ES2613709T3 - Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina a partir de 2,2-difluoro-1-cloroetano - Google Patents

Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina a partir de 2,2-difluoro-1-cloroetano Download PDF

Info

Publication number
ES2613709T3
ES2613709T3 ES12700495.0T ES12700495T ES2613709T3 ES 2613709 T3 ES2613709 T3 ES 2613709T3 ES 12700495 T ES12700495 T ES 12700495T ES 2613709 T3 ES2613709 T3 ES 2613709T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
bromide
process according
acid
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12700495.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Lui
Jens-Dietmar Heinrich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Intellectual Property GmbH filed Critical Bayer Intellectual Property GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2613709T3 publication Critical patent/ES2613709T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
    • C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/15—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina que comprende las siguientes etapas: etapa (i): reacción de 2,2-difluoro-1-cloroetano de la fórmula (I) CHF2-CH2Cl (I) con una imida de la fórmula (II)**Fórmula** en presencia de una base, para dar un compuesto de la fórmula (III)**Fórmula** en el que, en los compuestos de fórmulas (II) y (III), R1 y R2 se refieren en cada caso, independientemente entre sí, a hidrógeno o alquilo C1-C6 o R1 y R2 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo aromático de seis miembros que está dado el caso sustituido; y en el que la relación molar de base a la imida de fórmula (II) usada se encuentra en el intervalo de 0,8 a 5, etapa (ii): escisión de 2,2-difluoroetilamina mediante la reacción del compuesto de la fórmula (III) con ácido, base o hidrazina.

Description

10
15
20
25
30
DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina a partir de 2,2-difluoro-1-cloroetano
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina a partir de 2,2- difluoro-1-cloroetano.
La 2,2-difluoroetilamina es un compuesto intermedio importante en la preparacion de principios activos. Se conocen distintos procedimientos de preparacion de 2,2-difluoroetilamina (por ejemplo, Swarts y col., Chem. Zentralblatt, Volumen 75, 1904, paginas 944-945; Dickey y col., Industrial and Engineering Chemistry, 1956, N.° 2, 209-213). Los procedimientos conocidos son desventajosos porque requieren un tiempo de reaccion muy prolongado con un rendimiento solo bajo o debido a que las mezclas de reaccion son muy corrosivas, motivo por el que los procedimientos conocidos no son adecuados para el uso a gran escala.
Partiendo de los procedimientos conocidos para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina, ahora se plantea el objetivo de preparar 2,2-difluoroetilamina de una forma sencilla y barata. Los inventores han descubierto que se puede preparar 2,2-difluoroetilamina de forma especialmente ventajosa si se prepara en primer lugar un compuesto intermedio de imida y despues este se escinde.
Por tanto, el objeto de la invencion es un procedimiento para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina que comprende las siguientes etapas:
etapa (i): reaccion de 2,2-difluoro-1-cloroetano de la formula (I)
CHF2-CH2Cl (I)
con una imida de la formula (II)
O
R\ ll
N-H O (II)
en presencia de una base, para dar un compuesto de la formula (III)
O
R\ U
R2
imagen1
(III)
en el que, en los compuestos de formulas (II) y (III), R1 y R2 se refieren en cada caso, independientemente entre si, a hidrogeno o alquilo C-i-Ca o R1 y R2 forman, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un anillo aromatico de seis miembros que esta dado el caso sustituido; preferentemente, el anillo de seis miembros esta dado el caso sustituido por halogeno o alquilo C1-C12; y en el que la relacion molar de base a la imida de formula (II) usada se encuentra en el intervalo de 0,8 a 5;
etapa (ii): escision de 2,2-difluoroetilamina mediante la reaccion del compuesto de la formula (III) con acido, base o hidrazina.
La imida de la formula (II) usada en la etapa (i) tambien puede estar presente en forma de sal. Dichas sales estan, en parte, disponibles en el mercado (por ejemplo, sal de potasio de ftalimida). Antes de que la sal se use en el procedimiento de acuerdo con la invencion, la imida de la formula (II) tambien se puede convertir en una sal por reaccion con una base adecuada. Las bases adecuadas son conocidas por el experto en la materia o comprenden las bases mencionadas en el presente documento.
Es preferible, en el procedimiento de acuerdo con la invencion, usar un compuesto de formula (II) en el que R1 y R2 se refieren en cada caso a hidrogeno (es decir, succinimida) o en que R1 y R2 forman, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un anillo aromatico de seis miembros (es decir, ftalimida). Si se usa succinimida como el compuesto de formula (II), en la etapa (i) se obtiene el compuesto de formula (III-a), que es nuevo. Si se usa ftalimida como el compuesto de formula (II), en la etapa (i) se obtiene el compuesto de formula (III-b):
5
10
15
20
25
30
35
40
O
K II
H
imagen2
O
imagen3
O F (III-b)
El procedimiento de acuerdo con la invencion se puede ilustrar mediante el siguiente esquema:
imagen4
(I)
O O
imagen5
F
(ii)
imagen6
NH2
F
(IV)
Aunque se sabe por Chemistry of Organofluorine Compounds (1976), 2a edicion, pag. 489-490 y Houben Weyl, E 10b/2, pag. 92-98 que un compuesto de 2,2-difluoro-1-haloetano reacciona en condiciones basicas con escision de HCl, HBr o HJ para dar fluoruro de vinilideno y por ello ya no esta disponible para la reaccion de la etapa (i), y aunque se sabe por J. Org. Chem., 2007, 72 (22), pag. 8569 que la 2,2-difluoroetilamina es muy reactiva y por ello es muy probable que la imida de formula (III) obtenida reaccione adicionalmente en las condiciones de reaccion de acuerdo con la invencion de la etapa (i), los inventores han descubierto, sorprendentemente, que la imida de formula (III) se obtiene con buen rendimiento y pureza. Por ello se puede prescindir de una purificacion extensa. Finalmente, el compuesto objetivo 2,2-difluoroetilamina tambien se obtiene por ello con un muy buen rendimiento con respecto a los reactantes usados en la etapa (i).
Fue igualmente sorprendente que el 2,2-difluoro-1-cloroetano usado en la etapa (i) se pudiera convertir muy bien y con un rendimiento superior al 90 % en la imida de formula (III). Para ser exacto, se sabe que los cloroalcanos no son tan reactivos como los bromo- o los yodoalcanos y, por ello, no reaccionan de forma muy eficaz con las imidas, en particular con las ftalimidas sustituidas o no sustituidas.
El uso de 2,2-difluoro-1-bromoetano en la preparacion de N-(2,2-difluoroetil)ftalimida (corresponde al compuesto de formula (III-b)) es conocido y se ha descrito por Evans, R., Milani, V., Hafner, L. S. y Skolnik, Sol. en Journal of Organic Chemistry (1958), 23, pag. 1077-1078. En la reaccion descrita, el 2,2-difluoro-1-bromoetano se hace reaccionar con ftalimida de potasio en DMF a 210 °C, obteniendose la N-(2,2-difluoroetil)-ftalimida con un rendimiento del 47 %.
El procedimiento descrito por Evans y col. para la preparacion de N-(2,2-difluoroetil)-ftalimida es desventajoso, ya que, por un lado, debe trabajarse a temperaturas muy altas y, por otro lado, el rendimiento es solamente del 47 %. Igualmente, el procedimiento tiene un balance de material desfavorable, ya que en la reaccion se pierde aproximadamente el 50 % de la masa de 2,2-difluoro-1-bromoetano usado debido al elevado peso molecular del bromo.
Por balance de material se entiende, por lo general, la contraposicion, ordenada en funcion del tipo, de las cantidades de entrada de material (input) y salida de material (output) de un sistema productivo. Si el balance de material es bueno, la cantidad (masa) de la entrada de material corresponde a la cantidad (masa) de la salida de material.
El uso de 2,2-difluoro-1-cloroetano en la reaccion de acuerdo con la invencion contribuye a que la reaccion tenga un mejor balance de material.
Los compuestos de formula (II) son conocidos, estan disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos habituales.
Salvo que se indique de otra forma, el termino "alquilo", aislado o combinado con otros terminos, tal como, por ejemplo, mencionados en relacion con los catalizadores de acuerdo con la invencion, por ejemplo bromuros de tetraalquilamonio, yoduros de tetraalquilamonio, haluros de tetraalquilfosfonio, se refiere a cadenas saturadas de hidrocarburos lineales o ramificadas de hasta 12 atomos de carbono, es decir alquilo C1-C12, preferentemente de hasta 6 atomos de carbono, es decir alquilo C-i-Ca, muy preferentemente de hasta 4 atomos de carbono, es decir alquilo C1-C4. Ejemplos de tales alquilos son metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, n-, i-, s- o t-butilo, n-pentilo o n- hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo. Los alquilos pueden estar sustituidos con sustituyentes adecuados, por ejemplo con halogeno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Salvo que se indique de otra forma, el termino "arilo" o la expresion "anillo aromatico de seis miembros" se refiere a un anillo de fenilo.
Salvo que se indique de otra forma, "halogeno" o "hal" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.
La reaccion de 2,2-difluoro-1-chloroetano de formula (I) con una imida de formula (II) en la etapa (i) se puede llevar a cabo en sustancia, es decir, sin anadir un disolvente o en presencia de un disolvente.
Si se anade un disolvente a la mezcla de reaccion en la etapa (i), se usa preferentemente en una cantidad tal que la mezcla de reaccion se pueda agitar bien durante todo el procedimiento. Ventajosamente se usa, con respecto al volumen del 2,2-difluoro-1-chloroetano usado, una cantidad de disolvente de 1 a 50 veces, preferentemente una cantidad de disolvente de 2 a 40 veces, de forma particularmente preferente una cantidad de disolvente de 2 a 20 veces. Tambien se entiende que disolvente significa, de acuerdo con la invencion, mezclas de disolventes puros.
Todos los disolventes organicos que sean inertes en las condiciones de reaccion son disolventes adecuados. Los disolventes adecuados de acuerdo con la invencion son, en particular, los eteres (por ejemplo, eter de etilpropilo, eter de metil-terc-butilo, eter de n-butilo, anisol, fenetol, eter de ciclohexilmetilo, eter de dimetilo, eter de dietilo, dimetilglicol, eter de difenilo, eter de dipropilo, eter de diisopropilo, eter de di-n-butilo, eter de diisobutilo, eter de diisoamilo, eter de dimetilo de etilenglicol, eter de isopropiletilo, eter de dimetilo de dietilenglicol, eter de dimetilo de trietilenglicol, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano y polieteres de oxido de etileno y/u oxido de propileno); compuestos tales como dioxido de tetrahidrotiofeno y dimetilsulfoxido, tetrametilensulfoxido, dipropilsulfoxido, bencilmetilsulfoxido, diisobutilsulfoxido, dibutilsulfoxido, diisoamilsulfoxido; sulfonas, tales como dimetil-, dietil-, dipropil-, dibutil-, difenil-, dihexil-, metiletil-, etilpropil-, etilisobutil-y tetrametilensulfona; hidrocarburos alifaticos, cicloalifaticos o aromaticos (por ejemplo, pentano, hexano, heptano, octano, nonano, tales como los denominados "disolventes derivados del petroleo" (white spirits) con componentes con puntos de ebullicion en el intervalo, por ejemplo, de 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones de bencina en un intervalo de ebullicion de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, eter de petroleo, ligrorna, octano, benceno, tolueno, xileno); compuestos aromaticos halogenados (por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno); amidas (por ejemplo, triamida de acido hexametilfosforico, formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-formamida, N,N-dimetil-formamida, N,N-dipropil- formamida, W,W-dibutil-formamida, N-metil-pirrolidina, N-metil-caprolactama, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)- pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1,3-dimetil-2-imidazolindiona, N-formil-piperidina, N,N'-1,4-diformil- piperazina); nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo, n- o iso-butironitrilo o benzonitrilo); cetonas (por ejemplo, acetona) o sus mezclas.
N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, tetrametilensulfona y N-metil-pirrolidona son disolventes preferidos en la etapa (i).
En la etapa (i) dado el caso tambien puede estar presente/haberse anadido un catalizador. Todos los catalizadores que aceleren la reaccion con el 2,2-difluoro-1-cloroetano son adecuados para el uso en el procedimiento de acuerdo con la invencion. Tambien se pueden considerar mezclas de catalizadores adecuados. Los bromuros y yoduros de metal alcalino (por ejemplo, yoduro de sodio, yoduro de potasio, bromuro de potasio); bromuro de amonio y yoduro de amonio; bromuros y yoduros de tetraalquilamonio (por ejemplo, yoduro de tetraetilamonio, bromuro de tetrabutilamonio); determinados haluros de fosfonio, tal como haluros de tetraalquil- o tetraarilfosfonio (por ejemplo, bromuro de hexa-decil-tri-butil-fosfonio, bromuro de esteariltributilfosfonio, bromuro de tetrabutilfosfonio, bromuro de tetraoctilfosfonio, cloruro de tetrafenilfosfonio y bromuro de tetrafenilfosfonio), bromuro de tetrakis(dimetilamino)fosfonio, bromuro de tetrakis(dietilamino)fosfonio, cloruro o bromuro de tetrakis(dipropilamino)fosfonio; asf como bromuro de bis(dimetilamino)[(1,3-dimetilimidazolidin-2-iliden)amino]metilio son adecuados en particular de acuerdo con la invencion.
Se hace uso, en el procedimiento de acuerdo con la invencion, como catalizadores preferentemente de bromuro de sodio, bromuro de potasio, yoduro de sodio, yoduro de potasio, bromuro de tetrabutilamonio o bromuro de tetrafenilfosfonio, de forma particularmente preferente de bromuro de tetrabutilamonio, en particular bromuro de tetra-n-butilamonio, yoduro de sodio o de potasio.
El catalizador tambien se puede producir in situ, por ejemplo mediante una reaccion de HBr o HJ con amoniaco. Adicionalmente, el catalizador tambien se puede producir in situ por adicion de bromuros o yoduros de alquilo muy reactivos (por ejemplo, bromuro o yoduro de metilo o etilo).
En el procedimiento de acuerdo con la invencion, el catalizador se usa, con respecto a la imida de formula (II) usada, en una concentracion de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 25 % en peso. En principio, son posibles concentraciones mayores. El catalizador se usa preferentemente en una concentracion de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 25 % en peso, de forma particularmente preferente de aproximadamente el 0,4 a aproximadamente el 20 % en peso, de forma muy particularmente preferente de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 15 % en peso. Sin embargo, el catalizador tambien se puede usar preferentemente en una concentracion de aproximadamente el 0,05 a aproximadamente el 4 % en peso, de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 11 % en peso o de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 11 % en peso.
La reaccion de la etapa (i) se lleva a cabo ventajosamente en presencia de uno o mas secuestrantes de acido que
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
pueden unirse al cloruro de hidrogeno liberado en la reaccion, por lo que el rendimiento aumenta.
Las bases organicas e inorganicas que se pueden unir al cloruro de hidrogeno liberado son secuestrantes de acidos adecuados. Ejemplos de bases organicas son bases nitrogenadas terciarias, tales como, por ejemplo, aminas terciarias, piridinas sustituidas o no sustituidas y quinolinas sustituidas o no sustituidas, trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, tri-n-hexilamina, triciclohexilamina, N-metil-ciclohexilamina, N- metilpirrolidina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, N,N-dimetilanilina, N-metilmorfolina, piridina, 2-, 3- o 4-picolina, 2- metil-5-etil-piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina, quinolina, quinaldina, N,N,N,N- tetrametiletilendiamina, N,N-dimetil-1,4-diazaciclohexano, N,N-di-etil-1,4-diazaciclohexano, 1,8-bis- (dimetilamino)naftaleno, diazabiciclooctano (DABCO), diazabiciclononano (DBN), diazabicicloundecano (DBU), butilimidazol y metilimidazol.
Ejemplos de bases inorganicas son hidroxidos de metales alcalinos o alcalinoterreos, hidrogenocarbonatos o carbonatos y otras bases inorganicas acuosas; se da preferencia, por ejemplo, a hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, hidroxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio y acetato de sodio. El carbonato de potasio o de sodio se prefiere muy particularmente.
La relacion molar de bases a la imida de formula (II) usada se encuentra preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 4, de forma particularmente preferente en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 3.
La relacion molar de 2,2-difluoro-1-chloroetano a la imida de formula (II) usada se encuentra normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 30, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10, de forma particularmente preferente en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 8, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 o de aproximadamente 2 a aproximadamente 4. El 2,2-difluoro-1-chloroetano tambien se puede usar como disolvente, en cuyo caso, las relaciones anteriormente mencionadas aumentan en correspondencia.
La imida de formula (II) y la base tambien se pueden dosificar al 2,2-difluoro-1-chloroetano. La reaccion de la etapa (i) se lleva a cabo, fundamentalmente, a presion intrmseca en un recipiente de ensayo cerrado estable a la presion (autoclave). La presion durante la reaccion (es decir, la presion intrmseca) depende de la temperatura de reaccion usada, de la cantidad de 2,2-difluoro-1-chloroetano y del disolvente usado, si hay algun disolvente en la etapa (i). Si se desea un aumento de presion, se puede conseguir un aumento adicional en la presion agregando un gas inerte, tal como nitrogeno o argon.
El procedimiento de acuerdo con la invencion se puede llevar a cabo de forma continua o discontinua. Es igualmente imaginable llevar a cabo algunas etapas del procedimiento de acuerdo con la invencion de forma continua y el resto de etapas de forma discontinua. Segun el significado de la invencion, etapas continuas son aquellas en las que la entrada de compuestos (reactantes) a un reactor y la salida de compuestos (productos) del reactor tienen lugar de forma simultanea, pero separada en el espacio, mientras que en las etapas discontinuas la secuencia de entrada de compuestos (reactantes), dado el caso reaccion qrnmica y salida de compuestos (productos) tienen lugar uno despues de otro cronologicamente.
Es preferible, al llevar a cabo la etapa (i) de la reaccion, que la temperatura interna se encuentre en el intervalo desde aproximadamente 90 °C hasta aproximadamente 160 °C, de forma particularmente preferente en el intervalo desde aproximadamente 90 °C a aproximadamente 140 °C.
El tiempo de reaccion de la reaccion en la etapa (i) es corto y se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 20 horas. Es posible un tiempo de reaccion mas prolongado, pero no es razonable economicamente.
La mezcla de reaccion de la etapa (i) se trata dependiendo de las propiedades ffsicas del producto. Si se usa ftalimida o una ftalimida sustituida como el compuesto de formula (II), en primer lugar se elimina el disolvente al vacm. Si se usa succinimida como el compuesto de formula (II), entonces en primer lugar se retiran los solidos por filtracion. Despues se lleva a cabo normalmente la "dilucion" de la mezcla de reaccion, es decir, la adicion de agua en la que estan disueltas dado el caso sales. A continuacion, el producto se puede aislar por filtracion o se puede extraer de la fase acuosa mediante un disolvente organico.
En la etapa (ii), la escision de la imida de formula (III) para dar 2,2-difluoroetilamina o una sal de la misma se lleva a cabo mediante la adicion de acido, base o hidrazina. Preferentemente se usa en la etapa (ii) un acido o una hidrazina.
Las bases que se pueden usar en la etapa (ii) son conocidas por el experto en la materia o comprenden las bases denominadas en el presente caso secuestrante de acido. Los acidos que se pueden usar en la etapa (ii) son acidos organicos o inorganicos, usandose preferentemente acidos inorganicos. Los ejemplos de tales acidos inorganicos preferidos de acuerdo con la invencion son acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido sulfurico y acido fosforico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La escision de la imida de formula (III) en la etapa (ii) se lleva a cabo en un disolvente adecuado. Tambien aqm, el disolvente se usa preferentemente en una cantidad tal que la mezcla de reaccion se pueda agitar durante todo el procedimiento. Ventajosamente se usa, con respecto a la imida de formula (III) usada, una cantidad de disolvente de aproximadamente 1 a 50 veces (v/v), preferentemente una cantidad de disolvente de aproximadamente 2 a 40 veces, de forma particularmente preferente una cantidad de disolvente de 2 a 10 veces.
Todos los disolventes organicos que sean inertes en las condiciones de reaccion son posibles como disolventes. Tambien se entiende que disolvente significa, de acuerdo con la invencion, mezclas de disolventes puros.
Disolventes adecuados de acuerdo con la invencion en la etapa (ii) son, en particular, agua, eteres (por ejemplo, eter de etilpropilo, eter de metil-terc-butilo, eter de n-butilo, anisol, fenetol, eter de ciclohexilmetilo, eter de dimetilo, eter de dietilo, dimetilglicol, eter de difenilo, eter de dipropilo, eter de diisopropilo, eter de di-n-butilo, eter de diisobutilo, eter de diisoamilo, eter de dimetilo de etilenglicol, eter de isopropiletilo, eter de dimetilo de dietilenglicol, eter de dimetilo de trietilenglicol, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, dioxano y polieteres de oxido de etileno y/u oxido de propileno); hidrocarburos alifaticos, cicloalifaticos o aromaticos (por ejemplo, pentano, hexano, heptano, octano, nonano, tales como los denominados "disolventes derivados del petroleo" (white spirits) con componentes con puntos de ebullicion en el intervalo, por ejemplo, de 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones de bencina en un intervalo de ebullicion de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, eter de petroleo, ligroma, octano, benceno, tolueno, xileno); acidos carboxflicos lineales y ramificados (por ejemplo, acido formico, acido acetico, acido propionico, acido butmco y acido isobutmco) y los esteres de los mismos (por ejemplo, acetato de etilo y acetato de butilo), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol e iso-butanol) o mezclas de los mismos. Los disolventes preferidos de acuerdo con la invencion en la etapa (ii) son metanol, etanol y agua o mezclas de los mismos.
La relacion molar de acido o hidrazina a la imida de formula (III) usada se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 100, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, de forma particularmente preferente en el intervalo de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 10. El uso de cantidades mayores de acido o hidrazina es posible, en principio. Si existe una posibilidad de manipulacion adecuada, el acido tambien se puede usar como disolvente.
La escision en la etapa (ii) se puede llevar a cabo a temperaturas en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 150 °C. La temperatura interna preferentemente se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 130 °C; de forma particularmente preferente se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 40 °C a 110 °C.
El tiempo de reaccion de la escision es corto y se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 0,1 hasta 12 horas. Es posible un tiempo de reaccion mas prolongado, pero no es razonable economicamente.
Tras finalizar la reaccion, la 2,2-difluoroetilamina obtenida se puede purificar mediante destilacion. Como alternativa, la 2,2-difluoroetilamina tambien se puede aislar y purificar en forma de sal, por ejemplo clorhidrato. La sal de 2,2- difluoroetilamina se puede liberar posteriormente de nuevo mediante la adicion de base.
La presente invencion se explicara con mayor detalle en los ejemplos siguientes, sin que la invencion quede limitada a este respecto a los mismos.
Ejemplos de preparacion:
Ejemplo 1 - Preparacion de 2-(2.2-difluoroetil)-1H-isoindol-1.3(2H)-diona (etapa (i))
imagen7
(i)
O
N
O F
F
Ejemplo 1.1
Una cantidad de 27,6 g (0,269 mol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano, 2,16 g (6,73 mmol) de bromuro de tetra-n- butilamonio y 20 g (0,135 mol) de ftalimida se disuelve en 95 g de N,N-dimetilformamida y se mezcla con 46,96 g (0,336 mol) de carbonato de potasio. La mezcla de reaccion se agita en un autoclave a presion a 120 °C durante 16 h. Tras finalizar la reaccion se lleva a cabo el enfriamiento a temperatura ambiente y el disolvente se elimina sustancialmente al vacfo. El residuo remanente se trata con 150 ml de agua y el solido se elimina por filtracion. El residuo del filtro se lava dos veces con agua y el producto se seca al vacfo. Se obtiene una cantidad de 28,5 g de 2- (2,2-difluoroetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona con una pureza del 97,4 %. Esto corresponde a un rendimiento del 97,7 % del valor teorico.
RMN 1H (CDCla): 7,91 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 6,06 (tt, 1H), 4,07 (dt, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 1.2
Una cantidad de 27,6 g (0,269 mol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano, 2,16 g (6,73 mmol) de bromuro de tetra-n- butilamonio y 20 g (0,135 mol) de ftalimida se disuelve en 95 g de N,N-dimetilformamida y se mezcla con 28,18 g (0,201 mol) de carbonato de potasio. La mezcla de reaccion se agita en un autoclave a presion a 120 °C durante 16 h. Tras finalizar la reaccion se lleva a cabo el enfriamiento a temperatura ambiente y el disolvente se elimina sustancialmente al vado. El residuo remanente se trata con 100 ml de agua y el solido se elimina por filtracion. El residuo del filtro se lava dos veces con agua y el producto se seca al vado. Se obtiene una cantidad de 24,9 g de 2- (2,2-difluoroetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona con una pureza del 99,5 %. Esto corresponde a un rendimiento del 87,2 % del valor teorico.
RMN 1H (CDCla): 7,91 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 6,06 (tt, 1H), 4,07 (dt, 2H).
Ejemplo 1.3 (ejemplo comparativo)
Una cantidad de 21,4 g (0,214 mol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano y 20 g (0,107 mol) de ftalimida de potasio se disuelve en 95 g de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reaccion se agita en un autoclave a presion a 120 °C durante 12 h. Tras finalizar la reaccion se lleva a cabo el enfriamiento a temperatura ambiente y el disolvente se elimina sustancialmente al vado. El residuo remanente se mezcla con 100 ml de agua y el solido se elimina por filtracion. El residuo del filtro se lava dos veces con agua y el producto se seca al vado. Se obtiene una cantidad de 22,5 g de 2-(2,2-difluoroetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona con una pureza solamente del 59 %. Esto corresponde a un rendimiento del 59 % del valor teorico.
RMN 1H (CDCla): 7,91 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 6,06 (tt, 1H), 4,07 (dt, 2H).
Ejemplo 1.4
Una cantidad de 54,25 g (0,529 mol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano, 9,1 g (0,066 mol) de carbonato de potasio y 50 g (0,264 mol) de ftalimida de potasio se disuelve en 237 g de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reaccion se agita en un autoclave a presion a 120 °C durante 12 h. Tras finalizar la reaccion se lleva a cabo el enfriamiento a temperatura ambiente y el disolvente se elimina sustancialmente al vado. El residuo remanente se mezcla con 250 ml de agua y el solido se elimina por filtracion. El residuo del filtro se lava dos veces con agua y el producto se seca al vado. Se obtiene una cantidad de 55,5 g de 2-(2,2-difluoroetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona con una pureza del 96,5 %. Esto corresponde a un rendimiento del 95,8 % del valor teorico.
RMN 1H (CDCla): 7,91 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 6,06 (tt, 1H), 4,07 (dt, 2H).
Ejemplo 1.5
Una cantidad de 27,6 g (0,269 mol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano y 20 g (0,135 mol) de ftalimida se disuelve en 95 g de N,N-dimetilformamida y se mezcla con 56,3 g (0,403 mol) de carbonato de potasio. La mezcla de reaccion se agita en un autoclave a presion a 120 °C durante 16 h. Tras finalizar la reaccion se lleva a cabo el enfriamiento a temperatura ambiente y el disolvente se elimina sustancialmente al vado. El residuo remanente se mezcla con 100 ml de agua y el solido se elimina por filtracion. El residuo del filtro se lava dos veces con agua y el producto se seca al vado. Se obtiene una cantidad de 22,2 g de 2-(2,2-difluoroetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona con una pureza del 98,4 %. Esto corresponde a un rendimiento del 77 % del valor teorico.
RMN 1H (CDCls): 7,91 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 6,06 (tt, 1H), 4,07 (dt, 2H).
Ejemplo 2 - Preparacion de 1-(2.2-difluoroetil)pirrolidin-2.5-diona (etapa (i))
F
F
O
imagen8
(i)
O
N
OF
F
Ejemplo 2.1
Una cantidad de 204,9 g (1,9 mol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano, 3,22 g (9,9 mmol) de bromuro de tetra-n-butilamonio y 20 g (0,19 mol) de succinimida se mezcla con 83,6 g (0,599 mol) de carbonato de potasio. La mezcla de reaccion se agita en un autoclave a presion a 120 °C durante 16 h. Tras finalizar la reaccion se lleva a cabo el enfriamiento a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se filtra a continuacion. El residuo del filtro se lava con diclorometano y el disolvente se elimina al vado. Se obtiene una cantidad de 36,5 g de 1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-2,5-diona con una pureza del 85 %. Esto corresponde a un rendimiento del 95 % del valor teorico.
RMN 1H (CDCls): 5,99 (tt, 1H), 3,89 (dt, 2H), 2,79 (s, 4H),
19F: -123,15 (dt, CF2H).
Ejemplo 2.2
Una cantidad de 40,9 g (0,39 mol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano, 3,22 g (9,9 mmol) de bromuro de tetra-n-butilamonio, 95 g de N,N-dimetilformamida y 20 g (0,19 mol) de succinimida se mezcla con 83,6 g (0,599 mol) de carbonato de 5 potasio. La mezcla de reaccion se agita en un autoclave a presion a 120 °C durante 16 h. Tras finalizar la reaccion se lleva a cabo el enfriamiento a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se filtra a continuacion. El residuo del filtro se lava con diclorometano y el disolvente se elimina al vado. El aceite se mezcla una vez mas con 30 ml de agua y se extrae dos veces con 30 ml de diclorometano. Las fases organicas combinadas se secan y el disolvente se elimina al vado. Se obtiene una cantidad de 27,3 g de 1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-2,5-diona con una pureza del 10 93 %. Esto corresponde a un rendimiento del 77,8 % del valor teorico.
RMN 1H (CDCla): 5,99 (tt, 1H), 3,89 (dt, 2H), 2,79 (s, 4H).
Ejemplo 3 - Preparacion de 2.2-difluoroetilamina (etapa (ii))
O
F
Ejemplo 3.1
15 Una cantidad de 10 g (0,046 mol) de 2-(2,2-difluoroetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona en 50 ml de etanol en un matraz de reaccion se mezcla con 3,16 g (0,063 mol) de hidrato de hidrazina. La mezcla de reaccion se calienta a reflujo y se agita a reflujo durante 16 h. Se lleva a cabo el enfriamiento hasta 50 °C y la mezcla de reaccion se ajusta a pH 2 con 6 ml de acido clorddrico al 32 %. De nuevo, se calienta a reflujo durante poco tiempo, posteriormente se enfna a temperatura ambiente y el solido se elimina por filtracion. La lejfa madre se concentra hasta sequedad. Los 3,9 g 20 de 2,2-difluoroetilamina se obtienen en forma de clorhidrato (corresponde a un valor teorico del 71,4 %).
RMN 1H (D2O): 6,31 (tt, 1H), 3,51 (dt, 2H).
Ejemplo 3.2
Una cantidad de 10 g (0,046 mol) de 2-(2,2-difluoroetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona en 50 ml de agua en un matraz de reaccion se mezcla con 50 ml de acido clorddrico al 32 %. La mezcla de reaccion se calienta a reflujo y se agita a 25 reflujo durante 20 h. Posteriormente se enfna a temperatura ambiente y el solido se elimina por filtracion. La lejfa madre se concentra hasta sequedad. Los 5,2 g de 2,2-difluoroetilamina se obtienen en forma de clorhidrato con un contenido del 93 % (corresponde a un valor teorico del 88 %).
RMN 1H (D2O): 6,31 (tt, 1H), 3,51 (dt, 2H).
Ejemplo 4 - Preparacion de 2.2-difluoroetilamina (etapa (ii))
O
imagen9
30
imagen10
(ii)
F
F
NH2
Ejemplo 4.1
Una cantidad de 10 g (0,052 mol) de 1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-2,5-diona en 50 ml de agua en un matraz de reaccion se mezcla con 50 ml de acido clorddrico al 32 %. La mezcla de reaccion se calienta a reflujo y se agita a reflujo durante 22 h, posteriormente se enfna a temperatura ambiente y el solido se elimina por filtracion. La lejfa 35 madre se concentra hasta sequedad. Los 3,1 g de 2,2-difluoroetilamina se obtuvieron en forma de clorhidrato (corresponde a un valor teorico del 50 %).
RMN 1H (D2O): 6,31 (tt, 1H), 3,51 (dt, 2H).

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina que comprende las siguientes etapas: etapa (i): reaccion de 2,2-difluoro-1-cloroetano de la formula (I)
    CHF2-CH2C (I)
    con una imida de la formula (II)
    O
    R\ ll
    N—H
    O (II)
    en presencia de una base, para dar un compuesto de la formula (III)
    O
    R\ U
    R2
    imagen1
    (III)
    en el que, en los compuestos de formulas (II) y (III), R1 y R2 se refieren en cada caso, independientemente entre s^ a hidrogeno o alquilo C1-C6 o R1 y R2 forman, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un anillo aromatico de seis miembros que esta dado el caso sustituido; y en el que la relacion molar de base a la imida de formula (II) usada se encuentra en el intervalo de 0,8 a 5,
    etapa (ii): escision de 2,2-difluoroetilamina mediante la reaccion del compuesto de la formula (III) con acido, base o hidrazina.
  2. 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula (II) esta presente en forma de sal.
  3. 3. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el compuesto de formula (II) es succinimida o ftalimida.
  4. 4. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la base de la etapa (i) se selecciona de aminas terciarias, piridinas sustituidas o no sustituidas y quinolinas sustituidas o no sustituidas, trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, tri-n-hexilamina, triciclohexilamina, N-metil- ciclohexilamina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, N,N-dimetilanilina, N-metilmorfolina, piridina, 2-, 3-, 4-picolina, 2-metil-5-etil-piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina, quinolina, quinaldina, N,N,N,N- tetrametilenetildiamina, N,N-dimetil-1,4-diazaciclohexano, N,N-di-etil-1,4-diazaciclohexano, 1,8-bis-(dimetil- amino)naftaleno, diazabiciclooctano (DABCO), diazabiciclononano (DBN), diazabicicloundecano (DBU), butilimidazol, metilimidazol, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, hidroxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio y acetato de sodio.
  5. 5. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la base de la etapa (i) es carbonato de potasio o carbonato de sodio.
  6. 6. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que un catalizador esta adicionalmente presente en la etapa (i), seleccionandose el catalizador entre bromuros y yoduros de metal alcalino, bromuro de amonio, yoduro de amonio, bromuros y yoduros de tetraalquilamonio, haluros de tetraalquil- o tetraarilfosfonio, bromuro de tetrakis(dimetilamino)fosfonio, bromuro de tetrakis(dietilamino)fosfonio, cloruro o bromuro de tetrakis(dipropilamino)fosfonio y bromuro de bis(dimetilamino)[(1,3-dimetilimidazolidin-2-iliden)amino]metilio.
  7. 7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que el catalizador es bromuro de sodio, bromuro de potasio, yoduro de sodio, yoduro de potasio o bromuro de tetrabutilamonio.
  8. 8. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que se usan acidos inorganicos en la etapa (ii).
  9. 9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que el acido inorganico es acido clorhfdrico, acido bromhndrico, acido sulfurico o acido fosforico.
  10. 10. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la relacion molar de acido a la imida de formula (III) se encuentra en el intervalo de 0,8 a 100.
ES12700495.0T 2011-01-24 2012-01-20 Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina a partir de 2,2-difluoro-1-cloroetano Active ES2613709T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161435497P 2011-01-24 2011-01-24
EP11151873 2011-01-24
EP11151873 2011-01-24
US201161435497P 2011-01-24
PCT/EP2012/050834 WO2012101044A1 (de) 2011-01-24 2012-01-20 Verfahren zur herstellung von 2,2-difluorethylamin ausgehend von 2,2-difluor-1-chlorethan

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2613709T3 true ES2613709T3 (es) 2017-05-25

Family

ID=43759169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12700495.0T Active ES2613709T3 (es) 2011-01-24 2012-01-20 Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina a partir de 2,2-difluoro-1-cloroetano

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8580973B2 (es)
EP (1) EP2668151B1 (es)
JP (1) JP5952305B2 (es)
KR (1) KR20140005994A (es)
CN (1) CN103443067B (es)
BR (1) BR112013018974A2 (es)
DK (1) DK2668151T3 (es)
ES (1) ES2613709T3 (es)
IL (1) IL227592A (es)
MX (1) MX2013008595A (es)
TW (1) TWI518055B (es)
WO (1) WO2012101044A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6182507B2 (ja) * 2014-05-30 2017-08-16 日本曹達株式会社 ２，３−ジハロゲノアニリンの製造方法
CN104030928B (zh) * 2014-06-04 2016-01-20 湖北海之杰化工有限公司 2,2-二氟乙胺的制备方法
CN112645822B (zh) * 2020-12-09 2022-06-07 苏州当量生物医药有限公司 2-氟乙胺盐酸盐的制备方法
JP2024506203A (ja) 2021-02-17 2024-02-09 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト ポリフルオロアルキルアルコールからのポリフルオロアルキルアミンの調製方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4030994A (en) * 1971-06-18 1977-06-21 Merck & Co., Inc. Substitutive fluorination of organic compounds
HU223057B1 (hu) * 1997-12-15 2004-03-01 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás helyettesített allilamin-származék és sói előállítására
JP2001131177A (ja) * 1999-11-08 2001-05-15 Ohara Yakuhin Kogyo Kk ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの製造方法及びその製造中間体
JP2002308851A (ja) * 2001-04-13 2002-10-23 Daito Kk ６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法
DE102006015467A1 (de) * 2006-03-31 2007-10-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte Enaminocarbonylverbindungen
DE102006033572A1 (de) * 2006-07-20 2008-01-24 Bayer Cropscience Ag N'-Cyano-N-halogenalkyl-imidamid Derivate
EP2205551B1 (en) * 2007-04-26 2014-01-08 Dr. Reddy's Laboratories (EU) Limited Method of producing amino dialkoxy aldehydes via hydroformylation
EP2039684A1 (de) * 2007-09-18 2009-03-25 Bayer CropScience AG Verfahren zur Herstellung von 2,2-Difluorethylamin-Derivaten durch Imin-Hydrierung
EP2845587A3 (en) * 2008-12-22 2015-07-29 Pola Chemical Industries Inc. Melanin production inhibitor
FR2941454B1 (fr) * 2009-01-29 2011-04-01 Pf Medicament Proced de synthese du (1s,2r)-milnacipran
US20100291151A1 (en) * 2009-04-21 2010-11-18 Auspex Pharmaceuticals, Inc. 1-methylpyrazole modulators of substance p, calcitonin gene-related peptide, adrenergic receptor, and/or 5-ht receptor

Also Published As

Publication number Publication date
EP2668151B1 (de) 2016-11-16
WO2012101044A1 (de) 2012-08-02
TW201235336A (en) 2012-09-01
BR112013018974A2 (pt) 2017-03-21
DK2668151T3 (en) 2017-01-30
CN103443067A (zh) 2013-12-11
TWI518055B (zh) 2016-01-21
US8580973B2 (en) 2013-11-12
MX2013008595A (es) 2013-08-14
IL227592A0 (en) 2013-09-30
EP2668151A1 (de) 2013-12-04
IL227592A (en) 2015-05-31
JP5952305B2 (ja) 2016-07-13
KR20140005994A (ko) 2014-01-15
US20120190867A1 (en) 2012-07-26
JP2014511347A (ja) 2014-05-15
CN103443067B (zh) 2015-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2515465T3 (es) Procedimiento para preparar derivados de 2,2-difluoroetilamina mediante alquilación con 2,2-difluoro-1-haloetanos
ES2602582T3 (es) Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina
ES2613709T3 (es) Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina a partir de 2,2-difluoro-1-cloroetano
CN103764649B (zh) 通过苯并噁嗪酮与胺反应制备四唑取代的邻氨基苯甲酸二酰胺衍生物的方法
US10913696B2 (en) Method for aromatic fluorination
ES2769255T3 (es) Métodos para fabricar inhibidores de la proteína desacetilasa
ES2405549T3 (es) Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 2-fluoroacil-3-amino-acrilico
JP4430392B2 (ja) ２−ハロゲン−ピリジン−カルボン酸アミドの製造方法
ES2438979T3 (es) Procedimiento mejorado de producción de derivado de nitroguanidina
US10239857B2 (en) Processes for the preparation of 2-thiophenecarbonyl chloride
ES2533307T3 (es) Procedimiento de preparación de derivados de 2,2-difluoroetilamina partiendo de n (2,2 difluoroetil)prop-2-en-1 amina
ES2636776T3 (es) Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina partiendo de un compuesto de bencilamina
WO2009116320A1 (ja) 光学活性フルオロアミン類の製造方法
ES2498293T3 (es) Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina partiendo de prop-2-en-1-amina