HU223057B1 - Eljárás helyettesített allilamin-származék és sói előállítására - Google Patents
Eljárás helyettesített allilamin-származék és sói előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU223057B1 HU223057B1 HU9702472A HUP9702472A HU223057B1 HU 223057 B1 HU223057 B1 HU 223057B1 HU 9702472 A HU9702472 A HU 9702472A HU P9702472 A HUP9702472 A HU P9702472A HU 223057 B1 HU223057 B1 HU 223057B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- hydrochloric acid
- iiib
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical class NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims abstract description 10
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- -1 1-naphthylmethyl Chemical group 0.000 claims description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 abstract description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical group NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MOWPBNFGGOHZRW-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylhept-1-en-4-yn-3-ol Chemical compound CC(C)(C)C#CC(O)C=C MOWPBNFGGOHZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQRIUFVBEVFILS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-naphthalen-1-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CNC)=CC=CC2=C1 MQRIUFVBEVFILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000699 terbinafine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű (E)-N-metil-6,6-dimetil-N-(1-naftil-metil)-hept-2-én-4-inil-1-amin és savaddíciós sóinakelőállítására, olyan módon, hogy a (IV) képletű szekunder alkoholbóloldószerben sósavval nyert (IIIb) képletű klórvegyületet – mely az(E)- és (Z)-izomereket 3,3–3,4:1 tömegarányban tartalmazza – a (II)képletű szekunder aminnal alifás keton oldószerben savmegkötő éskívánt esetben jodidsó-katalizátor jelenlétében reagáltat- ják, majd abázis formában és 3,3–3,4:1 izomerarányban kapott (I) képletűvegyületet vizes sósavval közvetlenül hidrokloridsóvá alakítják, akivált (E)-izomer-hidrokloridot elkülönítik, kívánt esetben ebből abázist felszabadítják és azt – önmagában ismert módon – gyógyászatilagelfogadható savval savaddíciós sóvá alakítják. A találmány szerintieljárással kapott termék ismert gombaellenes készítmények hatóanyaga. ŕ
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű (E)-N-metil-6,6-dimetil-N-(l -naftil-metil)-hept-2-én-4-inil-1 amin és savaddíciós sói előállítására.
Az (I) képletű vegyület - nemzetközi szabad nevén: terbinafin - először a 24 587 számú európai szabadalmi leírásból (melynek elsőbbsége: 1979. 08. 22.) vált ismertté, mint kitűnő gombaellenes hatóanyag, melyet különösen bőrön és körömben élősködő gombák (dermatofitonok) által előidézett mikózisok leküzdésére használnak. A fenti szabadalmi leírás 16. példája ismerteti a konkrét molekulát, jelezve azt is, hogy transzizomerről van szó. A fenti szabadalmi leírás szerint a terbinafin háromféle kémiai úton is előállítható. Jól kitűnik a leírásból, hogy a molekulát mindig bázis formában - mégpedig a cisz(Z)- és a transz(E)-izomerek keverékeként - kapják meg. A szétválasztás oszlopkromatográfiával történhet, amelyet az ipari méretű gyártásoknál nem szívesen használnak.
Egy későbbi publikációban [lásd: J. Med. Chem. 27, 1539-1543 (1984)] a báziskeverékből egy szilikagéles oszlopkromatográfiás kezelés, majd sósavas etanolos hidrokloridképzést követő átkristályosítással tudják a transz-izomer sósavas sóját előállítani, A terbinafin-hatóanyag piaci sikerét követően a későbbiekben a terbinafin előállítására több eljárás is publikussá vált. így a 678 527 számú svájci, illetve az ezzel ekvivalens 209 284 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás a (II) képletű N-metil-l-naftil-metil-amin sósavas sójából és a (Illa) képletű l-bróm-6,6-dimetilhept-2-én-4-in 3:1 arányú transz-cisz (E:Z) geometriai izomerelegyéből indul ki. A megoldás lényege, hogy a (II) képletű szekunder amint a (Illa) képletű brómvegyülettel - mely nyerstermék és geometriai izomerelegy formában van jelen - vizes nátronlúg mint savmegkötő jelenlétében alkilezik, és így olajszerű állapotban lévő transz- és cisz-izomert tartalmazó terbinafinbázis keletkezik. A kétszeri toluolos extrakcióval, majd a toluol lepárlásával a (Illa) képletű vegyülettel azonos arányban megoszló izomerek elegyeként kapott nyers terbinafint (mely még mindig izomerkeverék) száraz etil-acetátban oldják, majd az oldathoz száraz sósavgázt adagolnak. Hosszú időtartamú (4-15 órás) utókeverés után a kivált transz-terbinafin-céltermék [képlete: (I)] sósavas sóját centrifugálják, etil-acetáttal mossák, szárítják.
Az eljárás hátránya a kellemetlen tulajdonságú és bomlékony (Illa) képletű brómvegyülettel és a mérgező, aromás oldószerrel való munkavégzés (toluolos extrakció, toluollepárlás), valamint az, hogy a terbinafinvégtermék sósavas sójának előállítására száraz sósavgázt és vízmentes etil-acetát oldószert igényel.
Meg kell jegyeznünk, hogy a szakirodalomból (lásd 341 048 számú európai szabadalmi bejelentést) ismert a (Illa) képletű brómvegyülettel analóg (Illb) képletű klórvegyület, melyet az ugyancsak ismert (IV) képletű 3-hidroxi-6,6-dimetil-hept-l-én-4-inból állítanak elő. Az n-hexános oldatban tionil-kloridos reakcióval nyert (Illb) képletű klórvegyületet azonban semmiféle adattal nem jellemzik, és bepárlási maradékként közvetlenül továbbreagáltatják N-hidroxi-ftálimiddel. Fontos adat, hogy a (Illb) képletű klórvegyületet sehol másutt nem említik a szakirodalomban.
Az előzőektől eltérő szintéziselvek alapján írják le a terbinafin előállítását a 2 185 599 számú kanadai szabadalmi bejelentésben. Egyrészt a (II) képletű szekunder aminból nagy feleslegű epiklórhidrinnel nyert (V) képletű epoxidot nyitják fel 3,3-dimetil-butinnal. Ilyen módon (VI) képletű szekunder alkoholt, majd ez utóbbi dehidratálásával jórészt definiálatlan geometriai izomerelegyből álló (I) képletű vegyületet állítanak elő. Egy másik változat szerint a szintén (II) képletű szekunder aminból nyerhető (VII) képletű aldehidszármazékot viszik a (VIII) képletű foszforvegyületekkel Wittig-reakcióba, szintén definiálatlan izomer-összetételű (I) képletű vegyületet szolgáltatva.
A fenti két eljárás változat több hátrányt mutat; így:
- igen nagy reagensfeleslegeket (epiklórhidrin, 3,3-dimetil-butin) kell alkalmazni,
- esetenként definiálatlan reagensmennyiséget és -arányt használnak,
- körülményes oszlopkromatográfiás izolálásokat alkalmaznak,
- a végtermék igen előnytelen (és esetenként definiálatlan) geometriai izomerarányban [(Ε): (Z)=1:9->l: 1)] keletkezik.
Jelen találmány célja tehát olyan eljárás kidolgozása, amely a korábban ismert gyártási eljárások hátrányait nem mutatja, és ipari megvalósításra alkalmas.
Kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyületet bázisformájának közbülső kinyerése nélkül - egy specifikus oldószerrendszerben közvetlenül a terbinafin-savaddíciós sót állíthatjuk elő az önmagában ismert (II) képletű szekunder aminból és a (IV) képletű szekunder alkoholból kiindulva.
Ez a felismerés több váratlan következménnyel, hatással járt, így:
a) azt találtuk, hogy a (IV) képletű szekunder alkoholvegyület tömény vizes sósavval reagáltatva kvantitatíve (Illb) képletű klórszármazékká alakul át, míg a 341 048 számú európai szabadalmi leírás szerint e vegyületet tionil-klorid alkalmazásával is csak 88%-os nyers termeléssel tudják előállítani,
b) a (IHb) képletű vegyület kvantitatív képződése azért is meglepő, mert az előállításához használt vizes sósav reakciókészsége sokkal kisebb a (Illa) képletű vegyület előállításához használt bróm-hidrogén-savénál,
c) bár a sósavas reakció eredményeképpen a (IHb) képletű molekula végére a Br-atom helyett a lényegesen kisebb térigényű Cl-atom lép, a kapott transzcisz izomerarány egyáltalán nem romlik, sőt kismértékben javul (3:1 —>3,4:1),
d) ugyancsak meglepő, hogy a (Illb) képletű klórvegyület a szakirodalomból ismert (Illa) brómanalóghoz hasonló - sőt, azt meghaladó - reakciókészséget mutat, azaz a (II) képletű amint alkilezve jó termeléssel szolgáltatja (I) képletű terméket,
e) előre nem várt és meglepő eredménnyel szolgált egy kiválasztott oldószertípus, az alifás ketonok alkalmazása. Ez az oldószertípus a (Illb) képletű al2
HU 223 057 Bl kilezőszer kiváló extrahálószere, mely ráadásul az (I) képletű vegyület előállítása során kitűnő oldószernek bizonyult. További váratlanul kedvező tényező az is, hogy az alifás keton, ezek közül is különösen a metil-izobutil-keton használata esetén a végterméket - az (I) képletű vegyület hidrokloridsóját - eredményező végső sósavas savanyítás után mind a nem kívánt cisz-izomer-bázis hidrokloridja, mind a végtermék egyéb kémiai szennyezései oldatban maradnak, így egyszerűen eltávolíthatók. Annak igazolására, hogy az e) pontban leirt felismerésünk - azaz a találmányunk szerinti reakciósorban alifás keton típusú oldószer, ezen belül különösen a metil-izobutil-keton alkalmazása - mennyire váratlan többlethatást eredményezett; egy táblázatban bemutatjuk a különböző oldószertípusokban végrehajtott terbinafinsóképzési reakció során kapott tennék (számunkra kedvezőtlen) cisz-izomer-tartalmát. Kiindulási anyagként 75 tömeg% transz- és 25 tömeg% cisz-izomer-keveréket tartalmazó terbinafmbázist alkalmaztunk.
1. táblázat
| Alkalmazott oldószer | A kapott terbinafinsó cisz-izomer %-a |
| | Toluol | 10,7 |
| n-hexán | 11,7 |
| Diizopropil-éter | 18,9 |
| Etanol | 10,6 |
| Metil-izobutil-keton | 0,9 |
A fentiek alapján a találmány tehát új eljárás az (I) képletű amin és savaddíciós sói előállítására, amely úgy hajtható végre, hogy a (IV) képletű szekunder alkoholból oldószerben sósavval nyert (IIIb) képletű klórvegyületet - mely az (E)- és (Z)-izomereket 3,3-3,4:1 tömegarányban tartalmazza - a (II) képletű szekunder aminnal alifás keton oldószerben savmegkötő és kívánt esetben jodidsó-katalizátor jelenlétében reagáltatjuk, majd a bázis formában és 3,3-3,4:1 izomerarányban kapott (I) képletű vegyületet vizes sósavval közvetlenül hidrokloridsóvá alakítjuk, a kivált (E)-izomer-hidrokloridot elkülönítjük, kívánt esetben ebből a bázist felszabadítjuk és azt - önmagában ismert módon - gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös változatában úgy járunk el, hogy a (IV) képletű szekunder alkoholvegyületet 3-7 mól, előnyösen 5,0-5,5 mól előnyösen jéggel hűtött tömény sósavval reagáltatjuk. Célszerű a reakcióelegyet nitrogénáramban egy éjszakán át keverni.
A geometriai izomerelegyként nyert (IIIb) képletű klórvegyületet - melynek transz:cisz (E:Z) tömegaránya 3,3-3,4:1 - ezután alifás keton típusú oldószerrel, előnyösen metil-izobutil-ketonnal extraháljuk. Az extraktumként oldatban kapott (IIIb) képletű klórvegyületet további metil-izobutil-ketonnal történő hígítás után a (II) képletű aminnal reagáltatjuk. Ezen alkilezési reakciót savmegkötő aminbázis jelenlétében 20-80 °C-on
1-16 óra alatt, előnyösen ekvimoláris N,N-diizopropil-etil-amin és 5-7 mol% jodidsó-katalizátor jelenlétében 70-80 °C-on 3-5 óra alatt hajtjuk végre.
A metil-izobutil-ketonos fázisban keletkezett és oldott (I) képletű vegyület bázisformáját vizes sósav beadagolásával sósavas sóvá alakítjuk. Ennek során a kevert kétfázisú rendszer pH-ját 1,0-3,0, előnyösen 1,5-2,0 értékhatár közé állítjuk, hűtés közbeni keverés után vízzel, majd metil-izobutil-ketonnal mossuk, végül szárítjuk.
A kapott sósavas sót - mely a kívánt (E)-izomerből áll - bázissal, például ammónium-hidroxiddal enyhe körülmények között kezeljük. Az így kapott (I) képletű bázist gyógyászatilag elfogadható savval, előnyösen tejsavval vagy aszkorbinsawal kezelve savaddíciós sóvá alakíthatjuk.
Találmányunk szerinti eljárás egyik kiindulási anyaga, a (IV) képletű szekunder alkohol ismert vegyület. Ez a vegyület például az EP 24 587 számú szabadalmi leírás szerint 3,3-dimetil-butinból és akroleinből állítható elő. [Lásd még a J. Med. Chem. 27, 1539-42 (1984) irodalmi helyet].
Találmányi eljárásunk másik kiindulási anyaga - a (II) képletű szekunder amin - sósavas sója formájában a Beilstein 12, II. 740, III. 3097 és IV. 3192. oldalain került ismertetésre.
Találmányunk szerinti eljárás előnyeit összefoglalva megállapíthatjuk tehát, hogy:
1. A kiindulási anyagként használt (IV) képletű szekunder alkoholt igen egyszerű módon, tömény vizes sósavval alakíthatjuk (IIIb) képletű, alkilezésre alkalmas klórvegyületté.
2. A reakcióelegyből alifás ketonnal egyszeri extrakcióval kvantitatíve kinyert (IIIb) képletű vegyületet (II) képletű szekunder aminnal - ugyanebben a közegben - tovább tudjuk reagáltatok A végső vizes sósavas savanyítás nyomán a végtermék (I) képletű vegyület hidrokloridja a vizes-ketonos kétfázisú rendszerből egyszerűen kiválik.
3. A reakciósorban általunk alkalmazott keton, előnyösen metil-izobutil-keton az eljárás során hármas funkciót is betölt; extrahálószer, oldószer és végezetül koszolvens, mely oldatban tartja a végtermék apoláros, vízben rosszul oldódó szennyezőit.
4. Eljárásunk az anterioritásokból megismerhető eljárásokhoz viszonyítva üzemi léptékben műveletileg a lehető legegyszerűbb. A készülékbe (IV) képletű szekunder alkohol adagolható be, és az eljárásfolyamat végén az (I) képletű vegyület hidrokloridja mint kívánt tiszta (E)transz-izomer - kerül ki a folyamatból.
5. Míg az anterioritásokban az (I) képletű vegyület sósavas sóvá alakításához sósavgázt használnak, eljárásunk a lényegesen jobban kezelhető vizes sósavat alkalmazza.
6. Eljárásunkban a végtermék (I) sósavas sója egy heterogén, majd állásra szétváló kétfázisú, felül ketonos, alul savanyú vizes rendszerből válik ki. Ennek köszönhető a találmány szerinti eljárással kapott termék nagyfokú tisztasága. A termék össz-szennye3
HU 223 057 Bl zése (lásd az 1. példát, ahol ez 0,19%) lényegesen kisebb, mint az anterioritásokban feltüntetett érték (0,3%). Ehhez járul még, hogy a végtermék nem tartalmaz - mert nem is tartalmazhat - bromidszennyezést.
7. Eljárásunk egyáltalán nem igényel drága, vízmentesített oldószereket.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban ismertetjük:
1. példa
A) lépés
-Klór-6,6-dimetil-hept-2-én-4-in előállítása
13,82 g (0,1 mól) (IV) képletű 6,6-dimetil-hept-lén-4-in-3-olhoz keverés és jéghűtés közben 2-6 °C-on 54 g (0,54 mól, 46 ml) tömény sósavat csepegtetünk. 8 órán keresztül, jégben történő továbbkeverés után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még egy éjszakán át (15-16 óra) keverjük.
Az állásra szétváló heterogén rendszert 40 g (50 ml) metil-izobutil-ketonnal hozzuk össze. Az alsó savasvizes fázis leválasztása után a felső szerves fázist háromszor 10 g vízzel keveijük. A mosóvizek leválasztása után gyakorlatilag kvantitatíve kapjuk a (Illb) képletű l-klór-6,6-dimetil-hept-2-én-4-int - transz-cisz izomerelegy formában - sósavmentesített metil-izobutilketonos extraktumként.
B) lépés (E)-N-metil-6,6-dimetil-N-(l-naftil-metil)-hept-2én-4-inil- 1-amin-hidroklorid
Az A) lépés szerint kapott metil-izobutil-ketonos oldatban levő (Illb) képletű klórvegyülethez egymás után 16 g (20 ml) metil-izobutil-ketont, 17,4 g (0,10 mól) (II) képletű N-metil-N-(l-naftil-metil)-amint, 13,0 g (0,10 mól) N,N-diizopropil-etil-amint, 26 g ionmentes vizet és 2,22 g (0,006 mól) tetrabutil-ammónium-jodidot adunk, majd 70-80 °C-on 4 órán át keverjük. Az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hűtjük, 32 g (40 ml) metil-izobutil-ketonnal történő további hígítás után a reakcióelegy alsó vizes fázisát leválasztjuk és a felső szerves fázishoz keverés közben 16-20 °C-on 15,5 g (13 ml) 37%-os tömény vizes sósavat csepegtetünk.
A kristályosodás megindulása után a reakcióelegyet 1-2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 2-6 °Con. A terméket szűqük, kétszer vízzel, egyszer metil-izobutil-ketonnal mossuk. Szárítva 17,5 g (53,37%) terbinafin-HCl-sót kapunk [az A) lépésben kiindulási anyagként használt (IV) képletű szekunder alkoholra számolva],
A termék olvadáspontja: 205-207 °C.
Összes szennyezés (HPLC-módszerrel): 0,19%.
2. példa
Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a B) lépésben ismertetett reakciót tetrabutil-ammónium-jodid nélkül hajtjuk végre.
Termelés: 16,1 g (49,1%).
Olvadáspont: 205-207 °C.
Összes szennyezés (HPLC-módszerrel): 0,195%.
3. példa
Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a B) lépésben kapott 17,5 g terbinafin-hidrokloridot 10,0 ml 25 tömeg %-os vizes ammóniával lúgosítva alakítjuk bázissá. A kapott terméket 5 g tejsavval reagáltatjuk, ilyen módon 18,5 g terbinafin-laktátot kapunk.
4. példa
Egy 250 ml-es lombikba bemérünk 14,3 g 96%-os 6,6-dimetil-l-heptén-4-in-3-olt (mely 0,1 mól 100%osnak felel meg), majd nitrogénatmoszférában 0-(-2) °C-on keverés közben hozzácsepegtetünk 54 g; 46 ml (0,54 mól) koncentrált sósavat. Ezen a hőmérsékleten az elegyet további 22 órán keresztül keverjük. A hőmérsékletet felengedjük 20-25 °C-ra, és az elegyhez hozzáadunk 40 ml metil-izobutil-ketont és 15 percig ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd 4 χ 20 ml vízzel mossuk. Ezután az elegyhez hozzámérünk 20 ml metil-izobutil-ketont, 17,4 g (0,1 mól) N-metil-l-(naftil-metil)-amint, 12,9 g; 17,5 ml (0,1 mól) N,N-diizopropil-etil-amint, 26 ml vizet, valamint 2,2 g tetrabutil-ammónium-jodidot, és nitrogénáramban 1 órán keresztül hűtés, fűtés nélkül kevertetjük, majd felmelegítjük 70-80 °C közé és további 1 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet visszahűtjük 20-25 °C közé és 40 ml metil-izobutil-ketont adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és 15-20 °C-on 10 ml cc. sósavat csepegtetünk hozzá keverés közben. Az adagolás után megindul a kristályosodás, és a fenti hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertetjük. Lehűtjük 5-10 °C közé és további 1 órát kevertetjük.
A kapott kristályokat kiszűrjük, először 2x20 ml 5 °C-os vízzel, majd 2x20 ml 5 °C-os metil-izobutilketonnal mossuk. A nuccsnedves anyagot 100 ml metilizobutil-keton és 7 ml víz elegyében szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 20-25 °C-on 6,9 ml 25%-os ammónium-hidroxid-oldatot és 15 percig keveijük az keveréket. Az oldatot üvegszűrőn átszűijük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázishoz 15-20 °C között 9,2 ml 6 N sósavoldatot csepegtetünk és 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten, majd további 1 órán keresztül 5-10 °C között kevertetjük. A terméket szűqük, 2 χ 20 ml 5 °C-os ioncserélt vízzel, majd 2 χ 20 ml 5 °Cos metil-izobutil-ketonnal mossuk.
A terméket levegőn 40 °C-on szárítjuk.
Termelés: 16,9 g (51,5%).
Olvadáspont: 204-205 °C.
Cisz-izomer-szennyezés: kisebb, mint 0,1%.
5. példa
Egy 250 ml-es lombikba bemérünk 14,3 g 6,6-dimetil-l-heptén-4-in-3-olt, majd nitrogénatmoszférában 0-(-2) °C-on keverés közben hozzácsepegtetünk 54 g; 46 ml (0,54 mól) koncentrált sósavat. Ezen a hőmérsékleten további 22 órán át kevertetjük. A hőmérsékletet felengedjük 20-25 °C-ra és 50 ml diklór-metánt adunk az elegyhez. Tíz percen át keverjük az elegyet, és a kapott fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 4x20 ml vízzel mossuk, majd 30 °C-os fürdőt alkalmazva vá4
HU 223 057 Bl kuumban bepároljuk. A maradék 17 g olajszerű anyagot feloldjuk 50 ml acetonban és az oldathoz hozzámérünk 17,4 g (0,1 mól) N-metil-l-(naftil-metil)-amint, 26 ml vizet, 12,9 g; 17,5 ml (0,1 mól) N,N-diizopropil-etil-amint, valamint 2,22 g tetrabutil-ammónium-jodidot. Az elegyet hűtés és fűtés nélkül 1 órán keresztül nitrogénáramban, majd további 6 órán át forralás közben kevertetjük. A kapott oldatot lehűtjük 20-25 °C-ra és a fázisokat elválasztjuk. A felső szerves fázishoz 40 ml acetont adunk, majd 16-20 °C között 10 ml cc. sósavat csepegtetünk hozzá. Egy órán keresztül a fenti hőmérsékleten, majd további 1 órán át 5-10 °C között kevertetjük. A terméket szűrjük, 2x 15 ml 5 °C hőmérsékletű vízzel, majd 2x15 ml 5 °C hőmérsékletű acetonnal mossuk. A kapott anyagot levegőn 40 °C-on szárítjuk.
Termelés: 13,1 g(40%).
Olvadáspont: 204-205 °C.
Cisz-izomer-szennyezés: 0,12%.
6. példa
Egy 250 ml-es lombikba bemérünk 14,3 g 6,6-dimetil-l-heptén-4-in-3-olt, majd nitrogénatmoszférában 0-(-2) °C-on keverés közben hozzácsepegtetünk 54 g; 46 ml (0,54 mól) cc. sósavat. Ezen a hőmérsékleten további 22 órán át kevertetjük. A hőmérsékletet felengedjük 20-25 °C-ra, és 50 ml diklór-metánt adunk az elegyhez. Tíz percen keresztül kevertetjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 4 χ 20 ml vízzel mossuk, majd 30 °C hőmérsékletű fürdőt alkalmazva vákuumban bepároljuk.
A maradék 15,87 g olajszerű anyagot 50 ml metil-etil-ketonban feloldjuk, majd az oldathoz 17,4 g (0,1 mól) N-metil-l-(naftil-metil)-amint, 2,22 g tetrabutil-ammónium-jodidot, 12,9 g; 17,5 ml (0,1 mól) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, valamint 26 ml vizet adunk, és a szuszpenziót hűtés és fűtés nélkül 1 órán át kevertetjük. További két órán keresztül forrás közben kevertetjük, majd 20-25 °C-ra hűtjük és 40 ml metil-etil-ketont adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, majd a fenti hőmérsékleten 10 ml cc. sósavat adagolunk hozzá, és az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük. A kapott szuszpenziót további 4 órán keresztül keverjük 0-4 °C között, majd a terméket kiszűrjük és 5 ml 5 °C hőmérsékletű metil-etil-ketonnal mossuk. A kapott terméket levegőn, 40 °C -on szárítjuk.
Termelés: 11,7 g (38%).
Olvadáspont: 204-205 °C.
Cisz-izomer-szennyeződés: 0,17%.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) képletű (E)-N-metil-6,6-dimetil-N(l-naftil-metil)-hept-2-én-4-inil-l-amin és savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű szekunder alkoholból oldószerben sósavval nyert (Illb) képletű klórvegyületet - mely az (E)- és (Z)-izomereket 3,3-3,4:1 tömegarányban tartalmazza - a (II) képletű szekunder aminnal alifás keton oldószerben savmegkötő és kívánt esetben jodidsó-katalizátor jelenlétében reagáltatjuk, majd a bázis formában és 3,3-3,4:1 izomerarányban kapott (I) képletű vegyületet vizes sósavval közvetlenül hidrokloridsóvá alakítjuk, a kivált (E)-izomer-hidrokloridot elkülönítjük, kívánt esetben ebből a bázist felszabadítjuk, és azt - önmagában ismert módon - gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Illb) képletű vegyület előállításához 3-7 mól, előnyösen 5,0-5,5 mól tömény (36-37%-os) vizes sósavat használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Illb) képletű vegyületet ekvimoláris savmegkötő, előnyösen Ν,Ν-diizopropil-etil-amin jelenlétében a (II) képletű szekunder aminnal 20-80 °C-on 1-16 órán keresztül, előnyösen 70-80 °C-on 3-5 órán keresztül reagáltatjuk.
- 4. Az 1. és 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) és a (Illb) képletű vegyületek reakciójában alifás keton oldószerként metil-izobutil-ketont használunk.
- 5. Az 1., 3. és 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) és (Illb) képletű vegyületek metilizobutil-ketonban levezetett reakcióját 1-10 mol% jodidsó, előnyösen 5-7 mol% tetrabutil-ammónium-jodid jelenlétében hajtjuk végre.
- 6. Az 1., 3., 4. és 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a metil-izobutil-ketonos oldatban kapott (I) képletű vegyületet 5-37%-os sósavval 10-30 °C-on 1-3 közti pH-értékre, előnyösen 20-37%-os vizes sósavval 10-20 °C-on 1,5-2,0 közti pH-értékre történő savanyítással alakítjuk hidrokloridsóvá.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9702472A HU223057B1 (hu) | 1997-12-15 | 1997-12-15 | Eljárás helyettesített allilamin-származék és sói előállítására |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9702472A HU223057B1 (hu) | 1997-12-15 | 1997-12-15 | Eljárás helyettesített allilamin-származék és sói előállítására |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9702472D0 HU9702472D0 (en) | 1998-03-02 |
| HUP9702472A2 HUP9702472A2 (hu) | 2000-02-28 |
| HUP9702472A3 HUP9702472A3 (en) | 2000-06-28 |
| HU223057B1 true HU223057B1 (hu) | 2004-03-01 |
Family
ID=89995869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9702472A HU223057B1 (hu) | 1997-12-15 | 1997-12-15 | Eljárás helyettesített allilamin-származék és sói előállítására |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU223057B1 (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2613709T3 (es) | 2011-01-24 | 2017-05-25 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina a partir de 2,2-difluoro-1-cloroetano |
-
1997
- 1997-12-15 HU HU9702472A patent/HU223057B1/hu active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9702472D0 (en) | 1998-03-02 |
| HUP9702472A2 (hu) | 2000-02-28 |
| HUP9702472A3 (en) | 2000-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU192404B (en) | Process for producing cardioselective aryloxy- or arylthio-hydroksy-propyl-piperazinyl-acetanilides and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| HU222283B1 (hu) | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására | |
| HU225503B1 (en) | Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them | |
| JPH04264078A (ja) | ピペラジン誘導体の製造方法 | |
| HU225504B1 (en) | Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them | |
| HU228204B1 (en) | New process for the preparation of 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]thiazepine and use thereof for the synthesis of tianeptine | |
| US7442838B2 (en) | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride | |
| CZ355898A3 (cs) | Způsob štěpení racemátů ketaminu | |
| US6770786B1 (en) | Process for preparing a substituted allylamine derivative and the salts thereof | |
| SU1662349A3 (ru) | Способ получени замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединени нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот | |
| HU182636B (en) | Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives | |
| HU223057B1 (hu) | Eljárás helyettesített allilamin-származék és sói előállítására | |
| JPS59206374A (ja) | オキシラン類の製造方法 | |
| US6262308B1 (en) | Process for the preparation of racemic sertraline | |
| JP5406194B2 (ja) | Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
| HU188074B (en) | Process for the preparation of cimetidin | |
| HU194857B (en) | Process for production of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic acid and its 2/r/ methilesther | |
| HUT56050A (en) | Process for resolving 2-amino-4phenyl-butane | |
| FI64579C (fi) | Som mellanprodukt anvaendbar 3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-3-hydroxi-prop-(1)-en foerfarande foer framstaellning daerav oc foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3 -(-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylaminderivat | |
| JPS62155268A (ja) | ナイザチジンの合成法 | |
| CZ330994A3 (en) | Process for preparing e-1-/4-(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl/ -1-(3-hydroxyphenyl)-2-phenyl-1-butene | |
| HU192958B (en) | Process for preparing 1-aryl-2-amino-ethanol derivatives | |
| HU193454B (en) | Process for producing 3-phenyl-butyraldehyde derivatives | |
| FI56672C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 2-amino-benzaminer | |
| FR2499993A1 (fr) | Sels de 2, 4, 8-triazaphenalenium et procede pour leur preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20040114 |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: RICHTER GEDEON NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., HU |