NO311565B1 - Fremgangsmåte for spalting av racemisk ketamin - Google Patents
Fremgangsmåte for spalting av racemisk ketamin Download PDFInfo
- Publication number
- NO311565B1 NO311565B1 NO19985300A NO985300A NO311565B1 NO 311565 B1 NO311565 B1 NO 311565B1 NO 19985300 A NO19985300 A NO 19985300A NO 985300 A NO985300 A NO 985300A NO 311565 B1 NO311565 B1 NO 311565B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- water
- chlorophenyl
- methylaminocyclohexanone
- tartaric acid
- acetone
- Prior art date
Links
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 title claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 title claims description 6
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 title abstract description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N (S)-ketamine Chemical class C=1C=CC=C(Cl)C=1[C@@]1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 10
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 6
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte for
spalting av racemisk 2-(o-klorfenyl)-2-metylaminosykloheksanon (Ketamin).
Farmakologiske undersøkelser viser tydelig kvalitative og kvantitative
forskjeller mellom R- og S-ketamin-enantiomerer. Så vel preklinisk som også ved en klinisk undersøkelse, så er S-ketamin alltid bedre enn antipoden eller racematet. Fra dette synspunkt foretrekkes terapeutisk anvendelse av utelukkende enantiomeren, og å
skille racematet. I det følgende menes derfor alltid S-enantiomeren, hvilken foreligger som salt i S-(+)- og som ren base i S-(-)-konfigurasjonen.
Fra tysk publisert patentskrift DE-A-2 062 620 er det kjent en frem-
gangsmåte for spalting av racemisk 2-(o-klorfenyl)-2-metylaminosykloheksanon ved at racemisk 2-(o-klorfenyl)-2-metylaminosykloheksanon omsettes ved å anvende en enantiomer form av vinsyre i en løsningsmiddelblanding av vann og aceton. Det dannede vinsyresalt isoleres ved filtrering og deretter omkrystalliseres to ganger med acetonitril, hvorpå det frigjøres en isomer fra vinsyresaltet gjennom omsetning med alkali. Ulempen med fremgangsmåten er imidlertid dårlig utbytte, anvendelse av giftige løsningsmidler, urene produkter og at det er nødvendig å gjennomføre flere prosesstrinn.
Målet for den foreliggende oppfinnelse var derfor å tilveiebringe en
forbedret fremgangsmåte for spalting av racemisk 2-(o-klorfenyl)-2-metylamino-sykloheksanon, hvor vanskelighetene nevnt over ikke forekommer.
Gjenstanden for den foreliggende oppfinnelse er følgelig en fremgangs-
måte for spalting av racemisk 2-(o-klorfenyl)-2-metylaminosykloheksanon med formel:
hvor<*>betyr et asymmetrisk karbonatom, som omfatter følgende trinn:
1) omsetning av racemisk 2-(o-klorfenyl)-2-metylaminosykloheksanon med en enantiomer form av vinsyre, 2) isolering av det dannede vinsyresalt av 2-(o-klorfenyl)-2-
metylaminosykloheksanon, og 3) omsetning av det isolerte vinsyresalt av 2-(o-klorfenyl)-2-metylamino-sykloheksanon med alkali, slik at det kan isoleres en isomer av 2-(o-klorfenyl)-2-metylaminosykloheksanon,
kjennetegnet vet at trinnene 1 og 2 gjennomføres i vann eller i en blanding av vann og en Ci.6-alkohol og/eller keton, eter eller ester.
Innen rammen for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir racemisk 2-(o-klorfenyl)-2-metylaminosykloheksanon i et første trinn omsatt med en enantiomer form av vinsyre og det dannes et vinsyresalt av 2-(o-klorfenyl)-2-metylaminosyklo-heksanon. Ved denne reaksjon anvendes som løsningsmiddel vann eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel valgt blant rettkjedede eller forgrenede Ci.6-alkoholer og/eller ketoner, estere eller etere, fortrinnsvis isopropanol og/eller aceton. Fortrinnsvis anvendes vann eller en blanding av vann og isopropanol, eller en blanding av vann og aceton. I tilfelle det anvendes en blanding av vann og isopropanol, er forholdet vann:isopropanol fortrinnsvis 1,5:1. Ved anvendelse av en blanding av vann og aceton, er forholdet vann:aceton fortrinnsvis 1:0,33-5,0, særlig 1:3. Andre organiske løsningsmidler som likeledes kan komme på tale, er eksempelvis metanol, etanol, n-propanol, butanol, t-butanol, pentanol, heksanol, metyletylketon, dimetyl-keton, propylmetylketon og/eller etylacetat.
I et andre trinn isoleres det dannede vinsyresalt av 2-(o-klorfenyl)-2-metylaminosykloheksanon. Dette skjer fortrinnsvis ved filtrering. Når det anvendes en blanding av vann og aceton i et forhold 1:10-20, blir det dannede vinsyresalt, fortrinns vis etter isolering, for ytterligere anrikning av et tartrat anriket på en isomer 2-(o-klorfenyl)-2-metylaminosykloheksanon fra løsningsmiddelblandingen anvendt i trinn 1, omkrystallisert fra vann og aceton. Ved anvendelse av vann eller en blanding av vann og isopropanol, eller en blanding av vann og aceton i forholdet 1:0,33-5,0 som løsningsmiddel, kan omkrystallisering av det isolerte vinsyresalt av 2-(o-klor-fenyl)-2-metylaminosykloheksanon utelates.
I det tredje trinn blir det oppnådde tartrat av 2-(o-klorfenyl)-2-metylaminosykloheksanon i trinn 2 omsatt med alkali, hvorved det oppnås et krystallinsk produkt. Ved dette dreier det seg om et isomer-rent 2-(o-klorfenyl)-2-metylaminosykloheksanon. Dette blir eksempelvis utvunnet ved filtrering.
Deretter kan det isomer-rene ketamin overføres til det tilsvarende hydroklorid med HC1.
I det følgende blir den foreliggende oppfinnelse belyst ytterligere med eksempler.
Eksempel 1
50 g (0,21 mol) R,S-ketamin ble oppløst i 613 ml aceton oppvarmet til kokepunktet, og deretter blandet med 31,5 g (0,21 mol) L-(+)-vinsyre. For å oppnå en klar løsning ble det ved kokepunktet tilsatt 40 ml vann, og deretter ble den klare løsning filtrert varm. Etter tilsetning av kimkrystaller fremstilt i et lite, innledende forsøk, fikk det hele avkjøles til romtemperatur under omrøring. Etter henstand over natten ble de dannede krystaller frafiltrert med hjelp av suging, og tørket i et tørkeskap
med luftsirkulasjon (først ved romtemperatur, senere ved 50-60 °C).
Utbytte (tartrat): 64,8 g
Smp.: 161 °C
[å]D +26,l°(c = 2/H20)
Deretter ble krystallisatet omkrystallisert i en blanding av 1226 ml aceton og 90 ml vann. Etter avkjøling til romtemperatur og omrøring i 4 timer ble krystallene sugefiltrert fra og tørket i et tørkeskap med luftsirkulasjon (først ved romtemperatur, senere ved 50-60 °C). Det ble oppnådd 38,8 g tartrat (95,29% av teoretisk).
Smp.: 175,3 °C
[å]D + 68,9°(c = 2/H20)
Basen ble frigjort ved å ta 38,8 g tartrat opp i 420 ml natriumhydroksid og omrøre med 540 ml eter. Eterfasen ble først vasket med vann og deretter med en mettet koksaltløsning. Den organiske fase ble tørket over Na2S04. Etter filtrering ble løsningen dampet inn til tørrhet i en rotasjonsfordamper. Det var tilbake et krystallinsk, fargeløst produkt.
Utbytte (råbase): 21,5 g = 86,0% av teoretisk
Smp.: 118,9 °C (lit: 120-122 °C)
[å]D - 55,8° (c = 2/EtOH) (lit: [å]D -56,35°)
For eventuelt å oppnå ytterligere rensing, kan basen omkrystalliseres fra sykloheksan. For å oppnå dette ble 10,75 g av rå-basen oppløst i 43 ml sykloheksan ved kokepunktet. Den klare løsning ble langsomt avkjølt under omrøring til ca. 10 °C og omrørt ytterligere i ca. 1 h ved denne temperatur. Det utfelte krystallisat ble sugefiltrert fra og tørket til konstant vekt.
Utbytte (base): 10,3 g = 82,4% av teoretisk
Smp.: 120 °C (lit: 120-122 °C)
[å]D - 56,8° (c = 2/EtOH) (lit.: [å]D -56,35°)
Eksempel 2
Til 125 ml vann ble det tilsatt 31,5 g (0,21 mol) L-(+)-vinsyre og 50 g (0,21 mol) R,S-ketamin.
Denne blanding ble oppvarmet til 50-60 °C under omrøring inntil det var dannet en klar løsning.
Etter avkjøling til romtemperatur under omrøring, og fortsatt omrøring over natten, ble de dannede krystaller sugefiltrert fra. Deretter ble krystallisatet først vasket med 8 ml vann (1-6 °C) og deretter to ganger med porsjoner på 20 ml aceton.
Tørking i tørkeskap med luftsirkulasjon (først ved romtemperatur, senere ved 50-60 °C) ga 31,79 g tartrat (78,23% av teoretisk).
Eksempel 3
Til 150 ml vann ble det tilsatt 39,8 g (0,27 mol) L-(+)-vinsyre og 50 g (0,21 mol) R,S-ketamin.
Denne blanding ble oppvarmet til 50-60 °C under omrøring inntil det var dannet en klar løsning.
Etter avkjøling til romtemperatur under omrøring, og fortsatt omrøring over natten, ble de dannede krystaller sugefiltrert fra. Deretter ble krystallisatet først vasket med 8 ml vann (1-6 °C) og deretter to ganger med porsjoner på 20 ml aceton.
Tørking i tørkeskap med luftsirkulasjon (først ved romtemperatur, senere ved 50-60 °C) ga 32,58 g tartrat (80,02% av teoretisk).
Eksempel 4
Det ble blandet 150 ml vann og 50 ml isopropanol. Etter tilsetning av 39,8 g (0,21 mol) L-(+)-vinsyre og 50 g (0,21 mol) R,S-ketamin, ble blandingen under omrøring varmet med tilbakeløp inntil det var dannet en løsning (eventuelt tilsetning av vann inntil alt var oppløst).
Deretter fikk oppløsningen avkjøle til romtemperatur under omrøring, og omrøringen ble fortsatt over natten. Krystallene ble sugefiltrert fra og vasket med 20 ml av en l:2-blanding av vann/isopropanol og tørket i tørkeskap med luftsirkulasjon (først ved romtemperatur, senere ved 50-60 °C). Det ble oppnådd 24,45 g tartrat (62,63%) av teoretisk).
Eksempel 5
50 g (0,21 mol) R,S-ketamin ble oppløst i 300 ml aceton ved koke-" punktet, og deretter ble det tilsatt 31,5 g (0,21 mol) L-(+)-vinsyre og 100 ml vann. Det hele fikk avkjøle under omrøring, og det ble eventuelt tilsatt kim.
Etter henstand over natten ble de dannede krystaller sugefiltrert fra, vasket to ganger med 20 ml aceton og tørket i tørkeskap med luftsirkulasjon (først ved romtemperatur, senere ved 50-60 °C). Det ble oppnådd 30,30 g tartrat (74,57% av teoretisk).
Eksempel 6
Til 75 ml H20 og 50 ml isopropanol ble det tilsatt 39,8 g (0,27 mol) L-(+)-vinsyre. Blandingen ble under omrøring varmet ved tilbakeløpstemperaturen inntil det var dannet en klar løsning.
Etter avkjøling til romtemperatur under omrøring, og fortsatt omrøring over natten, ble de dannede krystaller sugefiltrert fra. Deretter ble krystallisatet vasket med 20 ml av en l:2-blanding av vann/isopropanol. Etter tørking i tørkeskap med luftsirkulasjon (først ved romtemperatur, senere ved 50-60 °C) ble det oppnådd 34,84 g tartrat (85,74% av teoretisk).
Eksempel 7
20 g av S-(+)-tartrat oppnådd i eksempel 4 ble løst i 100 ml vann ved 30-40 °C. Med ca. 7 ml 50%-ig NaOH ble en S-(-)-ketaminbase utfelt opp til ca. pH 13. Dette ble sugefiltrert fra og vasket nøytralt med vann til pH 7-8. Deretter ble det tørket i ca. 24 h ved 50 °C i tørkeskap med luftsirkulasjon. Det ble oppnådd 11,93 g S-(-)-ketamin (97,79% av teoretisk).
Eksempel 8
5 g av S-(-)-ketaminet oppnådd i eksempel 7 ble løst i 50 ml isopropanol ved ca. 50 °C, og eventuelt sugefiltrert fra over kieselguhr. Deretter ble det ved 50-60 °C ledet inn HCl-gass inntil det var oppnådd en pH-verdi på 0-1. Dette fikk avkjøle til romtemperatur, det ble sugefiltrert fra og vasket med ca. 5 ml isopropanol. Det fuktige produkt ble tørket over natten ved ca. 50 °C i tørkeskap med luftsirkulasjon. Det ble oppnådd 5,09 g S-(+)-ketamin-HCl (88,06% av teoretisk).
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for spalting av racemisk 2-(o-klorfenyl)-2-metylaminosykloheksanon med formel:
hvor<*>betyr et asymmetrisk karbonatom, som omfatter følgende trinn:
1) omsetning av racemisk 2-(o-klorfenyl)-2-metylaminosykloheksanon med en enantiomer form av vinsyre,
2) isolering av det dannede vinsyresalt av 2-(o-klorfenyl)-2-metylaminosykloheksanon, og
3) omsetning av det isolerte vinsyresalt av 2-(o-klorfenyl)-2-metylaminosykloheksanon med alkali, slik at det kan isoleres en isomer av 2-(o-klorfenyl)-2-metylaminosykloheksanon,
karakterisert vedat trinnene 1 og 2 gjennomføres i vann eller i en blanding av vann og en Ci_6-alkohol og/eller keton, eter eller ester.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat løsningsmidlet i trinn 1 og trinn 2 er en blanding av vann og isopropanol og/eller aceton.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert vedat forholdet vann:isopropanol er 1,5:1.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3,
karakterisert vedat det som alkali anvendes natriumhydroksid.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4,
karakterisert vedat den oppnådde fri isomer av 2-(o-klorfenyl)-2-metylaminosykloheksanon deretter overføres til hydrokloridsaltet av den aktuelle isomer gjennom omsetning med saltsyre.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert vedat forholdet vann:aceton er i området 1:0,3-5,0.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert vedat forholdet vann:aceton er 1:3.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert vedat forholdet vann:aceton ligger i området 1:10-20.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat det isolerte vinsyresalt av 2-(o-klorfenyl)-2-metylamino-sykloheksanon i trinn 2 omsettes direkte i trinn 3 uten påfølgende omkrystallisering.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9,
karakterisert vedat det isolerte vinsyresalt av 2-(o-klorfenyl)-2-metylamino-sykloheksanon i trinn 2 omkrystalliseres før gjennomføring av trinn 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19619665A DE19619665C2 (de) | 1996-05-15 | 1996-05-15 | Racemattrennung von Ketamin |
| PCT/EP1997/002360 WO1997043244A1 (de) | 1996-05-15 | 1997-05-07 | Racemattrennung von ketamin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO985300L NO985300L (no) | 1998-11-13 |
| NO985300D0 NO985300D0 (no) | 1998-11-13 |
| NO311565B1 true NO311565B1 (no) | 2001-12-10 |
Family
ID=7794445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19985300A NO311565B1 (no) | 1996-05-15 | 1998-11-13 | Fremgangsmåte for spalting av racemisk ketamin |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6040479A (no) |
| EP (1) | EP0918744B1 (no) |
| JP (1) | JP4151988B2 (no) |
| AT (1) | ATE272606T1 (no) |
| AU (1) | AU727528B2 (no) |
| CA (1) | CA2253575C (no) |
| CZ (1) | CZ293546B6 (no) |
| DE (2) | DE19619665C2 (no) |
| DK (1) | DK0918744T3 (no) |
| EE (1) | EE03436B1 (no) |
| ES (1) | ES2224247T3 (no) |
| HU (1) | HU225773B1 (no) |
| IL (1) | IL127026A (no) |
| NO (1) | NO311565B1 (no) |
| PL (1) | PL187625B1 (no) |
| PT (1) | PT918744E (no) |
| SK (1) | SK282699B6 (no) |
| TR (1) | TR199802317T2 (no) |
| WO (1) | WO1997043244A1 (no) |
| ZA (1) | ZA974216B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0002693B8 (pt) * | 2000-06-19 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | processo de obtenção dos enantiômeros da cetamina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis |
| CN111643449A (zh) | 2013-03-15 | 2020-09-11 | 詹森药业有限公司 | S-盐酸氯胺酮的药物组合物 |
| WO2015037248A1 (en) | 2013-09-13 | 2015-03-19 | National University Corporation Chiba University | Application of r-ketamine and salt thereof as pharmaceuticals |
| WO2016025581A1 (en) | 2014-08-13 | 2016-02-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method for the treatment of depression |
| EP3193853A1 (en) | 2014-09-15 | 2017-07-26 | Janssen Pharmaceutica NV | VAL66MET (SNP rs6265) GENOTYPE SPECIFIC DOSING REGIMENS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DEPRESSION |
| US20160332962A1 (en) * | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | (s)-csa salt of s-ketamine, (r)-csa salt of s-ketamine and processes for the preparation of s-ketamine |
| US20190240184A1 (en) | 2016-10-27 | 2019-08-08 | National University Corporation Chiba University | Pharmaceutical applications for (s)-norketamine and salts thereof |
| US20200009081A1 (en) | 2017-09-13 | 2020-01-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Delivery Of Esketamine For The Treatment Of Depression |
| TW201919595A (zh) | 2017-09-27 | 2019-06-01 | 國立大學法人千葉大學 | 作為神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑之r-氯胺酮及其衍生物 |
| BR112020012473A2 (pt) | 2017-12-22 | 2020-11-24 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | escetamina para o tratamento da depressão |
| JPWO2019160057A1 (ja) | 2018-02-15 | 2021-02-04 | 国立大学法人千葉大学 | 炎症性疾患若しくは骨疾患の予防又は治療剤及び医薬組成物 |
| AU2019262197A1 (en) | 2018-05-04 | 2020-11-26 | Perception Neuroscience, Inc. | Methods of treating substance abuse |
| WO2020138491A1 (ja) | 2018-12-27 | 2020-07-02 | 国立大学法人千葉大学 | 神経発達障害の予防または治療剤としてのｒ－ケタミンおよびその誘導体 |
| JP2022524008A (ja) | 2019-03-05 | 2022-04-27 | ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | うつ病の治療のためのエスケタミン |
| US20220220062A1 (en) * | 2019-04-16 | 2022-07-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Synthetic methods of preparing esketamine |
| CN112125816A (zh) * | 2020-03-17 | 2020-12-25 | 国药集团工业有限公司 | 一种氯胺酮、其衍生物或其盐的消旋化方法 |
| CN112409195A (zh) * | 2020-03-17 | 2021-02-26 | 国药集团工业有限公司 | 一种(s)-氯胺酮盐酸盐的制备方法及其中间体、其晶型 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH535201A (de) * | 1969-12-19 | 1973-03-31 | Bristol Myers Co | Verfahren zur Spaltung von racemischen 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon in die optisch-aktiven Isomeren |
-
1996
- 1996-05-15 DE DE19619665A patent/DE19619665C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-07 EP EP97923022A patent/EP0918744B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 DK DK97923022T patent/DK0918744T3/da active
- 1997-05-07 CA CA002253575A patent/CA2253575C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 ES ES97923022T patent/ES2224247T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 AT AT97923022T patent/ATE272606T1/de active
- 1997-05-07 US US09/180,530 patent/US6040479A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 CZ CZ19983558A patent/CZ293546B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 AU AU28943/97A patent/AU727528B2/en not_active Expired
- 1997-05-07 WO PCT/EP1997/002360 patent/WO1997043244A1/de active IP Right Grant
- 1997-05-07 IL IL12702697A patent/IL127026A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 TR TR1998/02317T patent/TR199802317T2/xx unknown
- 1997-05-07 DE DE59711834T patent/DE59711834D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 EE EE9800394A patent/EE03436B1/xx unknown
- 1997-05-07 JP JP54048797A patent/JP4151988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 PT PT97923022T patent/PT918744E/pt unknown
- 1997-05-07 SK SK1529-98A patent/SK282699B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 HU HU9903085A patent/HU225773B1/hu unknown
- 1997-05-07 PL PL97329743A patent/PL187625B1/pl unknown
- 1997-05-15 ZA ZA9704216A patent/ZA974216B/xx unknown
-
1998
- 1998-11-13 NO NO19985300A patent/NO311565B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2224247T3 (es) | 2005-03-01 |
| EE03436B1 (et) | 2001-06-15 |
| HUP9903085A1 (hu) | 2000-04-28 |
| PL329743A1 (en) | 1999-04-12 |
| EP0918744A1 (de) | 1999-06-02 |
| PT918744E (pt) | 2004-10-29 |
| TR199802317T2 (xx) | 1999-02-22 |
| ATE272606T1 (de) | 2004-08-15 |
| AU2894397A (en) | 1997-12-05 |
| DE19619665C2 (de) | 2001-03-08 |
| IL127026A0 (en) | 1999-09-22 |
| CZ293546B6 (cs) | 2004-06-16 |
| EE9800394A (et) | 1999-06-15 |
| IL127026A (en) | 2004-02-19 |
| WO1997043244A1 (de) | 1997-11-20 |
| DE19619665A1 (de) | 1997-11-20 |
| PL187625B1 (pl) | 2004-08-31 |
| SK282699B6 (sk) | 2002-11-06 |
| AU727528B2 (en) | 2000-12-14 |
| US6040479A (en) | 2000-03-21 |
| ZA974216B (en) | 1997-12-10 |
| JP4151988B2 (ja) | 2008-09-17 |
| CA2253575A1 (en) | 1997-11-20 |
| HUP9903085A3 (en) | 2000-05-29 |
| NO985300L (no) | 1998-11-13 |
| JP2000510135A (ja) | 2000-08-08 |
| NO985300D0 (no) | 1998-11-13 |
| EP0918744B1 (de) | 2004-08-04 |
| DE59711834D1 (de) | 2004-09-09 |
| HU225773B1 (en) | 2007-08-28 |
| SK152998A3 (en) | 1999-07-12 |
| CZ355898A3 (cs) | 1999-04-14 |
| DK0918744T3 (da) | 2004-12-06 |
| CA2253575C (en) | 2005-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO311565B1 (no) | Fremgangsmåte for spalting av racemisk ketamin | |
| RU2544856C2 (ru) | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
| EP3077375B1 (en) | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate | |
| BG61323B2 (bg) | Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства | |
| US20090192210A1 (en) | Polymorphs of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide | |
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| US4968837A (en) | Resolution of racemic mixtures | |
| US4777291A (en) | Racemization process | |
| EP1490333B1 (en) | New atorvastatin salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2493315A1 (fr) | Derive de piperazine, procede pour sa preparation et composition analgesique en contenant | |
| AU632844B2 (en) | Halogenoalkylphenyl-alcohols, -keytones and hydrates thereof | |
| EP3286168A1 (en) | A solid form of apremilast and a process for preparing the same | |
| HU221793B1 (hu) | Eljárás ropivakain-hidroklorid-monohidrát előállítására | |
| EP2358369A1 (en) | Process for the preparation of substantially optically pure repaglinide and precursors thereof | |
| US7696372B2 (en) | Process for preparing R-gossypol L-phenylalaninol dienamine | |
| KR100275978B1 (ko) | (-)-n-메틸-n-(4-(4-페닐-4-아세틸아미노피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드 및 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법 | |
| GB2341386A (en) | Synthesis of 1,4-oxazin-2-ones | |
| SK278528B6 (en) | 5-(2-methyl-4,4,4-trifluorobutylcarbamoyl)indole derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2020234383A1 (en) | A pharmaceutical intermediate | |
| EP0916657B9 (en) | 1-phenylpyrrolidone derivatives having optical activity | |
| NO162461B (no) | Fremgangsm te for fremstilling av aminderivater. | |
| FR2510560A1 (fr) | Procede de preparation d'amino-4 butyramide | |
| US5011985A (en) | Levo-ciprofibrate | |
| EP2177221A1 (en) | Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof | |
| BE565941A (no) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |