劑、鉑催化劑、銠催化劑、阮尼鎳催化劑(Raney nickel catalysts)、阮尼鈷催化劑(Raney cobalt catalysts)、林德拉催化劑 (Lindlar catalysts)及威爾金森催化劑(Wilkinson catalyst)組成之群。
  4. 一種製備通式(II)之N-(苄基)環丙胺的方法， 其中Z 為氫，X1 為鹵素，X 為C1-C8烷基，且n 為1，其中，在第一步驟[方法(B)]中，使環丙胺與通式(III)之羰基化合物縮合： 其中Z、X、X1及n具有上文出示之定義，及在第二步驟[方法(A)]中由所得通式(I)之N-[(芳基)亞甲基]環丙胺化合物在選自醇之溶劑及呈塗覆於碳、活性碳、氧化鋁、二氧化矽、二氧化鋯、碳酸鈣或二氧化鈦上之承載形式使用之催化劑存在下進行氫化反應： 其中Z、X、X1及n具有上文出示之定義，及其中所用催化劑濃度為約0.01重量%至約5重量%。
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