KR101565391B1 - 아미드 수소화에 의한 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (III)의 상응하는 2,2-디플루오로에틸아민 유도체로 환원시키는, 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 제조방법이 개시된다:
Figure 112010020954599-pct00021

상기 식에서,
A 래디칼은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

아미드 수소화에 의한 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 제조방법{Method for producing 2,2-difluoroethylamine derivatives by amide hydrogenation}
본 발명은 2,2-디플루오로아세트아미드 유도체로부터 2,2-디플루오로에틸아민 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 본 발명에 따른 방법에서 출발 화합물로 사용되는 2,2-디플루오로아세트아미드 유도체, 그의 제조방법 및 2,2-디플루오로에틸아민 유도체를 제조하기 위한 그의 용도를 제공한다.
2,2-디플루오로에틸아민 유도체는 농약 활성 성분을 제조하는데 중요한 중간체이다. 예를 들어, 살충 활성 엔아미노카보닐 화합물, 예를 들어 4-아미노부트-2-에놀라이드 화합물을 합성하는데 적절한 2,2-디플루오로에틸아민 유도체가 사용될 수 있다. 2,2-디플루오로에틸아미노 단위를 가지는 엔아미노카보닐 화합물은, 예를 들어, 국제 특허 출원 제WO 2007/115644호 및 WO 2007/115646호에 의해 공지되었다.
WO 2007/115644호에는 화학식 (Ia)의 아민을 화학식 (IIa)의 임의로 치환된 클로로메틸피리딘으로 알킬화하여 2,2-디플루오로에틸아민 유도체, 예를 들면 하기 화학식 (IIIa)의 화합물이 제조될 수 있다고 지재되었다(WO 2007/115644호의 반응식 1; 출발 화합물; 화학식 (III)의 화합물; III-1: N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에틸-1-아민의 제조 참조).
반응식 1:
Figure 112010020954599-pct00001
상기 방법의 단점은 수율이 53%로 낮다는 것이며, 이는 아마도 질소 원자의 가능한 다중알킬화에 의한 것으로 보인다. 이러한 다중 알킬화도는 과량의 아민을 사용함으로써 줄일 수 있지만, 값비싼 아민의 경우에는 비경제적이다.
선행기술에 의한 바, 본 발명의 목적은 간단하면서 저렴하게 수행하기에 바람직한 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다. 이와 같은 의도하는 방법으로 수득할 수 있는 2,2-디플루오로에틸아민 유도체는 바람직하게는 고수율 및 고순도로 수득되어야 한다. 더욱 특히, 의도하는 방법은 목적으로 하는 표적 화합물을 복잡한 정제 방법을 필요로 하지 않고 얻을 수 있어야 한다.
이러한 목적은 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 제조방법으로 이뤄진다.
본 발명에 따른 방법은 화학식 (IV)의 2,2-디플루오로아세트아미드 유도체를 하기 반응식 2에 따라 상응하는 화학식 (III)의 표적 화합물로 환원시킴을 특징으로 한다:
반응식 2:
Figure 112010020954599-pct00002
따라서, 본 발명은 상응하는 화학식 (IV)의 2,2-디플루오로아세트아미드 유도체를 환원시켜 목적하는 화학식 (III)의 2,2-디플루오로에틸아민 유도체를 제조하는 것에 관한 것이다. 목적하는 화학식 (III)의 2,2-디플루오로에틸아민 유도체는, 본 발명에 따른 방법이 상기 언급된 단점들을 해결함으로써 이하 상세히 설명되는 반응 조건 및 바람직한 반응 조건하에서 우수한 수율 및 고순도로 수득된다. 의도하는 화합물은 일반적으로 직접적인 반응 생성물의 광범위한 후처리가 필요없는 순도로 수득된다. 본 발명에 따른 방법에 의해서, 아민을 반응식 1에 따라 알킬화하는 선행기술에 의해 공지된 방법에 비해, 수율이 향상될 수 있다.
본 발명과 관련하여, 유도체는 해당 유기 베이스 구조(단위)로부터 유도되는 유사한 구조를 의미하며, 즉, 2,2-디플루오로에틸아민 유도체는 예를 들어, 2,2-디플루오로에틸아민 단위를 포함하는 화합물을 의미하는 것으로 이해하여야 한다,
상기 언급된 화학식 (III) 및 (IV)에서, A 래디칼은 다음과 같이 정의된다:
· 피리드-2-일 또는 피리드-4-일이거나, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 임의로 6-치환된 피리드-3-일이거나, 염소 또는 메틸에 의해 임의로 6-치환된 피리다진-3-일이거나, 피라진-3-일이거나, 2-클로로피라진-5-일이거나, 염소 또는 메틸에 의해 임의로 2-치환된 1,3-티아졸-5-일이거나,
· 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨), C1-C3-알킬티오(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1-C3-알킬설포닐(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,5-티아디아졸릴이거나,
·
Figure 112010020954599-pct00003
이고,
여기에서,
X는 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이며,
Y는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아지도 또는 시아노이다.
이하에, 상기 언급된 화학식 (III) 및 (IV)에 존재하는 A 래디칼의 바람직하거나, 특히 바람직하거나 매우 특히 바람직한 정의가 설명된다:
A는 바람직하게는 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-메틸피리드-3-일, 6-트리플루오로메틸피리드-3-일, 6-트리플루오로메톡시피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 6-메틸-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일 또는 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-클로로피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일, 5,6-디플루오로피리드-3-일, 5-클로로-6-플루오로피리드-3-일, 5-브로모-6-플루오로피리드-3-일, 5-요오도-6-플루오로피리드-3-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-디클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-요오도-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모피리드-3-일, 5,6-디브로모피리드-3-일, 5-플루오로-6-요오도피리드-3-일, 5-클로로-6-요오도피리드-3-일, 5-브로모-6-요오도피리드-3-일, 5-메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-메틸-6-브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-요오도피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-브로모피리드-3-일 및 5-디플루오로메틸-6-요오도피리드-3-일로 구성된 그룹중에서 선택된다.
A는 더욱 바람직하게는 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일, 2-클로로피리미딘-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-디클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모피리드-3-일, 5,6-디브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-클로로-6-요오도피리드-3-일 및 5-디플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일로 구성된 그룹중에서 선택된다.
A는 가장 바람직하게는 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일 및 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명과 관련하여 용어 알킬"은 단독으로, 또는 예를 들어 할로알킬과 같이 다른 용어들과 조합하여 사용되는 경우, 1 내지 12개의 탄소원자를 가지며 분지되거나 분지되지 않을 수 있는 포화 지방족 탄화수소 그룹 래디칼을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. C1-C12-알킬 래디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실을 들 수 있다. 이들 알킬 래디칼중에서, C1-C6-알킬 래디칼이 특히 바람직하다. 특히, C1-C4-알킬 래디칼이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 용어 "아릴"은 탄소 원자수 6 내지 14의 방향족 래디칼을 의미하는 것으로 이해하여야 하며, 페닐이 바람직하다.
용어 "아릴알킬"은, 래디칼이 일반적으로 알킬 그룹을 통해 결합된 본 발명에 따라 정의된 "아릴"과 "알킬"의 조합을 의미하는 것으로 이해하여야 하며, 이러한 예로는, 벤질, 페닐에틸 또는 α-메틸벤질을 들 수 있으며, 벤질이 특히 바람직하다.
본 발명과 관련하여, 할로겐-치환된 래디칼, 예를 들어 할로알킬은 최대 가능한 수의 치환체로 1 이상 할로겐화된 래디칼을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 폴리할로겐화된 경우, 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
본 발명과 관련하여, 용어 "알콕시"는 단독으로, 또는 예를 들어 할로알콕시와 같이 다른 용어들과 조합하여 사용되는 경우, O-알킬 래디칼을 의미하는 것으로 이해하여야 하며, 이때 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
임의로 치환된 래디칼은 일- 또는 다치환될 수 있으며, 다치환된 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 (IV)의 2,2-디플루오로아세트아미드 유도체를 당업자들에게 알려진 환원제 자체를 사용하여 화학식 (III)의 상응하는 아민으로 환원시킬 수 있다. 예를 들어,
- 착수소화물,
- 비착금속 또는 반금속 수소화물,
- 식 H-Si-R3의 실리콘 화합물의 수소화물(여기에서, R3은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 염소임)을 사용하거나, 또는
- 촉매적 수소화에 의해
환원을 수행하는 것이 가능하다.
착수소화물은 일반적으로 적어도 하나의 하이드라이드 리간드를 함유하는 하전된 금속 착물을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 이의 예로서는 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4), LiAlH(O-tert-부틸)3, LiAlH(O-메틸)3, NaAlEt2H2 등이 있다. 비착금속 및 반금속 수소화물의 예로는 BH3와 같은 보란, 9-BBN(9-보라비사이클로[3.3.1]노난) 및 디스이아밀보란, AlH3, DIBAL-H(AlH(이소부틸)2) 등이 있다.
보란(BH3)은 가스 형태(디보란 B2H6로서) 또는 용액(예를 들어 BH3·THF 또는 BH3·Me2S 또는 BH3·피리딘과 같은 BH3 착물 형태의 에테레이트로서)으로 사용될 수 있다. 보로하이드라이드가 사용되는 경우, 이들은 또한 동일계에서 얻을 수도 있다. 예를 들어, 하이드릭(hydridic) 붕소 염, 예컨대 LiBH4, NaBH4 또는 KBH4를 루이스산(Lewis acid) 또는 브뢴스테드산(BrØnsted acid) 또는 할로겐, 예컨대 요오드, 브롬 또는 염소와 반응시켜 보로하이드라이드를 동일계에서 얻을 수 있다.
적절한 루이스산의 예로는 붕소 할로겐화물, 알루미늄 할로겐화물 또는 철 할로겐화물을 들 수 있다.
적절한 브뢴스테드산의 예로는 H2SO4, HCl 또는 인산을 들 수 있다. 마찬가지로, 보로하이드라이드는 BF3, BCl3 또는 BBr3와 같은 붕소 할로겐화물을 NaH 또는 LiAlH4와 같은 착수소화물과 반응시켜 수득할 수 있다.
이 경우 제일 먼저 형성된 아민-보란 착물은 적절한 산 또는 염기를 첨가함으로써 유리 아민으로 전환시킬 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어, 수성 염산, 황산 및 인산일 수 있다. 적절한 염기는, 예를 들어, 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액 및 수성 암모니아이다. 사용되는 산 또는 염기는 과량으로 사용된다. 1.5 내지 2 당량이 바람직하다. 온도는 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 0 내지 40 ℃의 온도가 바람직하다. 아민 방출동안 pH는 0 내지 14로 변할 수 있다. 산 절단의 경우, 5 내지 2의 pH가 바람직하다. 염기 절단의 경우에는, 8 내지 12의 pH가 바람직하다.
실리콘 수소화물에 의한 환원의 경우, 예를 들어, 로듐 염 또는 귀금속 착물과 같은 귀금속 촉매를 사용할 수 있다. 상응하는 절차에 대해서는 문헌 [Tetrahedron Letters, 39 (1998), pages 1017-1020]에 기술되어 있다.
화학식 (IV)의 화합물을 환원시키는데 촉매적 수소화가 사용되는 경우, 사용되는 촉매는 임의의 수소화 촉매일 수 있다. 유용한 촉매의 예로 팔라듐 촉매, 백금 촉매, 라니 니켈 촉매, 린들라(Lindlar) 촉매 및 로듐 촉매를 들 수 있다. 수소화를 이들 불균질 촉매뿐 아니라, 균질 촉매, 예를 들어 윌킨슨(Wilkinson) 촉매상에서 수행하는 것도 가능하다.
촉매적 수소화는 표준 압력하에 수소 가스 분위기에서 또는 오토클레이브에서 감압하에 수행될 수 있다. 수소 가스 분위기는 또한 불활성 가스, 예를 들어 아르곤 또는 질소를 포함한다.
일반적으로는, 본 발명에 따른 방법을 용매(희석제)의 존재하에서 수행하는 것이 유리하다. 용매는 유리하게는 전 공정에 걸쳐 반응 혼합물이 효율적으로 교반될 수 있도록 하는 양으로 사용된다. 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 유용한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 유기 용매를 포함하며, 용매 타입은 환원이 수행되는 방식, 즉 더욱 특히는 환원제 타입에 따라 달라진다.
예로서는 할로탄화수소, 특히, 클로로탄화수소, 예컨대 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌 클로라이드, 디클로로부탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올; 에테르, 예컨대 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸글리콜, 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로디에틸 에테 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르; 아민, 예컨대 트리메틸-, 트리에틸-, 트리프로필-, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 알킬화 피리딘 및 테트라메틸렌디아민;, 예컨대 테트라하이드로티오펜 디옥사이드 및 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질 메틸 설폭사이드, 디이소부틸 설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드와 같은 화합물; 설폰, 예컨대 디메틸 설폰, 디에틸 설폰, 디프로필 설폰, 디부틸 설폰, 디페닐 설폰, 디헥실 설폰, 메틸 에틸 설폰, 에틸 프로필 설폰, 에틸 이소부틸 설폰 및 펜타메틸렌 설폰; 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 불소 및 염소 원자에 의해 치환될 수 있는 공업용 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 예를 들면 비점 범위가, 예를 들어 40 내지 250 ℃인 성분을 가지는 소위 백유(white spirit), 시멘, 비점 범위 70 내지 190 ℃의 석유 분획, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 크실렌; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 및 디메틸 카보네이트, 디부틸 카보네이트 또는 에틸렌 카보네이트를 들 수 있다.
상기 언급된 용매중에서, THF 또는 THF/톨루엔 혼합물이 바람직하다.
사용되는 용매의 양은 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로는, 각 경우 사용한 화학식 (IV)의 치환된 2,2-디플루오로아세트아미드에 대해 1 내지 50배, 더욱 바람직하게는 2 내지 40배, 특히 2 내지 30배 양의 용매가 사용된다.
본 발명에 따른 방법의 다른 구체예에 있어서, 반응물로 사용한 화학식 (IV)의 2,2-디플루오로아세트아미드 유도체를 용매 없이 용융물 형태로 실시하는 것이 가능하다.
환원은 일반적으로 카보닐 그룹이 CH2 그룹으로 환원되나, 동시에 분자내에 존재하는 다른 작용기들은 변화하지 않는 반응 조건(압력, 온도, 화학량론 등)하에 수행된다.
착수소화물로 환원시키기에 바람직한 반응 온도는 -20 내지 100 ℃이며, 0 내지 30 ℃의 온도가 바람직하다. 환원은 표준 압력 또는 200 바(bar) 이하의 승압하에 수행될 수 있다. 특히, 더 높은 반응 온도에서는, 오토클레이브에서 승압하에 수행하는 것이 도움이 될 수 있다. 추가의 불활성 가스, 예컨대 질소 또는 아르곤에 의해 추가의 압력 상승을 실시하는 것도 가능하다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예에 있어서, 수소화는 실온에서 표준 압력하에 수행된다.
사용되는 환원제는 일반적으로 사용한 화학식 (IV)의 치환된 2,2-디플루오로아세트아미드에 대해 1.1 내지 5 배 몰과량, 더욱 바람직하게는 1.3 내지 4배 몰과량, 특히 1.5 내지 3배 몰과량으로 사용된다.
수소화 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간이나, 반응 시간이 더 길어진다고 불리한 영향은 없다.
촉매가 사용되는 경우, 그의 양은 사용한 화학식 (IV)의 치환된 2,2-디플루오로아세트아미드에 대해 0.01 내지 10 중량%로 달라질 수 있다.
유리 아민, 아민-보란 착물 또는 아민 염을 통해 후처리 및 정제가 실시될 수 있다. 유리 아민은 바람직하게는 추출 및 후속 증류로 분리된다. 아민 염, 예를 들어 유기 또는 무기산 염의 경우, 정제는 바람직하게는 결정화로 수행된다. 바람직한 염은, 예를 들어, 하이드로클로라이드 또는 아세테이트이다. 수용성 염은 수용액을 추출함으로써 정제될 수 있다. 마지막으로, 유기 또는 무기 염기와의 반응으로 아민이 그의 염으로부터 방출될 수 있다. 바람직한 염기는 NaHCO3, Na2CO3 또는 NaOH이다.
본 발명은 또한 상술된 방법에 기술된 바와 같이, 화학식 (III)의 화합물을 제조하는데 화학식 (IV)의 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 반응에 필요한 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 아민과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 제공함으로써 수득할 수 있다:
Figure 112010020954599-pct00004
Figure 112010020954599-pct00005
Figure 112010020954599-pct00006
상기 식에서,
R1은 할로겐, O-알킬, O-알킬아릴 또는 아릴이며,
A는 상기 정의된 바와 같다.
반응에 필요한 화학식 (VI)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 문헌 방법으로 제조될 수 있다(참조: Journal of Fluorine Chemistry, 31(4), 363-79, 1986; EP 0 694 523 A; Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 11343267).
화학식 (VI)의 화합물에서, R1은 일반적으로 할로겐, O-알킬 또는 O-아릴알킬이다. R1은 바람직하게는 Cl, F, O-C1-C6-알킬, 더욱 바람직하게는 OEt, OMe 또는 Cl이다.
화학식 (IV)의 화합물로 전환시키는데 필요한 화학식 (VII)의 아민은 상업적으로 입수할 수 있거나, 문헌 방법으로 제조될 수 있다(참조예: S. Patai "Chemistry of Amino Group", Interscience Publishers, New York, 1968).
화학식 (IV)의 화합물을 제조하기 위한 반응은 일반적으로 화학식 (VI)의 디플루오로아세트산 유도체를 먼저 하전시킨 후에, 화학식 (VII)의 상응하는 아민과 반응시키는 방식으로 수행된다. 반응은 일반적으로 0 내지 150 ℃, 특히 20 내지 130 ℃, 더욱 특히 20 내지 110 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 특히 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물을 제공하는 이 반응은 용매 첨가없이 수행되며, 즉, 화학식 (VI)의 디플루오로아세트산 유도체가 먼저 하전되는 동시에 용매로 사용된다.
상기 반응에서 형성된 화합물 HR1 - 예를 들어 사용된 화학식 (VI)의 화합물이 에틸 에스테르인 경우, EtOH - 는, 예를 들어 증류에 의해 조 생성물로부터 용이하게 제거될 수 있다.
화학식 (IV)의 아미드를 제조하기 위한 반응은 또한 용매(희석제)의 존재하에 수행될 수도 있다. 이 공정 단계의 경우에도, 용매는 바람직하게는 전 공정에 걸쳐 반응 혼합물이 효율적으로 교반될 수 있도록 하는 양으로 사용된다. 화학식 (IV)의 치환된 2,2-디플루오로아세트아미드를 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 유용한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 유기 용매를 포함한다.
예로서는 할로탄화수소, 특히, 클로로탄화수소, 예컨대 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌 클로라이드, 디클로로부탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올; 에테르, 예컨대 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸글리콜, 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로디에틸 에테 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르; 아민, 예컨대 트리메틸-, 트리에틸-, 트리프로필-, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 알킬화 피리딘 및 테트라메틸렌디아민; 니트로탄화수소, 예컨대 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로프로판, 니트로벤젠, 클로로니트로벤젠, o-니트로톨루엔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 메틸 니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 벤조니트릴, 페닐 니트릴, m-클로로벤조니트릴, 및, 예컨대 테트라하이드로티오펜 디옥사이드 및 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질 메틸 설폭사이드, 디이소부틸 설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드와 같은 화합물; 설폰, 예컨대 디메틸 설폰, 디에틸 설폰, 디프로필 설폰, 디부틸 설폰, 디페닐 설폰, 디헥실 설폰, 메틸 에틸 설폰, 에틸 프로필 설폰, 에틸 이소부틸 설폰 및 펜타메틸렌 설폰; 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 불소 및 염소 원자에 의해 치환될 수 있는 공업용 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 예를 들면 비점 범위가, 예를 들어 40 내지 250 ℃인 성분을 가지는 소위 백유, 시멘, 비점 범위 70 내지 190 ℃의 석유 분획, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠, 크실렌; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 및 디메틸 카보네이트, 디부틸 카보네이트 또는 에틸렌 카보네이트; 아미드, 예컨대 헥사메틸렌포스포르아미드, 포름아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, N-메틸카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, N-포르밀피페리딘, N,N'-1,4-디포르밀피페라진; 케톤, 예컨대 아세톤, 아세토페논, 메틸 에틸 케톤, 메틸 부틸 케톤을 들 수 있다. 상기 언급된 용매중에서, 톨루엔이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 (III)의 표적 화합물을 제조하는데 중간체로 사용되는 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다:
Figure 112010020954599-pct00007
상기 중간체에서, 치환체 A는 일반적으로 다음과 같이 정의된다:
· 피리드-2-일 또는 피리드-4-일이거나, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 임의로 6-치환된 피리드-3-일이거나, 염소 또는 메틸에 의해 임의로 6-치환된 피리다진-3-일이거나, 피라진-3-일이거나, 2-클로로피라진-5-일이거나, 염소 또는 메틸에 의해 임의로 2-치환된 1,3-티아졸-5-일이거나,
· 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨), C1-C3-알킬티오(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1-C3-알킬설포닐(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,5-티아디아졸릴이거나,
·
Figure 112010020954599-pct00008
이고,
여기에서,
X는 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이며,
Y는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아지도 또는 시아노이다.
이하에, 상기 언급된 화학식 화학식 (III) 및 (IV)에 존재하는 A 래디칼의 바람직하거나, 특히 바람직하거나 매우 특히 바람직한 정의가 설명된다:
A는 바람직하게는 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-메틸피리드-3-일, 6-트리플루오로메틸피리드-3-일, 6-트리플루오로메톡시피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 6-메틸-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일 또는 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-클로로피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일, 5,6-디플루오로피리드-3-일, 5-클로로-6-플루오로피리드-3-일, 5-브로모-6-플루오로피리드-3-일, 5-요오도-6-플루오로피리드-3-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-디클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-요오도-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모피리드-3-일, 5,6-디브로모피리드-3-일, 5-플루오로-6-요오도피리드-3-일, 5-클로로-6-요오도피리드-3-일, 5-브로모-6-요오도피리드-3-일, 5-메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-메틸-6-브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-요오도피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-브로모피리드-3-일 및 5-디플루오로메틸-6-요오도피리드-3-일로 구성된 그룹중에서 선택된다.
A는 더욱 바람직하게는 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일, 2-클로로피리미딘-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-디클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모피리드-3-일, 5,6-디브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-클로로-6-요오도피리드-3-일 및 5-디플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일로 구성된 그룹중에서 선택된다.
A는 가장 바람직하게는 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일 및 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일로 구성된 그룹중에서 선택된다.
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IV)의 2,2-디플루오로아미드 유도체를 제조하기 위한 반응물로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법으로 수득된 화학식 (III)의 화합물로부터, 2,2-디플루오로에틸아미노 단위를 포함하고, 예를 들어, 국제 특허 출원 제WO 2007/115644호 및 WO 2007/115646호에 기술된 바와 같은 살충 활성 엔아미노카보닐 화합물을 제조할 수 있다.
상기 목적을 위해, 화학식 (III)의 화합물을, 예를 들어 테트론산 또는 그의 유도체와 반응시켜 이차 아민 질소상에서 알케닐화시킬 수 있다:
Figure 112010020954599-pct00009
상응하는 반응이 WO 2007/115644호의 반응식 I에 상세히 기술되어 있으며, 살충 활성 엔아미노카보닐 화합물을 직접 제공한다.
이하 실시예로 본 발명이 상세히 설명할 것이나, 본 발명을 제한하는 것으로 해석하여서는 안된다.
제조 실시예:
실시예 1
Figure 112010020954599-pct00010
124 g(1 mol)의 에틸 1,1-디플루오로아세테이트 초기 충전물을 142.6 g의 2-클로로-5-아미노메틸피리딘과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 1 시간동안 환류하에 비등시켰다. 냉각 종료 후, 형성된 에탄올을 증류시켰다. 반응 마지막에, 에탄올을 완전히 제거하기 위하여, 혼합물을 115 ℃의 바닥 온도로 가열하거나, 온화한 진공을 적용하였다. 반응 플라스크에 99% 아미드 221 g(이론치의 99%)이 남겨졌으며, 이는 약 90 ℃에서 고화된다.
NMR (d-DMSO): NH (br s, 9.4 ppm); 1H (s, 8.35 ppm); 1H (d, 7.75 ppm); 1H (d, 7.5 ppm); 1H (t, 6.1-6.4 ppm); 2H (s, 4.4 ppm).
실시예 2
Figure 112010020954599-pct00011
1 g의 RhCl3·3 H2O 첨가 후, 22.6 g(0.1 mol)의 N-(2-클로로-5-아미노메틸피리딘)-1,1-디플루오로아세트아미드를 우선 200 ml THF에 도입하였다. 이어서, 21 g의 페닐실란을 첨가하고, 전환이 완료될 때까지 교반을 계속하였다. 그 후, 혼합물을 1N 염산과 혼합하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성상을 15% 수산화나트륨 용액으로 알킬화화고, 디에틸 에테르로 추출하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류시켰다. 98% 아민 20 g(이론치의 95%)을 수득하였다.
NMR(d-DMSO): 1H (s, 8.35 ppm); 1H (d, 7.8 ppm); 1H (d, 7.46 ppm); 1H (td, 6.02 ppm); 2H (s, 3.8 ppm); 2H (td, 2.9 ppm).
실시예 3
Figure 112010020954599-pct00012
20 g(0.091 mol)의 N-(2-클로로-5-아미노메틸피리딘)-1,1-디플루오로아세트아미드를 우선 200 ml의 THF에 도입하였다. 6.86 g의 NaBH4를 첨가한 후, 혼합물을 0-5 ℃로 냉각하고, 34.3 g의 BF3·에테레이트를 적가하였다. 혼합물을 0-5 ℃에서 밤새 교반하였다. 후처리로서, 에탄올 및 묽은 염산을 차례로 적가하고, 혼합물을 수 시간동안 교반하였다. 감압하에 THF 대부분을 증류시킨 후, 수성상을 에테르로 추출하였다. 수성상을 15% 수산화나트륨 용액으로 pH 12 까지 조정한 후, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류시켰다. 95% 아민 17.75 g(이론치의 90%)을 수득하였다.
NMR 데이터: 실시예 2 참조.
실시예 4
20 g(0.091 mol)의 N-(2-클로로-5-아미노메틸피리딘)-1,1-디플루오로아세트아미드를 우선 200 ml의 THF에 도입하였다. 6.86 g의 NaBH4를 도입한 후, 혼합물을 0-5 ℃로 냉각하고, 34.3 g의 BF3·에테레이트를 적가하였다. 혼합물을 0-5 ℃에서 밤새 교반하였다. 후처리로서, 에탄올 및 묽은 수산화나트륨 용액을 차례로 적가하고, 혼합물을 40 ℃에서 수 시간동안 교반하였다. 용액의 pH는 12이었다. 감압하에 THF 대부분을 증류시킨 후, 수성상을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류시켰다. 95% 아민 17 g(이론치의 86%)을 수득하였다.

Claims (7)

  1. 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 아민과 반응시켜 화학식 (IV)의 2,2-디플루오로아세트아미드 유도체를 제조하는 단계; 및
    화학식 (IV)의 2,2-디플루오로아세트아미드 유도체를 상응하는 화학식 (III)의 2,2-디플루오로에틸아민 유도체로 환원시키는 단계를 포함하는 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 제조방법에 있어서,
    화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물로 환원시키는 것은 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4), LiAlH(O-tert-부틸)3, LiAlH(O-메틸)3 및 NaAlEt2H2로부터 선택되는 착수소화물; 보란, 보로하이드라이드, 9-BBN(9-보라비사이클로[3.3.1]노난), 디스이아밀보란, AlH3 및 DIBAL-H(AlH(이소부틸)2)로부터 선택되는 비착금속 또는 반금속 수소화물; 및 페닐실란으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 환원제를 사용하거나, 팔라듐 촉매, 백금 촉매, 라니 니켈 촉매, 린들라(Lindlar) 촉매, 로듐 촉매 및 윌킨슨(Wilkinson) 촉매로부터 선택되는 수소화 촉매에 의한 촉매적 수소화로 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    Figure 112015045280391-pct00022

    Figure 112015045280391-pct00023

    Figure 112015045280391-pct00024

    Figure 112015045280391-pct00025

    상기 반응식에서,
    R1은 할로겐, O-C1-C4-알킬 또는 O-C6-C14-아릴-C1-C4-알킬이고,
    화학식 (III), (IV) 및 (VII)의 A 래디칼은 다음과 같이 정의되고:
    · 피리드-2-일 또는 피리드-4-일이거나, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 임의로 6-치환된 피리드-3-일이거나,
    Figure 112015045280391-pct00014
    이고,
    여기에서,
    X는 할로겐, C1-C4-알킬 또는 할로-C1-C4-알킬이며,
    Y는 할로겐, C1-C4-알킬, 할로-C1-C4-알킬, 할로-C1-C4-알콕시, 아지도 또는 시아노이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 환원제가 보란이고 가스 형태 또는 용액인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 환원제가 LiBH4, NaBH4 및 KBH4로부터 선택되는 하이드릭(hydridic) 붕소 염을 루이스산(Lewis acid) 또는 브뢴스테드산(BrØnsted acid) 또는 할로겐과 반응시켜 동일계에서 얻어지는 보로하이드라이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.


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  5. 삭제
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