CZ355898A3 - Způsob štěpení racemátů ketaminu - Google Patents

Způsob štěpení racemátů ketaminu Download PDF

Info

Publication number
CZ355898A3
CZ355898A3 CZ983558A CZ355898A CZ355898A3 CZ 355898 A3 CZ355898 A3 CZ 355898A3 CZ 983558 A CZ983558 A CZ 983558A CZ 355898 A CZ355898 A CZ 355898A CZ 355898 A3 CZ355898 A3 CZ 355898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
water
chlorophenyl
mixture
tartaric acid
solvent
Prior art date
Application number
CZ983558A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293546B6 (cs
Inventor
Klaus Steiner
Stefan Gangkofner
Jean-Marie Grunenwald
Original Assignee
Gödecke Ag
Cu Chemie Uetikon Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gödecke Ag, Cu Chemie Uetikon Gmbh filed Critical Gödecke Ag
Publication of CZ355898A3 publication Critical patent/CZ355898A3/cs
Publication of CZ293546B6 publication Critical patent/CZ293546B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Způsob štěpení racemátu ketaminu
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu štěpení racemického 2-(o-chlorfenyl)-2-met hy1ami nocvk1ohexanonu (ketaminu).
Dosavadní stav techniky
Farmakologické výzkumy doložily výrazné kvalitativní a kvantitativní rozdíly mezi R- a S-ketaminovými enantiomery. Jak preklinická tak také klinická studie vymezují S-ketamin jako vždy lepší než antipody nabo racemát. Z tohoto hlediska je třeba dávat přednost výlučnému terapeutickému použití enantiomeru a oddělovat racemát. V následujícím textu je vždy míněn S-enantiomer, který je v podobě soli v konfiguraci S-(+)a v podobě čisté zásady v S-(-)-konfiguraci.
Z německé zveřejněné přihlášky vynálezu číslo DE-A2 062 620 je znám způsob štěpení racemického 2-(o-chlorfenyl)~ 2-methy1aminocvk1ohexanonu, při kterém se nechává reagovat racemický 2-(o-ch1orfeny1)-2-methy1aminocvk1ohexanon za použití enantiomerní formy kyseliny vinné v rozpoušt.ěd 1 ové směsi obsahující vodu a aceton, vytvořená sůl kyseliny vinné se izoluje filtrací a následným dvojnásobným překrys t. a 1 ován i m z acetonitrilu, načež se jeden izomer ze soli s vinnou kyselinou uvolňuje působením alkálie. Nedostatkem tohoto způsobu jsou však malé výtěžky, používání jedovatých rozpouštědel, nečisté produkty a nutnost provádět četné výrobní kroky.
Proto je úkolem vynalezu vyvinout zlepšený způsob štěpení racemického 2-(o-chlorfeny1)-2-methy1aminocyk1ohexanonu, který by byl prostý shora uvedených nedostatků.
• · • · • ·
- 2·Podstata vynálezu
Způsobů štěpení raceinického 2-(o-ch1orfeny1 1-2-methy1aminocvklohexanonu vzorce I
kde * vyznačuje asymetrický atom uhlíku, při kterém se
1) nechává reagovat raceinický 2-( o-ch 1 or f eny 1 )-2-me t hy 1 ami nocvklohexanon s enentiomerní formou kyseliny vinné.
2) izoluje se vytvořená sul 2-(o-ch1orfeny 1 )-2-methy1aminoc y k1 o h e x a η o n u s kyselinou vinnou a
3) izolovaná sůl 2-(o-ch1orfeny1)-2-methy1aminocvk1ohexanonu s kyselinou vinnou se nechává reagovat s alkálií. přičemž se izoluje izomer 2-(o-ch1orfeny11-2-methy1aminocvk1ohexanonu .
spočívá podle vynálezu v tom, že se stupeň 1 a 2 provádí ve vodě nebo ve směsi vody a acetonu a/nebo isopropano1u. štěpení racemátu R.S-ketaminu za použití L-( + )-vinné kyseliny
(stupeň 1. 2) rrc,9
οη3νηΊ J
R,S-ketamin L - ( + ) - v ί η n á
mo1. hmo t n. mo1. hmo t n.
237 g/mol 150,1 g/mo1
S-( + 1-ketaminvinan mo1 . hmo t n.
387 g/mol
Příprava S-(-)-ketaminu (stupeň
S-(- ) - ket amin mo1. hmotn. 237.7 g/mo1
S-{ + )-ke t am i nvinan mol. hmotn.387 g/mol • ·
Vytváření S-( + )-ketamin HCi
CH3NH + HCI
ch3nh
HCl
S - ( - I -k e t am i n mo1. hmotn.
237.7 s/mo1 plynný HCl mol. hmotn 37.5 g/mo1
S-( + )-ketamin HCl mo1. hmo t n.
274.2 g/mo1
Při způsobu podle vynálezu se racemický 2-(o-ch1orfeny1)2-methyiaminocyk1ohexanon v prvním stupni nechává reagovat s enantiomerni formou kyseliny vinné za vytvoření soli kyseliny vinné s 2-(o-ch1 oř feny 1)-2-mcthy1aminocyk1ohexanonem. Jakožto rozpouštědla se při této reakci používá voda nebo směs vody a organického rozpouštědla voleného ze souboru zahrnujícího alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a/nebo keton, ester nebo ether, s výhodou isopropanol a/nebo aceton. S výhodou se používá vody nebo směsi vody a isopropanolu nebo směsi vody a acetonu. V případě použití směsi vody a isopropanolu je poměr voda:isopropano1 s výhodou 1.5:1. Při použití směsi vody a acetonu je poměr voda:aceton s výhodou 1:0.33 až 5.0. zvláště 1:3. Jakožto jiná. rovněž úvahu přicházející rozpouštědla, se příkladně uvádějí methanol. ethanol. n-pr o pa η o 1 hexanol. methy1ethyi keton nebo ethylacetát.
butanol, terc.-butano 1. pentanol. dimethy1 keton, propv1methy]keton a/
V dalším stupni se vytvpřená sůl kyseliny vinné s 2-(och i or f eny 1 )-2-me t hy 1 ami nocyk 1 ohexanonem izoluje. Tato izolace se s výhodou provádí filtrací. V případě použití směsi vody a acetonu v poměru 1:10 až 20 se vytvořená sůl s kyselinou vinnou s výhodou po izpoiaci nechává překrysta 1 ovát k dalšímu obohacení izomerním 2-(o-ch1orfeny1)-2-methy1aminocyklohexanonem obohaceného vinanu za použité směsi vody a acetonu ve stupni 1. Při použití vody nebo směsi vody a isopropanolu nebo • · směsi vody a acetonu v poměru 1:0,33 až 5.0 jakožto rozpouštědla je možno upustit od překrystalování izolované soli kyseliny vinné s 2-(o-ch1orfeny1)-2-methy1aminocyk1ohexanonem.
Ve třetím stupni se podle stupně 2 získaný vinan 2-(och1orfeny1)-2-methy1aminocyk1ohexanonu nechává reagovat s alkálií, přičemž se získá krystalický produkt. Jde o izomerně čistý 2-(o-ch1orfeny1)-2-methy1aminocyklohexanon. Tento 2-(ochlorfeny1)-2-methy1aminocyk1ohexanon se získá například odři 1 t rování m.
Následně se izomerně čistý ketamin může kvelinou chlorovodíkovou převádět na odpovídající hydrochlorid.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rozpustí se 50 g (0,21 mol) R,S-ketaminu za teploty varu v 613 ml acetonu a smíchá se s 31,5 g (0,21 mol) L-(+)-vinné kyseliny. K získání čirého roztoku se za teploty varu přidá 40 ml vody a následně se čirý roztok za horka odfiltruje. Po přidání očkovacích krystalů, získaných předběžně při provádění zkoušky v malém měřítku, se směs jako celek nechá za míchání ochladit na teplotu místnosti. Nechá se stát přes noc, vytvořené krystaly se odsají a suší se v sušičce s nuceným oběhem vzduchu (nejdříve při teplotě místnosti, později při teplotě 50 až 60 °C).
Výtěžek (vinan): 64,8 g
Teplota tání 161 °C [- ]d + 26, 1 (c = 2/H2O) • ·
Posléze se krystalizát překrystaluje ze směsi 1226 ml acetonu a 90 ml vody. Po ochlazení na teplotu místnosti a po čtyřhodinovém míchání se krystaly odsají a suší se v sušičce s nuceným oběhem vzduchu (nejdříve při teplotě místnosti, později při teplotě 50 až 60 O. Získá se 38,8 g vinanu (95.29 % teorie). Teplota tání 175,3 ’C [- ]d + 68,9° (c = 2/H2O)
Uvolnění zásady se provádí tak, že se 38,8 g vinanu vyjme do 420 ml sodného louhu a míchá se s 540 ml etheru. Etherová fáze se promyje vodou a posléze nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným. Po filtraci se roztok zahustí k suchu na rotační odparce. Získá se krystalický bezbarvý produkt. Výtěžek (surová báze): 21.5 g, to je 86,0 % teorie.
Teplota tání 118,9 “C (podle literatury 120 až 122 ° C) [- ]d - 55,8“ (c = 2/EtOH) (podle literatury [- ]n - 56,35°)
Pro případné další čištění se surová báze může prekrystalovat z cvklohexanu. Za tímto účelem se 10,75 g surové zásady rozpustí za varu ve 43 ml cyklohexanu. čirý roztok se ochlazuje pomalu za míchání na teplotu přibližně 10 “C a míchá se přibližně po dobu jedné hodiny při této teplotě. Vypadlý krystalizát se odsaje a suší se až do dosažení konstantní hmotnosti. Výtěžek (báze): 10,3 g. to je 82,4 % teorie.
Teplota tání 120 °C (podle literatury 120 až 122 °C) [-]n - 56,8 (c = 2/EtOH) (podle literatury [-]d - 56,35°)
Pří k1 ad 2
Předloží se 125 ml vody a přidá se 31,5 g (0,21 mol)
L-(+)-vinné kyseliny a 50 g (0,21 mol) R,S-ketaminu. Směs se za míchání zahříváním udržuje na teplotě 50 až 60 °C až do získání čirého roztoku.
Po ochlazení na teplotu místnosti za míchání a dodatečném míchání přes noc se vytvořené krystaly odsají. Krystalizát se promyje nejdříve 8 ml vody (o teplotě 1 až 6 “C) a pak dvakrát vždy 20 ml acetonu.
Sušením v sušičce s nuceným oběhem vzduchu (nejdříve při teplotě místnosti, později při teplotě 50 až 60 “Cl se získá 31,79 g vinanu (78,23 % teorie).
Příklad 3
Předloží se 150 ml vody a přidá se 39.8 g (0,27 mol) L-(+)-vinné kyseliny a 50 g (0,21 mol) R,S-ketaminu. Směs se za míchání zahříváním udržuje na teplotě 50 až 60 “C až do získání čirého roztoku.
Po ochlazení na teplotu místnosti za míchání a dodatečném míchání přes noc se vytvořené krystaly odsají. Krystalizát se promyje nejdříve 8 ml vody (o teplotě 1 až 6 °C) a pak dvakrát vždy 20 ml acetonu.
Sušením v sušičce s nuceným oběhem vzduchu (nejdříve při teplotě místnosti, později při teplotě 50 až 60 “O se získá 32,58 g vinanu (80,02 % teorie).
Příklad 4
Předloží se 150 ml vody a 50 ml isopropanolu. Přidá se
39,8 g (0.21 mol) L-(+)-vinné kyseliny a 50 g (0.21 mol) R,Sketaminu. Směs se za míchání zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku až do získání roztoku (popřípadě se přidá voda až do dokonalého rozpuštění).
Po ochlazení na teplotu místnosti za míchání a dodatečném míchání přes noc se vytvořené krystaly odsají. Odsáté krystaly se promyjí 20 ml směsi 1:2 voda/isopropano1 a suší se v sušičce s nuceným oběhem vzduchu (nejdříve při teplotě míst• · r · w ·
nosti, později při teplotě 50 až 60 °C), čímž se získá 24,45 g vinanu (62,63 % teorie).
Příklad 5
Rozpustí se 50 g (0,21 mol) R,S-ketaminu za teploty varu v 300 ml acetonu a smísí se s 31,5 g (0,21 mol) L-(+)-vinné kyseliny a 100 ml vody. Směs jako celek se za míchání nechá vychladnout a popřípadě se naočkuje.
Nechá se stát přes noc, vytvořené krystaly se odsají, dvakrát se promyjí 20 ml acetonu a suší se v sušičce s nuceným oběhem vzduchu (nejdříve při teplotě místnosti, později při teplotě 50 až 60 O. Získá se 30,30 g vinanu (74.57 % teorie)
Příklad 6
Předloží se 75 ml vody a 50 ml isopropanolu. Přidá se 39,8 g (0,27 mol) L-(+)-vinné kyseliny. Směs se za míchání zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku až do získání čirého roztoku.
Po ochlazení na teplotu místnosti za míchání a dodatečném míchání přes noc se vytvořené krystaly odsají. Krystalizát se promyje 20 ml směsi 1:2 voda/isopropano1 a suší se v sušičce s nuceným oběhem vzduchu (nejdříve při teplotě místnosti, později při teplotě 50 až 60 “C), čímž se získá 34,84 g vinanu (85,74 % teorie).
Příklad 7
Rozpustí se 20 g způsobem podle příkladu 4 získaného
S-(+)vinanu ve 100 ml vody při teplotě 30 až 40 C. Přibližně ml 50% roztoku hydroxidu sodného se vysráží S-(-)ketamin ve formě zásady až při hodnotě pH přibližně 13. Zásada se odsaje a promyje se vodou až do neutrální hodnoty pH 7 až 8. Suší se v sušičce s nuceným oběhem vzduchu po dobu přibližně 24 hodin při teplotě 50 °C. Získá se 11,93 g S-(-)-ketaminu (97,79 % teorie).
Příklad 8
Rozpustí se 5 g způsobem podle příkladu 7 získaného S-(-)-ketaminu v 50 ml isopropanolu při teplotě přibližně 50 “C a popřípadě se odsaje přes křemelinu. Při teplotě 50 až 60 °C se zavádí plynný chlorovodík až do dosažení hodnoty pH O až
1. Nechá se ochladit na teplotu místnosti. Produkt se odsaje a promyje se přibližně 5 ml isopropanolu. Vlhký produkt se suší v sušičce s nuceným oběhem vzduchu přes noc při teplotě přibližně 50 °C. Získá se 5,09 g S-(+)-ketaminhvdroch1oridu (88,06 % teorie).
Průmyslová využitelnost
Způsob štěpení racemického 2-(o-ch1orfeny1)-2-methyiamincyk1ohexanonu za použití enentiomerní formy kyseliny vinné a jako rozpouštědla vody nebo směsi vody a alkoholu a/nebo ketonu, etheru nebo esteru.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROK Y
    1. Způsob štěpení racemického 2-(o-ch1 ořfeny1 )-2-methy1amincvk1ohexanonu vzorce 1 kde * vyznačuje asymetrický atom uhlíku, při kterém se
    1) nechává reagovat racemický 2-(o-ch1orfeny 1 )-2-methy1aminocyklohexanon s enentiomerní formou kyseliny vinné,
  2. 2) izoluje se vytvořená sůl 2-(o-ch1orfenyi )-2-methy1aminocykiohexanonu s kyselinou vinnou a
  3. 3) izolovaná sůl 2-( o-ch 1 or f eny 1 )-2-rne t hy 1 ami nocvk 1 ohexanonu s kyselinou vinnou se nechává reagovat s alkálií. přičemž se izoluje izomer 2-(o-ch1 oř feny 1)-2-me t hy 1 aminocvk1ohexanonu, vyznačující se t í m. že se stupeň 1 a 2 provádí ve vodě nebo ve směsi vody a alkoholu a/nebo ketonu, e t h e r u n e b o e s t e r u .
    2. Způsob podle nároku 1. vyznačující se t í m. že se jako rozpouštědlo používá ve stupni 1 a ve stupni 2 voda nebo směs vody a isopropanolu a/nebo acetonu.
    3 .
    tím. 2 voda
    Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se že se jako rozpouštědlo používá ve stupni 1 a ve stupni
    Způsob podle nároku 1 vyznačující směs vody a isopropanolu.
    t í m. že se jako rozpouštědlo používá ve stupni 1 a ve stupni • · · · • · · · · · · • · · « · *
    5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m, že se jako rozpouštědlo používá ve stupni 1 a ve stupni 2 směs vody a isopropanolu v poměru 1,5:1.
    6. Způsob podle nároku 1 až 5, vyznačující se t í m, že se jako alkálie používá sodného louhu.
    7. Způsob podle nároku 1 až 6, vyznačující se t í m , že se získaný volný izomer 2-(o-ch1orfeny1)-2-methy1aminocyk1ohexanonu reakcí s ch1orovodíkovou kyselinou převádí na hydroch1oridovou sůl příslušného izomerů.
    8 . Způsob podle nároku 1, vy z n a č u j í c í se tím. že se jako rozpouštědlo používá ve st upn i 1 a ve stupni 2 směs vody a acetonu v poměru 1:0,3 až 5 ,0. 9. Způsob podle nároku 1, vy z n a č u j í c í se tím, že se jako rozpouštědlo používá ve s t upn i i a ve stupni 2 směs vody a acetonu v poměru 1:3. 10. Způsob podle nároku 1, vy z n a č u j í c í se tím, že se jako rozpouštědlo používá ve s tupn i 1 a ve stupni 2 směs vody a acetonu v poměru 1:10 až 20 • 11 . Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím. že se ve stupni 2 izolovaná sůl 2_ (o-ch1 ořfeny1)-2-met-
    hy1aminocyk1ohexanonu s kyselinou vinnou bez překrystalování nechává přímo reagovat ve stupni 3.
    12. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že se ve stupni 2 izolovaná sůl 2-(o-chlorfeny1)-2-methy1aminocyk1ohexanonu s kyselinou vinnou nechává překrystalovat před reagováním ve stupni 3.
CZ19983558A 1996-05-15 1997-05-07 Způsob štěpení racemátů ketaminu CZ293546B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19619665A DE19619665C2 (de) 1996-05-15 1996-05-15 Racemattrennung von Ketamin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ355898A3 true CZ355898A3 (cs) 1999-04-14
CZ293546B6 CZ293546B6 (cs) 2004-06-16

Family

ID=7794445

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983558A CZ293546B6 (cs) 1996-05-15 1997-05-07 Způsob štěpení racemátů ketaminu

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6040479A (cs)
EP (1) EP0918744B1 (cs)
JP (1) JP4151988B2 (cs)
AT (1) ATE272606T1 (cs)
AU (1) AU727528B2 (cs)
CA (1) CA2253575C (cs)
CZ (1) CZ293546B6 (cs)
DE (2) DE19619665C2 (cs)
DK (1) DK0918744T3 (cs)
EE (1) EE03436B1 (cs)
ES (1) ES2224247T3 (cs)
HU (1) HU225773B1 (cs)
IL (1) IL127026A (cs)
NO (1) NO311565B1 (cs)
PL (1) PL187625B1 (cs)
PT (1) PT918744E (cs)
SK (1) SK282699B6 (cs)
TR (1) TR199802317T2 (cs)
WO (1) WO1997043244A1 (cs)
ZA (1) ZA974216B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0002693B8 (pt) * 2000-06-19 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda processo de obtenção dos enantiômeros da cetamina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis
SG10201802104QA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition of s-ketamine hydrochloride
US9872841B2 (en) 2013-09-13 2018-01-23 National University Corporation Chiba University Application of R-ketamine and salt thereof as pharmaceuticals
KR20170040800A (ko) 2014-08-13 2017-04-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. 우울증 치료 방법
KR20170054470A (ko) 2014-09-15 2017-05-17 얀센 파마슈티카 엔.브이. VAL66MET (SNP rs6265) 유전자형 특이적 투여 계획 및 우울증 치료 방법
US20160332962A1 (en) * 2015-05-13 2016-11-17 Janssen Pharmaceutica Nv (s)-csa salt of s-ketamine, (r)-csa salt of s-ketamine and processes for the preparation of s-ketamine
CA3041275A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 National University Corporation Chiba University Pharmaceutical applications for (s)-norketamine and salts thereof
US20200009081A1 (en) 2017-09-13 2020-01-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Delivery Of Esketamine For The Treatment Of Depression
TW201919595A (zh) 2017-09-27 2019-06-01 國立大學法人千葉大學 作為神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑之r-氯胺酮及其衍生物
SG11202005896WA (en) 2017-12-22 2020-07-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Esketamine for the treatment of depression
CN111936127A (zh) 2018-02-15 2020-11-13 国立大学法人千叶大学 炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂及医药组合物
JP2021523228A (ja) 2018-05-04 2021-09-02 パーセプション ニューロサイエンス，インコーポレイティド 物質乱用の治療方法
US20220110889A1 (en) 2018-12-27 2022-04-14 National University Corporation Chiba University R-ketamine and derivative thereof as prophylactic or therapeutic agent for neurodevelopmental disorder
EP3934632A4 (en) 2019-03-05 2022-11-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Esketamine for the treatment of depression
WO2020212510A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Janssen Pharmaceutica Nv Synthetic methods of preparing esketamine
CN112409195A (zh) * 2020-03-17 2021-02-26 国药集团工业有限公司 一种(s)-氯胺酮盐酸盐的制备方法及其中间体、其晶型
CN112125816A (zh) * 2020-03-17 2020-12-25 国药集团工业有限公司 一种氯胺酮、其衍生物或其盐的消旋化方法
WO2024145288A2 (en) * 2022-12-28 2024-07-04 Perception Neuroscience, Inc. Methods of administering r-ketamine

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH535201A (de) * 1969-12-19 1973-03-31 Bristol Myers Co Verfahren zur Spaltung von racemischen 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon in die optisch-aktiven Isomeren

Also Published As

Publication number Publication date
IL127026A0 (en) 1999-09-22
DE19619665A1 (de) 1997-11-20
EP0918744B1 (de) 2004-08-04
PL329743A1 (en) 1999-04-12
EP0918744A1 (de) 1999-06-02
ZA974216B (en) 1997-12-10
JP2000510135A (ja) 2000-08-08
NO985300D0 (no) 1998-11-13
PT918744E (pt) 2004-10-29
TR199802317T2 (xx) 1999-02-22
ATE272606T1 (de) 2004-08-15
NO985300L (no) 1998-11-13
ES2224247T3 (es) 2005-03-01
HUP9903085A3 (en) 2000-05-29
CA2253575C (en) 2005-11-29
DE19619665C2 (de) 2001-03-08
JP4151988B2 (ja) 2008-09-17
HUP9903085A1 (hu) 2000-04-28
AU727528B2 (en) 2000-12-14
PL187625B1 (pl) 2004-08-31
NO311565B1 (no) 2001-12-10
DE59711834D1 (de) 2004-09-09
AU2894397A (en) 1997-12-05
DK0918744T3 (da) 2004-12-06
SK152998A3 (en) 1999-07-12
CZ293546B6 (cs) 2004-06-16
HU225773B1 (en) 2007-08-28
CA2253575A1 (en) 1997-11-20
WO1997043244A1 (de) 1997-11-20
EE9800394A (et) 1999-06-15
SK282699B6 (sk) 2002-11-06
IL127026A (en) 2004-02-19
US6040479A (en) 2000-03-21
EE03436B1 (et) 2001-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ355898A3 (cs) Způsob štěpení racemátů ketaminu
RU2753548C1 (ru) Способ производства никотина
RU2544856C2 (ru) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
JP2009521402A (ja) プロパルギル化アミノインダンの分離のための方法
MXPA02006415A (es) Procedimiento para preparar tolterodina y analogos de la misma asi como los intermediarios preparados en el procedimiento.
BR112020012458A2 (pt) preparação de nicotina racêmica por reação de nicotinato de etila com n-vinilpirrolidona na presença de uma base de alcoolato e subsequentes etapas de processo
JP2008531546A (ja) エナンチオマー性インダニルアミン誘導体の合成のための改良されたプロセス
US4968837A (en) Resolution of racemic mixtures
US20080033054A1 (en) Process for preparing memantine hydrochloride substantially free of impurities
JP2011503122A (ja) ４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンの分離
EP2054373B1 (en) Improved process for the preparation of rivastigmine
SK151297A3 (en) New process for the preparation of ropivacaine hydrochloride monohydrate
NZ589150A (en) Stable r (+) -lansoprazole amine salt and a process for preparing the same
CZ20014050A3 (cs) Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,l]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami
WO2007014973A2 (es) Procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo
FI80261C (fi) Foerfarande foer optisk upploesning av en blandning av enantiomerer av trans-3-/(4-metoxifenoxi)-metyl/-1-metyl-4- fenylpiperidin.
JPS6348250A (ja) ２−アシロキシプロピルアミン誘導体、その製造方法、およびそれらを含有する薬学的組成物
US7696372B2 (en) Process for preparing R-gossypol L-phenylalaninol dienamine
US6008412A (en) Process to make chiral compounds
US4831167A (en) Process for diastereoselective reduction of 3-amino-1-benzoxepin-5(2H)-ones
WO2011070585A1 (en) Processes for preparing rivastigmine, salts and intermediates thereof
EP0929525B1 (fr) Heteroaryloxyethylamines comme ligands du recepteur 5-ht1a
EP0879225B1 (en) Resolution of 4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexanoic acid
WO2008157657A1 (en) Deuterium-enriched tenofovir
US5892093A (en) Resolution

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170507