BR112012032251B1 - processo para a preparação de derivados da 2, 2-difluoroetilamina pela alquilação com 2,2 difluoroetil-1-haloetanos - Google Patents

Abstract

processo para a preparação de derivados da 2, 2-difluoroetilamina pela alquilação com 2,2 difluoroetil-1-haloetanos. processo para a preparação de derivados de 2,2-difluoretilamina fórmula geral (iii) em que a é um heterociclo opcionalmente substituído como descrito na descrição, pela reação do composto 2,2-difluoroetil-1-haloetano de fórmula geral (i) em que hal é cl, br ou íodo com uma amina de fórmula geral (ii) em que a é definido como acima, opcionalmente na presença de uma base.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA 2,2-DIFLUOROETILAMINA PELA ALQUILAÇÃO COM 2,2 DIFLUOROETIL-1-HALOETANOS”.

Descrição A presente invenção trata de um processo para a preparação em particular de derivados da 2,2-difluoretilamina procedente da 2,2-difluoroetiM-haloetanos.

Derivados do 2,2-difluoroetilaminas são intermediários uteis na preparação de ingredientes ativos de agroquímicos (ver WO 2007/115644). Vários processos são conhecidos para a preparação dos derivados de 2,2-difluoetilamina. WO 2009/036900 descreve, por exemplo, um processo de preparação dos derivados da 2,2-difluoretilamina pela hidrogenação da amida do N-[(6-cloro piridina-3-il) metil]-2,2-difluoacetamida (Esquema 1).

Esquema 1: Uma desvantagem deste processo é o uso de hidretos complexos tais como o borohidrato de sódio, pois os hidretos são caros e seu uso requer medidas de segurança complexas. WO 2009/036901 descreve a redução do N-(6-cloro piridin-3-iI)metileno-2,2-difluoroetanamina pelo hidrogênio (Esquema 2).

Esquema 2: Uma desvantagem deste processo é o uso do hidrogênio, pois, aqui também, o uso do hidrogênio requer o emprego de medidas de segurança muito complexas. A publicação WO 2007/115644, que aborda a preparação de compostos inseticidas ativos 4-aminobut-2-enolida, descreve a preparação de compostos de fórmula geral A-CH2-NH-R1 nos quais A representa heterociclos específicos e R1 representa haloalquil, pela alquilação do nitrogênio (Esquema 3).

Esquema 3: Ε = Hal, por exemplo cloro, bromo, iodo, O-tosil, O-mesil Especificamente, WO 2007/115644 descreve a preparação de N-[(6-cloro piridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetan-1-amina (composto (3)), que é sintetizado procedendo do 2-cloro-5-clorometilpiridine (composto (2)) e 2,2-difluoroetan-1-amina (composto (1)) na presença de trielamina (ver Esquema 4). Os compostos (1), (2) e tritilamina são usados em quantidades equimolares. O produto desejado é obtido em um rendimento de 53%.

Esquema 4: (1) (2) (3) WO 2007/115644 ainda afirma que os compostos N-[(6-cloro piridin-3-il)metil]-3-fluoropropan-1-amina, e N-[(6-cloro piridin-3-il)metil]-2-cloro-2-fluoroetan-1-amina são preparados da mesma forma. O processo descrito em WO 2007/116544 para a preparação dos compostos de fórmula A-CH2-NH-R\ no qual A representa heterociclo específico e R1 representa aloalquil é desvantajoso uma vez que o nitrogênio pode ser poli alquilado durante a reação. Isso leva a perda de rendimento, que é também evidente a partir do rendimento dos exemplos específicos. O rendimento é somente 53%. Esta poli aquilação pode ser reduzida somente pelo uso de um grande excesso de amina. Fora o fato que as aminas são geralmente muito custosas, o processo é também, portanto, não econômico uma vez que a amina que é adicionada em excesso e não convertida ou tem que ser descartada ou recuperada de uma forma complexa.

Devido a importância dos derivados de 2,2-difluoroetilamina como unidades para a síntese de compostos ativos agroquímicos, é, contudo, necessário se encontrar um processo que possa ser usado em uma escala industrial e não seja caro. É também desejado se obter derivados específicos de 2,2-difluoroetilamina com alto rendimento e elevada pureza, de tal forma que o composto alvo de preferência não necessite ser submetido a qualquer purificação adicional, eventualmente complexa. No entanto, os processos acima mencionados não são adequados para este fim. O processo que foi agora encontrado para a preparação específica de derivados da 2,2-difluoroetilamina, o que evita as desvantagens dos processos conhecidos e, além disso, podem ser realizadas de forma simples e com baixo custo, de modo que ele pode ser usado em escala industrial. A presente invenção refere-se assim a um processo para a preparação de derivados específicos da 2,2-difluoroetilamina de fórmula geral (III) (III) em que A é um heterociclo opcionalmente substituído que é selecionado a partir do grupo consistido de pirid-2-il, pirid-4-il e pirid-3-il que é opcionalmente 6-substituto pelo flúor, cloro, bromo, metil, trifluorometil ou trifluorometoxi, e piridazin-3-il, que é opcionalmente 6-substituto por cloro ou metil, e pirazin-3-il, 2-cloropirazin-5-il e 1,3-tiazol-5-il que é opcionalmente 2-substituido por cloro ou metil, e pirimidinil, pirazolil, tiofenil, oxazolil, isoxazolil, 1,2,4-oxa-diazolil, isotiazolil, 1,2,4-triazolil e 1,2,5-tiadiazolil, que é opcionalmente substituído por flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, opcionalmente alquil-CrC4-alquil -flúor e/ou -cloro-substituído, opcionalmente CrC3-alquiltio flúor- e/ou cloro- substituído, ou opcionalmente CrCs-alquilsulfonil flúor- e/ou cloro-substituído, e um pirid-3-il da seguinte fórmula em que X é halogênio, alquil-CrC12 ou haloalquil-Ci-C12 e Y é halogênio, alquil-CrCia, haloalquil-CrCi2, haloalcóxi-CrCi2, nitrogênio ou ciano, Pela reação de um composto 2,2-difluoroetiM-haloetano de fórmula geral (I) (I) o qual Hal é Cl, Br ou iodo com uma amina de fórmula geral (II) (II) em que A é definido como acima, opcionalmente na presença de uma base. A reação inventiva é mostrada no Esquema 5.

Esquema 5: (l) dl) (III) O derivado de 2,2-difluoroetilamina desejado da fórmula geral (III) é obtido com bons rendimentos e em uma elevada pureza pelo processo de acordo com a invenção. Os compostos desejados são obtidos em uma pureza que geralmente não necessita um processamento extenso do produto de reação.

Com o processo de acordo com a invenção, é possível se alcançar melhores rendimentos que o processo descrito em WO 2007/115644.

No contexto da presente invenção, um derivado se refere a uma substância que é derivada de uma estrutura orgânica básica (unidade) e de uma estrutura semelhante, por exemplo, ao derivado 2,2-difluoroetilamina é entendido como significando especialmente um composto que compreende uma unidade de 2,2-difluoroetilamina. A preferencial é dada ao uso de um composto 2,2-difluoro-1-haloetano de fórmula geral (I) no qual Hal é cloro e bromo. É dada particular preferencia ao composto CHF2-CH2CI (2,2-difluoro-1 -cloroetano).

Além disso, a preferencia é dada ao uso, no processo de acordo com a invenção, compostos de fórmula geral (II) no qual o radical A é selecionado a partir do grupo consistindo de 6-fluoropirid-3-il, 6-cloro pirid-3-il, 6-bromo pirid-3-il, 6-metilpirid-3-il, 6-trifluorometilpirid-3-il, 6-trifluorometoxipirid-3-il, 6-cloro-1,4-piridazin-3-il, 6-metil-1,4-piridazin-3-il, 2-cloro-1,3-tiazol-5-il or 2-metl-1,3-tiazol-5-il, 2-cloropirimidin-5-il, 2-trifluorometillpirimidin-5-il, 5,6-diflúor pirid-3-il, 5-cloro-6-flúor pirid-3-il, 5-bromo-6-flúor pirid-3-il, 5-iodo-6-flúor pirid-3-il, 5-fluoro-6-cloro pirid-3-il, 5,6-dicloro pirid-3-il, 5-bromo-6-cloro pirid-3-il, 5-iodo-6-cloro pirid-3-il, 5-fluoro-6-bromo pirid-3-il, 5 cloro-6-bromo pirid-3-il, 5,6-dibromo pirid-3-il, 5-fluoro-6-iodo pirid-3-il, 5-cloro-6-iodo pirid-3-il, 5-bromo-6-iodo pirid-3-il, 5-metil-6-flúor pirid-3-il, 5-metil-6-cloro pirid-3-il, 5-metil-6-bromo pirid-3-il, 5-me-til-6-iodo pirid-3-il, 5-difluorometil-6-flúor pirid-3-il, 5-difluorometil-6-cloro pirid-3-il, 5-difluoro metil-6-bromo pirid-3-il e 5-difluorometil-6-iodo pirid-3-Π. Preferivelmente os radicais A são 6-flúor pirid-3-il, 6-cloro pirid-3-il, 6-bromo pirid-3-il, 6-cloro-1,4-piridazin-3-il, 2-cloro-1,3-tiazol-5-il, 2-cloropirimidin-5-il, 5-fluoro-6-cloro pirid-3-il, 5,6-dicloro pirid-3-il, 5-bromo-6-cloro pirid-3-il, 5-fluoro-6-bromo pirid-3-il, 5-cloro-6-bromo pirid-3-il, 5,6-dibromo pirid-3-il, 5-metil-6-cloro pirid-3-il, 5-cloro-6-iodo pirid-3-il e 5-difluorometil-6-cloro pirid-3-il. Particularmente preferido os radicais A são 6-cloro pirid-3-il, 6-bromo pirid-3-il, 6-cloro-1,4-piridazin-3-il, 2-cloro-1,3-tiazol-5-il, 5-fluoro-6-cloro pirid-3-il e 5-fluoro-6-bromo pirid-3-il. O processo de acordo com a invenção é preferivelmente efetuado na presença de uma base. A amina de fórmula geral (II) empregada pode também atuar como uma base. De acordo, neste caso, a proporção de amina de fórmula geral (II) pode ser aumentada.

As bases apropriadas de acordo com a invenção são, por exemplo, bases de nitrogênio terciário, tais como aminas terciárias, piridinas substituídas ou não substituídas, quinolinas substituídas ou não substituídas, imidazóis substituídos ou não substituídos, hidróxidos de metal alcalino ou metal alcalino terroso, carbonatos de hidrogênio ou carbonatos, e outras bases inorgânicas aquosas. É dada preferencia ao uso de piridinas substituídas ou não substituídas, quinolinas substituídas ou não substituídas e aminas terciárias de fórmula geral (IV) NR1RZR3 (IV) em que R\ R2 e R3 são cada um de forma independente alquila-CrCia, arila-C6-Ci8, alquilarila-C7-C19, ou arilalquil-C7-C19, ou no qual dois ou mais radicais juntos são um heterociclo com 5-8 membros contendo nitrogênio, ou no qual, os três radicais juntos são parte de um radical N-hetero bicíclico, ou N-tricíclico contendo 5 a 9 átomos no anel por ciclo, aqui os ciclos podem conter outros heteroátomos, por exemplo, oxigênio ou enxofre.

Os exemplos de bases inventivas de fórmula geral (IV) são trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, tri-n-hexilamina, tri ciclohexilamina, N-metil ciclohexilamina, N-metil pirrolidina, N-metil piperidina, N-etilpiperidina, Ν,Ν-dimetil anilina, N-metilmorfolina, piridina, 2-, 3-, 4-picolina, 2-metil-5-etilpiridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina, quinolina, quinaldina, Ν,Ν,Ν,Ν-tetra-metil-etil-diamina, N,N-dimetil-1,4-diazaciclohexano, N,N-dietil-1,4-diazaciclohexano, 1,8-bis (di-metil-amino)naftaleno, diazo-biciclo-octano (DABCO), diazobiciclononano (DBN), diazabicicloundecano (DBU), alquilimidazol tais como metilimidazol e butilimidazol.

Exemplos de hidróxidos de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos, hidrogenocarbonatos ou carbonatos e outras bases inorgânicas aquosas inventivas, são hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio. A base inorgânica é opcionalmente usada como uma solução aquosa e uma concentração na faixa de aproximadamente 10 e 40% por peso.

Particularmente preferidas as bases são trietilamina, tributilamina, piridina, 2-, 3-, 4-picolina, 2-metil-5-etilpiridina, 2,6-lutidina, metilimidazol, butilimidazol, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. A razão molar da base para 0 2,2-difluoro-1-haloetano de fórmula (I) usado pode, por exemplo, estar na faixa de a partir de cerca de 10 a 0.5. É preferível a faixa de cerca de 8 para 1, mais preferivelmente dentro da faixa de cerca de 6 a 1.1. O uso de quantidades maiores de base é possível, em princípio, mas não é econômico. O processo de acordo com a invenção pode também ser realizado na presença de um catalizador. Catalistas apropriados são aqueles que aceleram a reação com a amina de fórmula (II). Misturas de catalistas adequados são também concebíveis. Exemplos adequados de acordo com a invenção são brometos e iodetos de metal alcalino (por exemplo, iodeto de sódio, iodeto de potássio, brometo de potássio); brometo de amônia e iodeto de amônia; brometo e iodeto de tetra-alquilamônio, (e.g. iodeto de tetra-alquilamônio); particularmente haleto fosfônico, tais como haletos de tetra-alquil ou tetra-aril fosfônio (por exemplo, brometo de haxadecil tributilfosfônio, brometo de estearil tributilfostônio, brometo de tetrabutilfosfônio, brometo de tetraoctilfosfônio, cloreto de tetrafenilfosfônio e brometo de tetrafenilfosfônio), brometo de tetraquis (dimetilamino)-fosfônio, brometo de tetraquis (dietilamino) fosfônio, cloreto de tetraquis (dipropilamino)-fosfônio e brometo de tetraquis (dipropilamino) fosfônio; e brometo de bis (dimetilamino) [(1,3-dimetilimidazolidin-2-ilideno) amino] metilium.

No processo de acordo com a invenção, os catalistas usados são preferencialmente brometo de potássio, iodeto de sódio, iodeto de potássio, brometo de tetrabutil amônio ou brometo de tetrafenil-fosfônio, mais preferivelmente iodeto de sódio, iodeto de potássio e brometo de potássio.

Quando o 2,2-difluoro-1-cloroetano é usado como composto (I), é particularmente vantajoso realizar o processo de acordo com a invenção na presença de um catalisador, uma vez que a reação prossegue mais rapidamente.

No presente processo de acordo com a invenção, o catalizador, baseado no 2,2-difluor-1-haloetano de fórmula (I) usado, é usado na concentração de cerca de 0.01% por peso a cerca de 25% por peso. Concentrações mais elevadas de cerca de 0.2% por peso a cerca de 25% por peso, mais preferivelmente de cerca de 0.4% por peso a cerca de 20% por peso, ainda mais preferivelmente de cerca de 0.5% por peso a cerca de 15% por peso. O catalizador pode, entretanto, ser usado preferivelmente, em uma concetração de cerca de 0.05% por peso a cerca de 3% por peso, de cerca de 0.1% por peso a cerca de 10% por peso peso ou cerca de 0.5% por peso a cerca de 10% por peso.

Ao menos que indicado de outra maneira, o termo “alquil”, tanto sozinho ou também em combinação com outro termo, por exemplo, haloalquil, no contexto da presente invenção deve ser é entendido como significando um radical de um grupo hidrocarbil saturado e alifático tendo 1 a 12 átomos de carbono, que pode ser ramificado ou não ramificado. Exemplos de radicais alquil de a C12 são metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, isopentil, neo-pentil, tert-pentil, 1 -metilbutil, 2-metilbutil, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil, hexil n-heptil, n-octil, n-nonil, n-decil, n-undecil e n-dodecil. Entre estes radicais alquil, os radicais alquil-CrC6 são particularmente preferidos. Radicais alquil-CrC4 são especialmente preferidos.

Ao menos que indicado de outra maneira, o termo “aril”, de acordo com a invenção, é entendido como significando um radical aromático tendo de 6 a 14 átomos de carbono, preferencialmente fenil.

Ao menos que indicado de outra maneira, o termo “arilalquil” é entendido como significando uma combinação de radicais “aril” e “alquil" definidos de acordo com a invenção, o radical geral sendo ligado via grupo alquil; ses exemplos são benzil, feniletil ou α-metilbenzil, particulae preferencia é dada ao benzil.

No contexto da presente invenção, radicias halogênio substituídos, por exemplo haloalquil, são entendidos como significando radicais halogenados uma vez ou mais de uma vez, até o número máximo possível de substituintes. No caso da polihalogenação, os átomos de halogênio podem ser o mesmo ou diferentes. Neste caso, halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo “alcóxi”, tanto sozinho com ainda em combinação com outros termos, por exemplo, haloalcóxi, é entendido no presente contexto como significando um radical 0-alquila, no qual o termo “alquil” é definido como acima.

Os radicais opcionalmente substituídos podem ser mono- ou polisubstituidos, e os substituintes podem ser os mesmo ou diferentes no caso da polisubstituição.

No processo de acordo com a invenção, a razão molar do 2,2-difluoro-1 -haloetano de fórmula geral (I) para minas de fórmula geral (II) é usada na faixa compreendida de entre 1:1.5 a cerca de 20:1. Preferencialmente, na faixa de entre cerca de 1:1 a cerca de 10:1, mais preferivelmente de cerca de 1:1 a cerca de 3:1. O processo de acordo com a presente invenção pode ser realizado sem ou com um solvente. Quando um solvente é usado, este é usado em uma tal quantidade que a mistura de reação tem boa capacidade de agitação sobre todo o processo. Vantajosamente, baseado no 2,2-difluoro-1-haloetano de fórmula (I) usado, 1 a 50 vezes a quantidade de solvente, preferivelmente 2 a 40 vezes a quantidade de solvente, mais preferivelmente 2 a 20 vezes a quantidade de solvente, é usada.

Solventes úteis para a realização do processo de acordo com a presente invenção incluem todos os solventes orgânicos que são inertes sob certas condições de reação. Solventes inertes são aqueles que reagem somente em um grau muito pequeno, se reagem, com os potenciais parceiros da reação sob as condições de reação dadas em casa caso. Solventes são também entendidos de acordo com a invenção de modo a significar misturas de solvente puras.

Os solventes adequados de acordo coma a invenção são especialmente álcoois (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, butanol (por exemplo, n-butanol, terc-butanol, 2-butanol), 2-(2-etoxietoxi) etanol, dietileno glicol); éteres (por exemplo, etil propil éter, metil terc-butil éter, n-butil éter, anisol, fenetol, ciclohexil metil éter, dimetil éter, dietil éter, dimetil glicol, difenil éter, dipropil éter, diisopropil éter, di-n-butil éter, diisobutil éter, diisoamil éter, etileno glicol dimetil éter, isopropii etil éter, dietileno glicol dimetil éter, trietileno glicol dimetil éter, tetrahidrofurano, dioxane, e poliéteres de oxido de etileno oxide e/ou óxido de propileno); compostos tais como dióxidos de tetrahidrotiofeno e dimetil sulfoxido, tetrametileno sulfoxido, dipropil sulfóxido, benzil metil sulfoxido, diisobutil sulfoxido, dibutil sulfóxido, diisoamil sulfóxido; sulfonas tais como dimetil, dietil, dipropil, dibutil, difenil, dihexil, metil etil, etil propil, etil isobutil e pentametileno sulfona; hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifaticos ou aromáticos (por exemplo, pentano, hexano, heptano, octaneo, nonano, tais como “diluentes” compreendendo componentes com ponto de ebulição na faixa de, po rexemplo, a partir de 40°C a 250°C, cimeno, frações de petróleo com frações com ponto de ebulição de 70°C a 190°C, ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroina, octano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, bromobenzeno, xileno); ésteres (por exemplo, metil, etil, butil ou isobutil acetato, dimetil, dibutil ou carbonato de etileno, carbonato de propileno); amidas (por exemplo, hexametilfosforamida, formamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilformamida, Ν,Ν-dimetilíormamida, N,N-dipropilformamida, Ν,Ν-dibutilformamida, N-metil pirrolidona, N-metilcaprolactam, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolacta, 1,3-dimetil-2-imidazolinadiona, N-formilpiperidina, N,N’-1,4-diformilpiperazina) ou uma misturas destes.

No processo de acordo com a invenção, os solventes usados são preferivelmente o álcool, especialmente n-butanol, amidas, especialmente N-metil pirrolidona ou 1,3-dimetil-2-imidazolinadiona, éteres, especialmente trietileno glicol dimetil éter, e dimetil sulfóxido ou tetrametileno sulfóxido ou uma mistura destes. A reação da invenção pode ser realizada dentro de uma ampla faixa de temperatura, por exemplo, dentro da faixa de 50 °C a 200 °C. É dada a preferencia para a realização da reação dentro de uma faixa de temperatura de entre 70 °C a 160 °C. A reação é em principio realizada sob pressão autógena em um recipiente experimental fechado de pressão estável (autoclave). A pressão durante a reação (por exemplo, a pressão autógena) depende da temperatura usada, o solvente usado e do 2,2-difluoro-1-haloetano usado. Quando a pressão o aumento da pressão é desejado, um aumento adicional da pressão pode ser realizado pela adição ou adição de um gás inerte, tal como, o nitrogênio ou argônio. O tempo de reação da reação é pequeno e é dentro de uma faixa de cerca de 0,5 a cerca de 16 horas. Um tempo de reação mais longo é possível, é economicamente inviável. O processamento da mistura de reação e a purificação podem ser realizados, por exemplo, pela destilação do derivado de 2,2-difluoroetilamina de fórmula (III), ou via o sal correspondente. Normalmente, a mistura de reação é vertida em água e o pH da solução é ajustado a 12. O derivado de 2,2-difluoroetilamina de fórmula (III) pode ser extraído pela extração com solvente e então Isolado sob pressão padrão ou sob pressão reduzida, preferencialmente por destilação.

Um sal do derivado de 2,2-difluoroetilamina de fórmula (III), por exemplo, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos (por exemplo, hidro cloretos ou acetatos), é preferencialmente purificado por cristalização. Sais solúveis em água podem ser purificados por extração de uma solução aquosa. A amina pode então finalmente ser liberada do seu sal pela reação com uma base orgânica ou inorgânica. Preferivelmente as bases são NaHC03, Na2C03 ou NaOH. A presente invenção é ilustrada em detalhes pelos exemplos que se seguem, sem restringir a invenção a esses.

Exemplo 1 26.3 g (0.135 mol) de 2,2-difluoro-1-iodoetano, 10 g (0.067 mol) de 1-(6-cloro piridin-3-il) metanamina e 8.2 g de trietilamina é inicialmente carregado com 31 g de N-metil pirrolidona. A mistura é aquecida a 100°C durante 50 minutos e depois novamente resfriada a 80°C. A N-metil pirrolidona é removida por destilação a 80°C sob pressão reduzida e a misura de reação é vertida em 50 ml de água. 3 ml de uma solução de hidróxido de sódio 45% é usada para ajustar o pH a 12, e a mistura é então extraída duas vezes com 30 ml de tolueno. O produto é subsequentemente finamente destilado sob pressão reduzida. Isto dá 11.1 g de N-[(6-cloro piridin-3-il) metil]-2,2- difluoroetanamina (correspondendo a um rendimento de 79.5%). NMR(d-DMSO): 1H(s, 8,35 ppm); 1H (dd,7,82 ppm ); 1H (d,7,46 ppm ); 1 H (tt, 6,02 ppm); 2 H (s, 3,8 ppm); 2 H (td, 2,9 ppm) Exemplo 2 19.9 g (0.135 mol) de 2,2-difluoro-1-bromoetano, 10 g (0.067 mol) de 1 -(6-cloro piridin-3-il) metanamina e 8.2 g de trietilamina são inicialmente carregados com 31 g de N-metil pirrolidona. A mistura é aquecida a 100°C por 2 horas e então novamente resfriada 80°C. A N-metil pirrolidona é removida por destilação a 80°C sob pressão reduzida e a mistura de reação é vertida em 50 ml de água. 2 ml de uma solução de 45% de hidróxido de sódio é usada para ajustar o pH a 12, e a mistura é então ajustada duas vezes com 30 ml de tolueno. O produto é subsequentemente finamente destilado sob pressão reduzida. Isto dá 11.5 g de N-[(6-cloro piridin-3-il) metil]-2,2- difluoroetanamina (correspondendo a um rendimento de 83.1%d). NMR(d-DMSO): 1H(s, 8,35 ppm); 1H (dd,7,82 ppm ); 1H (d,7,46 ppm ); 1 H (tt, 6,02 ppm); 2 H (s, 3,8 ppm); 2 H (td, 2,9 ppm) Eamplo 3 13.7 g (0.135 mol) de 2,2-difluoro-l-cloroetano, 10 g (0.067 mol) de 1-(6-cloro piridin-3-il) metanamina e 8.2 g de trietilamina são inicialmente carregados com 31 g de N-metil pirrolidona. Adicionalmente, são adicionados 4 g (0.033 mol) de brometo de potássio. A mistura é aquecida a 120°C sob pressão autógena em um autoclave durante 16 horas e depois novamente resfriada a 80°C. A N-metil pirrolidona é removida por destilação a 80°C sob pressão reduzida e a mistura de reação é vertida em 20 ml de ácido hidroclorídrico 32%. A mistura é concentrada até à secagem, sob pressão reduzida e, em seguida, ajustado a pH 12 com 10 ml de NaOH 45%. A mistura é extraída três vezes com 30 ml de tolueno as fases orgânicas são destiladas sob pressão reduzida. Isto dá 9.8 g de N-[(6-cloro piridin-3-il) metil]-2,2-difluoroetanamina (correspondendo a um rendimento de 71%). NMR(d-DMSO): 1H(s, 8,35 ppm); 1H (dd,7,82 ppm ); 1H (d,7,46 ppm ); 1 H (tt, 6,02 ppm); 2 H (s, 3,8 ppm); 2 H (td, 2,9 ppm) REIVINDICAÇÕES

Claims (8)

1. Processo de preparação de derivados de 2,2-difluoretilamina de fórmula geral (III) (III) caracterizado por A ser um heterociclo opcionalmente substituído que é selecionado a partir do grupo consistido de pirid-2-il, pirid-4-il e pirid-3-il que é opcionalmente 6-substituto pelo flúor, cloro, bromo, metil, trifluorometil ou trifluorometoxi, e piridazin-3-il, que é opcionalmente 6-substituto por cloro ou metil, e pirazin-3-il, 2-cloropirazin-5-il e 1,3-tiazol-5-il que é opcionalmente 2-substituido por cloro ou metil, e pirimidinil, pirazolil, tlofenil, oxazolil, isoxazolil, 1,2,4-oxa-diazolil, isotiazolil, 1,2,4-triazolil e 1,2,5-tiadiazolil, que é opcionalmente substituído por flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, opcionalmente alquilfluor- e /ou cloro-substituído-alquil-C1-C4 , opcionalmente flúor- e/ou cloro-substitudo C1-C3-alquiltio, ou opcionalmente flúor- e/ou cloro-substituído C1-C3-alquilsulfonil, e um pirid-3-il da seguinte fórmula em que X ser halogênio, alquil-C1 -C12ou haloalquil-C1 -C12 e Y ser halogênio, alquil-C1-C12, haloalquil-C1-C12, haloalcóxi-C1-C12, nitrogênio ou ciano, pela reação de um composto 2,2-difluoroetil-1-haloetano de fórmula geral (I) (I) o qual Hal é Cl, Br ou iodo com uma amina de fórmula geral (II) (II) em que A é definido como acima, opcionalmente na presença de uma base.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela razão molar do 2,2-difluoro-1-haloetano de fórmula geral (I) em relação a amina de fórmula geral (II) usada é na faixa de entre 1:1.5 a 20:1.

3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pela base ser selecionada a partir de bases de nitrogênio terciário, bases inorgânicas aquosas, hidróxidos hidrogenocarbonatos ou carbonatos de metal alcalino ou metal alcalino terroso.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pela base ser selecionada a partir de piridinas substituídas ou não substituídas, quinolinas substituídas ou não substituídas e aminas terciárias de fórmula geral (IV) NR1R2R3 (IV) em que R1, R2 e R3 são cada um de forma independente alquila-C1-C12, arila-C6-C18, alquilarila-C7-C19, ou arilalquil-C7-C19, ou no qual dois ou mais radicais juntos são um heterociclo com 5-8 membros contendo nitrogênio, ou no qual três radicais juntos são parte de um radical N-heterobicíclico, ou N-tricíclico contendo 5 a 9 átomos no anel por ciclo, aqui os ciclos podem conter outros hetero átomos, por exemplo, oxigênio ou enxofre.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela base ser selecionada trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, tri-n-hexilamina, tri-ciclohexilamina, N-metil ciclohexilamina, N-metil pirrolidina, N-metil piperidina, N-etilpiperidina, Ν,Ν-dimetil anilina, N-metilmorfolina, piridina, 2-, 3-, 4-picolina, 2-metil-5-etilpiridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina, quinolina, quinaldina, Ν,Ν,Ν,Ν-tetra-metil-etil-diamina, N,N-dimetil-1,4-diazaciclohexano, N,N-dietil-1,4-diazaciclohexano, 1,8-bis (di-metil-amino)naftaleno, diazo-biciclo-octano, diazobiciclononano, diazabicicloundecano, alquilimidazol tais como metilimidazol e butilimidazol, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pela reação ocorrer na presença de um catalizador e opcionalmente na presença de uma base.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo catalizador ser selecionado a partir de brometos e iodetos de metal alcalino brometo de amônia e iodeto de amônia; brometo e iodeto de tetra-alquilamônio, haletos de tetra-alquil ou tetra-aril fosfônio, brometo de tetraquis (dimetilamino) -fosfônio, brometo de tetraquis (dietilamino) fosfônio, cloreto de tetraquis (dipropilamino) -fosfônio e brometo de tetraquis (dipropilamino) fosfônio; e brometo de bis (dimetilamino) [(1,3-dimetilimidazolidin-2-ilideno) amino] metilium.

8. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo catalizador ser selecionado de brometo de potássio, iodeto de sódio, iodeto de potássio, brometo de tetrabutil amônio ou brometo de tetrafenil-fosfônio.