TW201919595A - 作為神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑之r-氯胺酮及其衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種包含下述式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分的神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑。 式(I)：

Description

作為神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑之R-氯胺酮及其衍生物
本發明係關於一種包含R-氯胺酮及其衍生物之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑。
伴隨高齡化社會，帕金森氏症、阿茲海默症及路易氏體失智症等神經變性疾病之發病增加，當務之急係開發該等神經變性疾病之預防藥或治療藥。 目前，於帕金森氏症之治療中，正使用L-多巴製劑、多巴胺促釋劑、多巴胺功能性刺激劑、鄰苯二酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑、或單胺氧化酶B(MAOB)抑制藥等，基本上為多巴胺補充療法。 於阿茲海默症等認知症之治療中，正使用作為將乙醯膽鹼分解之膽鹼酯酶抑制劑之鹽酸多奈哌齊、加蘭他敏及利凡斯的明，或作為麩胺酸受體之一的N-甲基-D-天冬胺酸(以下，簡稱為NMDA)受體之阻斷劑美金剛。 然而，該等現存之治療藥無法抑制神經細胞之障礙及脫落，故而無法阻止症狀之進行。又，現存之治療藥難可謂發揮對該等神經變性疾病之充分之治療效果，現狀為現實中幾乎不存在有效之預防法或治療法。
例如，於將L-多巴用於帕金森氏症之治療之情形時，於L-多巴起效之期間中，可抑制帕金森氏症之症狀，可進行日常生活，但若L-多巴之效果失效，則出現帕金森氏症之症狀。該情況為帕金森氏症之開關現象，且成為臨床現場中之多巴胺補充療法之大問題。
於阿茲海默症患者之腦中，由正電子發射斷層攝影(PET)研究表明β澱粉樣蛋白沈積。然而，基於阿茲海默症之β澱粉樣蛋白假設之多數新穎醫藥品候補(β澱粉樣蛋白之抗體等)於臨床試驗中失敗(非專利文獻1)。
關於該等神經變性疾病，伴隨症狀之惡化而觀察到腦內或脊髄內之神經細胞群之脫落。例如，於因帕金森氏症死亡之患者之腦中，觀察到黑質-紋狀體系之多巴胺神經之清晰脫落，於因阿茲海默症死亡之患者之腦中，於包含前頭皮質或海馬區之多數腦部位觀察到乙醯膽鹼神經之脫落、β澱粉樣蛋白及tau蛋白之沈積。於考慮到該等神經變性疾病之病因中之神經脫落及異常蛋白沈積之重要性之情形時，認為具有神經保護作用、神經營養作用之化合物成為該等神經變性疾病之預防藥或治療藥。
報告有作為NMDA受體拮抗劑所熟知之RS-氯胺酮於帕金森氏症之動物樣本中具有神經保護作用(非專利文獻2)。然而，於非專利文獻2中，以成為50 mg/kg之麻醉用量之高用量使用RS-氯胺酮。該投予量之情況下，明顯觀察到急性之運動量亢進作用等副作用。 又，將RS-氯胺酮與作為麻醉藥之xylazine併用，而研究了麻醉下之帕金森氏症之動物樣本中之RS-氯胺酮之神經保護作用(非專利文獻3)。
再者，已提示經由NMDA受體之麩胺酸神經傳導與帕金森氏症之病因有關，但RS-氯胺酮係幻覺或妄想等精神症狀、解離症狀及依賴性等副作用成問題(非專利文獻4)，且由於指定麻藥，故而於臨床實用化方面具有困難性。
又，已知RS-氯胺酮中，作為S-異構物之S-氯胺酮對NMDA受體之親和性較作為R-異構物之R-氯胺酮而高約4倍(非專利文獻4)。 另一方面，報告有於動物實驗中，R-氯胺酮與S-氯胺酮相比，副作用(精神病誘發作用、藥物依賴等)較小，氯胺酮之精神病症狀誘發作用之強度與NMDA受體之阻斷強度有關(非專利文獻5)。 進而，通常理解RS-氯胺酮之鎮痛作用及精神病症狀誘發作用均主要由NMDA受體之阻斷所中介(非專利文獻6)，由於S-氯胺酮對NMDA受體之親和性較高，故而認為RS-氯胺酮之作用主要由S-氯胺酮引起。
認知機能障礙不僅於躁鬱症、嚴重抑鬱症、一般性焦慮症、恐慌症、強迫性障礙(OCD)、創傷後壓力心理障礙症(PTSD)、注意力不足過動症(ADHD)、泛自閉症(ASD)、飲食障礙、物質使用障礙(藥物依賴症)等精神疾病中觀察到(非專利文獻7)，而且於上述神經變性疾病、及多數內科疾病(循環系統疾病、癌(亦稱為惡性腫瘤)等)中亦觀察到(非專利文獻7-12)。然而，不存在預防、治療該等認知機能障礙之藥劑。 [先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1] Abbott A. et al. Failed Alzheimer's trial does not kill leading theory of disease. Nature. 2016 Nov 23; 540(7631):15-16. [非專利文獻2] Pan J. et al. Blockade of the translocation and activation of c-Jun N-terminal kinase 3 (JNK3) attenuates dopaminergic neuronal damage in mouse model of Parkinson's disease. Neurochem Int. 2009 Jun; 54(7):418-25. [非專利文獻3] Ferro1 MM. et al. Neuroprotective effect of ketamine/xylazine on two rat models of Parkinson's disease. Braz J Med Biol Res. 2007 Jan; 40(1):89-96. [非專利文獻4] Domino EF. Taming the ketamine tiger. 1965. Anesthesiology. 2010 Sep; 113(3):678-84. [非專利文獻5] Yang C. et al. Loss of parvalbumin-immunoreactivity in mouse brain regions after repeated intermittent administration of esketamine, but not R-ketamine. Psychiatry Res. 2016 May 30; 239:281-3. [非專利文獻6] Javitt DC. et al. Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia. Am J Psychiatry. 1991 Oct; 148(10):1301-8. [非專利文獻7] Millan MJ, et al.Cognitive dysfunction in psychiatric disorders: characteristics, causes and the quest for improved therapy. Nat Rev. Drug Discov. 2012 Feb 1; 11(2):141-168. [非專利文獻8] Hachinski V. et al. National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards. Stroke. 2006 Sep; 37(9):2220-41. [非專利文獻9] Lopez OL. et al. Risk factors for mild cognitive impairment in the Cardiovascular Health Study Cognition Study: part 2. Arch Neurol. 2003 Oct; 60(10):1394-9. [非專利文獻10] Tannock IF et al. Cognitive impairment associated with chemotherapy for cancer: report of a workshop. J Clin Oncol. 2004 Jun 1; 22(11):2233-9. [非專利文獻11] van Dam FS et al. Impairment of cognitive function in women receiving adjuvant treatment for high-risk breast cancer: high-dose versus standard-dose chemotherapy. J Natl Cancer Inst. 1998 Feb 4; 90(3):210-8. [非專利文獻12] Vogels RL et al. Cognitive impairment in heart failure: a systematic review of the literature. Eur J Heart Fail. 2007 May; 9(5):440-9.
[發明所欲解決之問題]
非專利文獻2及3均顯示麻醉下之RS-氯胺酮之神經保護作用，且無法對患者於麻醉下進行神經變性疾病之預防或治療，故而非專利文獻2及3中之揭示難可謂可確認RS-氯胺酮對帕金森氏症於臨床上有效。
本發明所欲解決之課題在於提供一種對神經變性疾病或認知機能障礙具有預防或治療效果之新穎化合物。 [解決問題之技術手段]
本發明者為了解決上述課題而進行努力研究，發現了對神經變性疾病或認知機能障礙具有預防或治療效果之新穎化合物，從而完成了本發明。
即，本發明係如下所述。 (1) 一種神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑，其包含下述式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分： 式(I)： [化1](式(I)中， X為H、烷基、烯基、芳基、F、Cl、Br或I， R1 為烷基、烯基或芳基)。 (2) 如(1)之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑，其包含R-氯胺酮或其藥理學上可容許之鹽。 (3) 如(1)或(2)之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑，其中神經變性疾病為帕金森氏症、帕金森氏症候群(多系統萎縮症、進行性核上性麻痹、大腦皮質基底核變性症等)、顯示舞蹈症之疾病(杭丁頓舞蹈症、棘紅細胞舞蹈症等)、脊髓小腦變性症、肌萎縮性側索硬化症、脊髓性肌肉萎縮症、原發性側索硬化症、脊髓延髓性肌肉萎縮症、脊髄空洞症、神經棘紅細胞症、飲食障礙、物質使用障礙(藥物依賴症)、阿茲海默症、路易氏體失智症、皮質基底核變性症或多發性硬化症，或基於外傷性腦損傷、腦梗塞或循環器官疾病之神經變性疾病，較佳為帕金森氏症、帕金森氏症候群、阿茲海默症或路易氏體失智症，更佳為帕金森氏症、阿茲海默症或路易氏體失智症。 此處，本發明亦可為包含下述式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分的飲食障礙或物質使用障礙(藥物依賴症)之預防或治療劑。 (4) 如(1)或(2)之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑，其中認知機能障礙為基於神經變性疾病之認知機能障礙，或飲食障礙、物質使用障礙(藥物依賴症)，或包含抑鬱症、躁鬱症、焦慮症及自閉症之精神疾病，或基於包含循環系統疾病及癌之內科疾病之認知機能障礙，較佳為基於神經變性疾病之認知機能障礙，作為較佳之具體之認知機能障礙，為基於帕金森氏症、帕金森氏症候群、阿茲海默症、路易氏體失智症或物質使用障礙(藥物依賴症)之認知機能障礙。 此處，作為基於神經變性疾病之認知機能障礙中之神經變性疾病，亦可為如(3)之神經變性疾病。 (5) 如(1)至(4)中任一項之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑，其實質上不含下述式(II)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽： 式(II)： [化2](式(II)中， X及R1 之定義係與式(I)中之定義相同)。 (6) 如(1)至(5)中任一項之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑，其實質上不含S-氯胺酮或其藥理學上可容許之鹽。 (7) 一種神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑，其包含上述式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分。 (8) 一種神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療用藥劑，其包含R-氯胺酮或其藥理學上可容許之鹽。 (9) 一種醫藥組合物，其包含如(1)至(7)中任一項之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑。 (10) 一種神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療用醫藥組合物，其含有對於神經變性疾病或認知機能障礙之症狀之減輕為有效量的上述式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽，實質上不含上述式(II)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽。 (11) 一種神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療用醫藥組合物，其含有對於神經變性疾病或認知機能障礙之症狀之減輕為有效量的R-氯胺酮或其藥理學上可容許之鹽，實質上不含S-氯胺酮或其藥理學上可容許之鹽。 (12) 一種用以預防或治療神經變性疾病或認知機能障礙的上述式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽。 (13) 一種用以預防或治療神經變性疾病或認知機能障礙之R-氯胺酮或其藥理學上可容許之鹽。 (14) 一種神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療方法，其係將上述式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽投予至必需其之患者。 (15) 一種神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療方法，其係將R-氯胺酮或其藥理學上可容許之鹽投予至必需其之患者。 [發明之效果]
本發明之R-氯胺酮為代表之式(I)所代表之化合物或其藥理學上可容許之鹽對神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療較為有效。
本發明之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑包含下述式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分(以下，有時將式(I)所表示之化合物簡記為「化合物I」)。 式(I)： [化3](式(I)中， X為H、烷基、烯基、芳基、F、Cl、Br或I， R1 為烷基、烯基或芳基)
X為H、烷基、烯基、芳基、F、Cl、Br或I，較佳為F或Cl，更佳為Cl。 R1 為烷基、烯基或芳基。
於本發明中，作為烷基及烯基之碳數，較佳為1～10，更佳為1～6，進而較佳為1～5。 於Ⅹ及R1 為烷基之情形時，並無特別限定，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、環丙基甲基、戊基、環戊基等，較佳為直鏈烷基，更佳為碳數1～5之直鏈烷基，進而較佳為甲基或乙基，更進而較佳為甲基。 於Ⅹ及R1 為烯基之情形時，亦可為於作為烷基所列記之基中具有一個或兩個以上之雙鍵之基的烯基，但並無特別限定，例如可列舉乙烯基、烯丙基等。 於Ⅹ及R1 為芳基之情形時，並無特別限定，例如可列舉苯基等。
式(I)中，X為Cl且R1 為甲基之化合物係R-氯胺酮。 本發明之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑較佳為包含R-氯胺酮或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分。
本發明係關於一種神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療用藥劑，其包含化合物I或其藥理學上可容許之鹽。進而，本發明係關於一種神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療用醫藥組合物，其含有對於神經變性疾病或認知機能障礙之症狀之減輕為有效量的化合物I或其藥理學上可容許之鹽，實質上不含式(II)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽(以下，有時將式(II)所表示之化合物簡記為「化合物II」)。 式(II)： [化4](式(II)中， X及R1 之定義係與式(I)中之定義相同)
於本發明中，所謂用語「作為有效成分」，意指作為主要之活性成分而包含，只要包含化合物I或其藥理學上可容許之鹽作為藥效成分，則其含量並無特別限定。 於包含化合物I或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分之情形時，較佳為實質上不含化合物II或其藥理學上可容許之鹽。
於本發明中，所謂用語「實質上不含式(II)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽」，意指完全不含化合物II或其藥理學上可容許之鹽，或亦可以不產生其效果或副作用之程度之量而包含化合物II或其藥理學上可容許之鹽，或亦可以其製造上不可避免地混入之程度之雜質之形式而包含。 又，所謂用語「實質上不含式(II)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽」，亦可意指亦可相對於作為用作醫藥品之情形之原料藥的式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽，以「與含新有效成分之醫藥品中的原料藥之雜質有關之準則」中之雜質的形式，而包含「式(II)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽」，亦可以原料藥中0.15%以下而包含化合物II。
於本發明中，「式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽」中之「式(I)所表示之化合物」較佳為R-氯胺酮，「式(II)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽」中之「式(II)所表示之化合物」較佳為S-氯胺酮。 再者，RS-氯胺酮係作為R-氯胺酮與S-氯胺酮之均等混合物之外消旋體。
於本發明中，所謂用語「神經變性疾病」，意指於位於腦或脊髄之神經細胞中，某特定之神經細胞群逐漸受到障礙而不斷脫落之疾病。 作為神經變性疾病，並無特別限定，例如可列舉：對運動產生影響之帕金森氏症、帕金森氏症候群、多系統萎縮症、進行性核上性麻痹、大腦皮質基底核變性症等，對身體之平衡產生影響之脊髓小腦變性症等，引起肌力降低之肌萎縮性側索硬化症等，認知機能不斷降低之阿茲海默症、路易氏體失智症、皮質基底核變性症等。又，針對與神經營養因子之物質之減少、即神經變性(神經細胞之脫落)相關之疾病之治療，可使用具有神經保護作用之R-氯胺酮，作為此種神經變性疾病，並無特別限定，例如可列舉：帕金森氏症、帕金森氏症候群(多系統萎縮症、進行性核上性麻痹、大腦皮質基底核變性症等)、顯示舞蹈症之疾病(杭丁頓舞蹈症、棘紅細胞舞蹈症等)、脊髓小腦變性症、肌萎縮性側索硬化症、脊髓性肌肉萎縮症、原發性側索硬化症、脊髓延髓性肌肉萎縮症、脊髄空洞症、神經棘紅細胞症、飲食障礙、物質使用障礙(藥物依賴症)、阿茲海默症、路易氏體失智症、皮質基底核變性症或多發性硬化症，或基於外傷性腦損傷、腦梗塞或循環器官疾病之神經變性疾病等。 作為神經變性疾病，較佳為帕金森氏症、帕金森氏症候群、阿茲海默症或路易氏體失智症，更佳為帕金森氏症、阿茲海默症或路易氏體失智症。 亦可將本發明之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑較佳地用於飲食障礙患者或物質使用障礙(藥物依賴症)患者之飲食障礙或物質使用障礙(藥物依賴症)之預防或治療。
於本發明中，所謂用語「認知機能障礙」，意指記憶東西或專注於事物，據此行動並進行實際之作業有困難之狀態。關於認知機能障礙，已知除精神症狀以外，還對生活機能水平產生較大之影響。 作為認知機能障礙，並無特別限定，例如可列舉：上述基於神經變性疾病之認知機能障礙，或飲食障礙、物質使用障礙，或包含抑鬱症、躁鬱症、焦慮症、自閉症之精神疾病，或基於包含循環系統疾病及癌之內科疾病之認知機能障礙等。 作為基於精神疾病之認知機能障礙中之精神疾病，亦包含躁鬱症、嚴重抑鬱症、一般性焦慮症、恐慌症、強迫性障礙(OCD)、創傷後壓力心理障礙症(PTSD)、注意力不足過動症(ADHD)、泛自閉症(ASD)等。 作為認知機能障礙，較佳為基於神經變性疾病之認知機能障礙。又，作為認知機能障礙，較佳為基於帕金森氏症、帕金森氏症候群、阿茲海默症、路易氏體失智症或物質使用障礙(藥物依賴症)之認知機能障礙。
於本發明中，如以下之實施例中所示，帕金森氏症樣本動物(Jackson-Lewis V. et al. Protocol for the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Nat Protoc. 2007; 2(1):141-51.)係腦內多巴胺神經系脫落，R-氯胺酮對該脫落顯示神經保護作用，故而R-氯胺酮可於與腦內多巴胺神經系之脫落相關之疾病中用作預防或治療劑。 具體而言，作為與腦內多巴胺脫落相關之疾病，可列舉：作為用語「認知機能障礙」之說明而如上所述之認知機能障礙，其中，R-氯胺酮可用於與多巴胺轉運體(DAT)之減少相關的疾病之預防或治療。作為腦內多巴胺神經系之障礙，尤其可列舉於興奮劑或可卡因濫用者中熟知之物質使用障礙(藥物依賴症)，認為R-氯胺酮作為物質使用障礙(藥物依賴症)之預防藥或治療藥較為有效。於可卡因濫用者或興奮劑(甲基安非他明)使用者之腦中，報告有多巴胺轉運體(DAT)減少，亦指出認知機能障礙與DAT之降低相關。可列舉以下三個文獻作為參考文獻。又，物質使用障礙患者之DAT之減少係與帕金森氏症患者中所見之DAT之減少類似。 Sekine Y, et al. Methamphetamine-related psychiatric symptoms and reduced brain dopamine transporters studied with PET. Am J Psychiatry. 2001 Aug;1 58(8):1206-14. Volkow ND. et al. Association of dopamine transporter reduction with psychomotor impairment in methamphetamine abusers. Am J Psychiatry. 2001 Mar; 158(3):377-82. Volkow ND. et al. Decreased striatal dopaminergic responsiveness in detoxified cocaine-dependent subjects. Nature. 1997 Apr 24; 386(6627):830-3. 又，如以下之實施例中所示，認為R-氯胺酮之效果係由經由腦源性神經營養因子BDNF之訊號所參與。因此，認為R-氯胺酮具有BDNF般之神經營養因子之作用，與神經保護作用有關。 R-氯胺酮不僅可藉由該等神經保護作用而用於神經變性疾病之預防或治療，亦可用於作為用語「認知機能障礙」之說明而如上所述之認知機能障礙之預防或治療。
藉由使用本發明之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑，而將神經變性疾病或認知機能障礙之發病防患於未然，或發揮罹患神經變性疾病或認知機能障礙之患者的症狀之緩和或改善之治療效果。 神經變性疾病或認知機能障礙係長期(以年為單位)進行之疾病，故而藉由早期開始治療，亦可預防症狀之進行。 又，藉由對於潛在地具有容易罹患神經變性疾病或認知機能障礙之遺傳性背景般之患者，於呈現神經變性疾病或認知機能障礙之症狀之前進行投予，亦可用於神經變性疾病或認知機能障礙之發病預防。 於本發明中，式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽係用於神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療，故而係預定長期投藥者。 因此，藉由使用作為R-體之式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽，可不發揮副作用而實現長期之投藥，故而可將式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽用作神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑。 作為本發明之神經變性疾病或認知機能障礙之預防劑，可為神經變性疾病或認知機能障礙之發病預防劑，亦可為症狀之進行預防劑。又，本發明之神經變性疾病或認知機能障礙之治療劑具有防止症狀之進行，或緩和或改善症狀之治療效果。
作為本發明之有效成分之式(I)所表示之化合物可以游離鹽基或其藥理學上可容許之鹽兩者之形態使用。 以下，例示R-氯胺酮進行說明。對R-氯胺酮進行說明之事項亦可應用於式(I)所表示之化合物。於該情形時，記載為S-氯胺酮之處亦可改稱為式(II)所表示之化合物。 R-氯胺酮為游離鹽基，具有下述式(III)所表示之化學結構。 式(III)： [化5]
作為R-氯胺酮之藥理學上可容許之鹽，較佳為藥理學上可容許之酸之加成鹽，藥理學上可容許之酸並無特別限定，較佳為鹽酸。
R-氯胺酮鹽酸鹽具有下述式(IV)所表示之化學結構。 式(IV)： [化6]
本發明中所使用之R-氯胺酮或其藥理學上可容許之鹽可為水合物之形態，亦可為溶劑合物之形態。 又，R-氯胺酮或其藥理學上可容許之鹽亦可經同位素標記。 作為同位素，並無特別限定，例如可列舉：作為穩定性同位素之13 C或2 H(D)等。 藉由進行同位素標記，可改變進行同位素標記前之R-氯胺酮或其藥理學上可容許之鹽之活體內動態。例如，認為具有下述式(V)所表示之化學結構(式(V)中，D表示氘原子)且經氘標記之R-氯胺酮鹽酸鹽係代謝延遲，期待持續時間延長。 式(V)： [化7]
本發明之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑、藥劑及醫藥組合物可經口或非經口投予。 於經口投予中，可使用錠劑、膠囊、塗錠、口含錠、溶液或懸濁液等液劑等已知之投予用劑型。又，非經口投予可列舉：藉由注射而向靜脈內、肌肉內或皮下之投予，使用粉末、滴劑、噴霧或霧劑等之經鼻腔或口腔等之經黏膜投予，使用霜劑或栓劑等之直腸投予，使用貼片、擦劑或凝膠等之經皮投予等。 投予路徑較佳為經口投予、經鼻腔投予或藉由注射之靜脈內投予。
本發明之醫藥組合物亦可除了R-氯胺酮或其藥理學上可容許之鹽以外，包含S-氯胺酮或其藥理學上可容許之鹽以外的具有神經保護效果之其他藥效成分。 又，醫藥組合物亦可除了該等藥效成分以外，適宜根據投予形態等而包含業者熟知之合適之藥學上可容許之載體。 作為藥學上可容許之載體，並無特別限定，例如可列舉：抗氧化劑、穩定劑、防腐劑、矯味劑、著色劑、溶解劑、助溶劑、界面活性劑、乳化劑、消泡劑、黏度調整劑、膠化劑、吸附促進劑、分散劑、賦形劑及pH值調整劑等。
於以注射用製劑之形式製備本發明之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑、藥劑及醫藥組合物之情形時，較佳為溶液劑或懸濁劑之製劑形態，於以經鼻腔或口腔等經黏膜投予用製劑之形式製備之情形時，較佳為粉末、滴劑或霧劑之製劑形態，於以直腸給藥用製劑之形式製備之情形時，較佳為乳霜劑或栓劑般之半固形劑之製劑形態。 該等製劑均可藉由例如於Remington之製藥科學(Mac Publishing Company，伊斯頓，PA，1970年)中記載般之製藥技術上業者熟知之任一種方法而製備。 注射用製劑例如可使用白蛋白等源自血漿之蛋白質、甘胺酸等胺基酸、及甘露醇等糖作為載體，進而亦可使用緩衝劑、增溶劑及等張劑等作為載體。又，於以水溶製劑或冷凍乾燥製劑之形式使用之情形時，為了防止凝集，例如亦可使用Tween(註冊商標)80及Tween(註冊商標)20等界面活性劑。 注射用製劑以外之非經口投予用製劑例如亦可使用蒸餾水或生理食鹽液、聚乙二醇般之聚伸烷基二醇、源自植物之油、及經氫化之萘等作為載體。例如，栓劑般之直腸給藥用製劑亦可使用例如聚伸烷基二醇、凡士林及可可油脂等作為賦形劑。於腔投予用製劑中，例如亦可使用膽汁鹽、乙二胺鹽、及檸檬酸鹽等吸附促進劑作為載體。吸入用製劑可為固體，亦可使用例如乳糖作為賦形劑。經鼻腔投予用滴劑亦可為水或油溶液。
本發明之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑、藥劑及醫藥組合物之準確之投予量及投予計劃係依據每個治療對象之所需量、治療方法、疾病或必要性之程度等而調整。 投予量具體而言可根據年齡、體重、通常健康狀態、性別、飲食、投予時間、投予方法、排泄速度、藥物之組合、及患者之病狀等而決定，進而亦可考慮其他要因而決定。 於將本發明之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑、藥劑及醫藥組合物投予至具有神經變性疾病或認知機能障礙之患者之情形時，較佳為以對於各神經變性疾病或認知機能障礙之症狀、較佳為各神經變性疾病或認知機能障礙之神經細胞之脫落減輕有效的量而包含R-氯胺酮或其藥理學上可容許之鹽。 R-氯胺酮或其藥理學上可容許之鹽係S-氯胺酮或RS-氯胺酮中所見之副作用較少，故而可安全地使用，一天之投予量係根據患者之狀態或體重、化合物之種類、投予路徑等而不同，於非經口投予之情形時，通常為約0.01～1000 mg/人/天，較佳為0.1～500 mg/人/天，又，於經口投予之情形時，通常為約0.01～500 mg/人/天，較佳為0.1～100 mg/人/天。
本發明亦可為一種神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療方法，其包含將化合物I或其藥理學上可容許之鹽投予至必需其之患者。 必需其之患者並無特別限定，為哺乳動物，較佳為人類。 化合物I或其藥理學上可容許之鹽較佳為以治療上有效量進行投予。 於本發明中，化合物I或其藥理學上可容許之鹽具有神經細胞之脫落減輕作用，故而亦可藉由在神經變性疾病或認知機能障礙之發病前進行投予，而用於神經變性疾病或認知機能障礙之預防，亦可藉由各神經變性疾病或認知機能障礙之神經細胞之脫落減輕作用，而用於神經變性疾病或認知機能障礙之治療。 [實施例]
以下，藉由實施例更具體地說明本發明，但本發明並不限定於以下之實施例。又，可於不脫離本發明之技術思想之範圍內進行各種變更。 所有試驗係於千葉大學動物實驗委員會之允許下實施。
使用作為至今多數研究群中所使用之代表性帕金森氏症之動物樣本的帕金森氏症樣本動物(Jackson-Lewis V. et al. Protocol for the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Nat Protoc. 2007;2(1)：141-51.)，研究R-氯胺酮及S-氯胺酮對該樣本動物之腦內多巴胺神經系之脫落的治療效果。
R-氯胺酮鹽酸鹽及S-氯胺酮鹽酸鹽係自RS-氯胺酮(Ketalar(註冊商標)，氯胺酮鹽酸鹽，第一三共股份有限公司，東京，日本)使用D-酒石酸或L-酒石酸，利用美國專利第6040479號說明書中記載之方法進行製備。各異構物之純度係藉由高效液相層析儀(CHIRALPAK(註冊商標)IA，管柱尺寸：250×4.6 mm，流動相；正己烷/二氯甲烷/二乙胺(75/25/0.1)，S-氯胺酮之保持時間＝6.99分鐘，R-氯胺酮之保持時間＝10.56分鐘，Daicel股份有限公司，東京，日本)而確認。
帕金森氏症樣本動物之製作、及藥劑之投予係具體而言係如以下記載般實施(圖1)。小鼠係購入雄性之C57BL/6N小鼠(12週齡，日本SLC股份有限公司，浜松，日本)。使小鼠自由地攝取水及飼料。實驗係小鼠成為14週齡後使用。於實驗第1天，以2小時間隔將生理食鹽水(5 mL/kg體重)或MPTP(10 mg/kg體重)進行三次腹腔內投予。於最終投予3小時後， 將R-氯胺酮(10 mg/kg體重)或S-氯胺酮(10 mg/kg體重)、或媒劑(生理食鹽水0.5 mL/kg)進行鼻腔內投予。同樣地，自實驗第2天至第7天， 將R-氯胺酮(10 mg/kg體重)或S-氯胺酮(10 mg/kg體重)、或媒劑(生理食鹽水0.5 ml/kg)進行鼻腔內投予。 設為(A)生理食鹽水＋生理食鹽水投予群、(B)MPTP＋生理食鹽水投予群、(C)MPTP＋R-氯胺酮投予群、及(D)MPTP＋S-氯胺酮投予群。 於實驗第8天，將小鼠灌流固定，實施多巴胺轉運體(DAT)之免疫組織化學。DAT之免疫組織化學係利用附CCD(Charge Coupled Device，電荷耦合元件)攝影機之顯微鏡(Olympus IX70，東京，日本)拍攝照片，深淺係使用SCION IMAGE軟體進行分析。代表性之免疫組織化學照片係利用KEYENCE顯微鏡(BZ-9000，大阪，日本)拍攝。
統計分析係藉由進行單向方差分析(one-way ANOVA)及繼而進行Tukey檢定(Tukey HSD test)而實施。資料係以平均±標準誤差(n＝7-8隻小鼠/群)表示。＊ p＜0.05、＊＊ p＜0.01、＊＊＊ p＜0.001係表示與(B)MPTP＋生理食鹽水處理小鼠群相比之顯著差。
對雄性小鼠投予MPTP之(B)群之小鼠與(A)群之投予生理食鹽水之正常小鼠相比，發現紋狀體之DAT密度之顯著降低。於(C)群中，藉由R-氯胺酮之鼻腔內投予，而顯著改善了由MPTP投予所致之紋狀體中之DAT密度之降低。另一方面，於(D)群中，藉由S-氯胺酮之鼻腔內投予，未改善線條體中之DAT密度之降低(圖2及圖3)。
於圖1中之試驗中，將R-氯胺酮(10 mg/kg體重)或媒劑(生理食鹽水0.5 mL/kg)單次投予至鼻腔內，除此以外，同樣地進行試驗(圖4)。 設為生理食鹽水＋生理食鹽水投予群、MPTP＋生理食鹽水投予群、及MPTP＋R-氯胺酮投予群。 R-氯胺酮係即便進行單次投予，亦可抑制MPTP誘發之紋狀體中之DAT密度之降低(圖5)。
於圖1中之試驗中，投予R-去甲氯胺酮(10 mg/kg體重)或S-去甲氯胺酮(10 mg/kg體重)，除此以外，同樣地進行試驗(圖6)。 設為生理食鹽水＋生理食鹽水投予群、MPTP＋生理食鹽水投予群、MPTP＋R-去甲氯胺酮投予群、及MPTP＋S-去甲氯胺酮投予群。 去甲氯胺酮為氯胺酮之代謝物，但R-去甲氯胺酮及S-去甲氯胺酮未抑制MPTP誘發之紋狀體中之DAT密度之降低(圖7)。
於圖1中之試驗中，於R-氯胺酮之投予前投予腦源性神經營養因子(BDNF：Brain-derived Neurotrophic Factor)之受體TrkB之拮抗劑ANA-12(0.5 mg/kg)，除此以外，同樣地進行試驗(圖8)。再者，圖8中，關於ANA-12，記載為ANA。 設為生理食鹽水＋生理食鹽水投予群、MPTP＋生理食鹽水投予群、MPTP＋R-氯胺酮投予群、MPTP＋R-氯胺酮＋ANA-12投予群、及MPTP＋ANA-12投予群。 藉由ANA-12之投予，而未觀察到R-氯胺酮之效果(圖9)。另一方面，ANA-12單獨投予不對MPTP誘發DAT密度之降低產生影響(圖9)。
由上述結果表明，10 mg/kg用量之R-氯胺酮之鼻腔內投予於作為帕金森氏症之動物樣本之MPTP處置小鼠中，顯示治療效果。另一方面，10 mg/kg用量之S-氯胺酮之鼻腔內投予於作為帕金森氏症之動物樣本之MPTP處置小鼠中，未顯示治療效果。氯胺酮之兩異構物之藥理動態相同，故而認為並非由藥物動態之不同所致。 又，作為R-氯胺酮之主代謝物之R-去甲氯胺酮未顯示治療效果，故而得知R-氯胺酮投予後之效果係R-氯胺酮本體而非代謝物為活性本體。進而，有意思的是，R-氯胺酮即便進行單次投予，亦顯示治療效果。 根據本實施例之結果，S-氯胺酮無效，R-氯胺酮確認到效果。對NMDA受體之親和性係S-氯胺酮較強，故而認為作為帕金森氏症之動物樣本之MPTP處置小鼠中之由R-氯胺酮所得之治療效果係由NMDA受體阻斷作用以外之機制所致。進而，為了調查R-氯胺酮之作用機制，由先投予TrkB拮抗劑ANA-12而進行之本實施例之結果提示，TrkB受體與R-氯胺酮之治療效果有關。
使用至今多數研究群中所使用之阿茲海默症之動物樣本(β澱粉樣蛋白腦室內投予)，研究R-氯胺酮及S-氯胺酮對認知機能障礙之治療效果。
阿茲海默症樣本動物之製作、及藥劑之投予係具體而言係如以下記載般實施(圖10)。小鼠係購入雄性之ICR小鼠(5週齡，日本SLC股份有限公司，浜松，日本)。使小鼠自由地攝取水及飼料。首先，將β澱粉樣蛋白(BACHEM公司，Cat.#：H-1192. 0005)於37℃下培養4天，使其凝集。於實驗第1天，利用異氟醚及戊巴比妥將小鼠麻醉，安裝於小鼠腦固定裝置。將蒸餾水(6 μL)或β澱粉樣蛋白(6 μg)進行腦室內投予。於次日(最終投予24小時後)，將R-氯胺酮(10 mg/kg體重)或S-氯胺酮(10 mg/kg體重)、或媒劑(生理食鹽水10 mL/kg)進行腹腔內投予。同樣地，將R-氯胺酮(10 mg/kg體重)或S-氯胺酮(10 mg/kg體重)、或媒劑(生理食鹽水10 ml/kg)每天一次進行腹腔內投予直至實驗第10天(圖10)。實驗第11天以後不投予。 新對象再識別試驗(NORT：Novbel Object Recognition Test)係用於認知機能之評價之體系。NORT係基於現有報告(Hashimoto et al. Eur. J. Pharmacol. 2005； 519(1-2)：114-117)而實施。自實驗日第11天至第13天，每天進行10分鐘之NORT裝置(50.8×50.8×25.4 cm)中之馴化。於實驗日第14天，將兩個形狀與顏色不同之物體相隔35.5 cm置於NORT裝置中，測量探索各物體之時間。實施訓練部分(10分鐘)，於次日之實驗日第15天實施測試部分(5分鐘)(圖10)。於次日之測試部分中，將一個物體變更為另一新對象(object)。測量探索兩個物體之時間，於第2天之測試部分，計算探索新對象之時間相對於探索兩個物體之時間之比率。
統計分析係藉由進行單向方差分析(one-way ANOVA)及繼而進行費歇爾最小顯著差法(Fisher's Least Significant Difference test)而實施。資料係以平均±標準誤差(n＝5-9隻小鼠/群)表示。＊＊ p＜0.01、＊＊＊ p＜0.001係表示與β澱粉樣蛋白＋生理食鹽水處理小鼠群相比之顯著差。
於對雄性小鼠投予β澱粉樣蛋白之小鼠中，確認到顯著之認知機能之降低。R-氯胺酮之腹腔內投予顯著改善了由β澱粉樣蛋白投予所致之認知機能之降低。另一方面，藉由S-氯胺酮之腹腔內投予，未改善由β澱粉樣蛋白投予所致之認知機能之降低(圖11)。
由上述結果表明，10 mg/kg用量之R-氯胺酮之腹腔內投予於作為阿茲海默症之動物樣本之β澱粉樣蛋白處置小鼠中，顯示治療效果。然而，10 mg/kg用量之S-氯胺酮之腹腔內投予於作為阿茲海默症之動物樣本之β澱粉樣蛋白處置小鼠中，未顯示治療效果。氯胺酮之兩異構物之藥理動態相同，故而認為並非由藥物動態之不同所致。 又，根據本實施例之結果，S-氯胺酮無效，R-氯胺酮確認到效果。對NMDA受體之親和性係S-氯胺酮較強，故而認為作為阿茲海默症之動物樣本之β澱粉樣蛋白處置小鼠中的由R-氯胺酮所得之治療效果係由NMDA受體阻斷作用以外之機制所致。
使用至今多數研究群中所使用之路易氏體失智症或由α突觸核蛋白之凝集引起之疾病的動物樣本(α突觸核蛋白腦室內投予)，研究R-氯胺酮及S-氯胺酮對認知機能障礙之治療效果。
路易氏體失智症之樣本動物之製作、及藥劑之投予係具體而言係如以下記載般實施(圖12)。小鼠係購入雄性之ICR小鼠(5週齡，日本SLC股份有限公司，浜松，日本)。使小鼠自由地攝取水及飼料。首先，將α突觸核蛋白(StressMarq Bioscience公司，Cat#：SPR-322)於37℃下培養4天，使其凝集。於實驗第1天，利用異氟醚及戊巴比妥將小鼠麻醉，安裝於小鼠腦固定裝置。將生理食鹽水(6 μL)或α突觸核蛋白(6 μg)進行腦室內投予。於次日(最終投予24小時後)，將R-氯胺酮(10 mg/kg體重)、或媒劑(生理食鹽水10 mL/kg)進行腹腔內投予。同樣地，每天一次將R-氯胺酮(10 mg/kg體重)、或媒劑(生理食鹽水10 ml/kg)進行腹腔內投予直至實驗第10天(圖12)。實驗第11天以後不投予。 新對象再識別試驗(NORT)係與上述同樣地實施。實驗日第11天至第13天，每天進行10分鐘之NORT裝置中之馴化。於實驗日第14天實施訓練部分，於次日之實驗日第15天實施測試部分(圖12)。
統計分析係藉由進行單向方差分析(one-way ANOVA)及繼而進行費歇爾最小顯著差法(Fisher's Least Significant Difference test)而實施。資料係以平均±標準誤差(n＝4隻小鼠/群)表示。＊ p＜0.05、＊＊ p＜0.01係表示與α突觸核蛋白＋生理食鹽水處理小鼠群相比之顯著差。
於對雄性小鼠投予α突觸核蛋白之小鼠中，確認到顯著之認知機能之降低。藉由R-氯胺酮之腹腔內投予，而顯著改善了由α突觸核蛋白投予所致之認知機能之降低(圖13)。
由上述結果表明，10 mg/kg用量之R-氯胺酮之腹腔內投予於作為路易氏體失智症或由α突觸核蛋白之凝集引起之疾病的動物樣本之α突觸核蛋白處置小鼠中，顯示治療效果。又，根據本實施例之結果，R-氯胺酮係作為路易氏體失智症或由α突觸核蛋白之凝集引起之疾病的預防藥或治療藥較為有用。 [產業上之可利用性]
於本發明中，包含化合物I、較佳為R-氯胺酮或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分的神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑係作為新穎醫藥品較為有用。
圖1係說明研究帕金森氏症之樣本動物中之R-氯胺酮及S-氯胺酮之效果的試驗計劃之圖。 圖2係MPTP處理小鼠中之(A)～(D)群之代表性之DAT免疫組織化學照片。(A)表示生理食鹽水＋生理食鹽水投予群，(B)表示MPTP＋生理食鹽水投予群，(C)表示MPTP＋R-氯胺酮投予群，(D)表示MPTP＋S-氯胺酮投予群。照片之深淺表示DAT蛋白之密度。DAT表示多巴胺轉運體。 圖3係表示MPTP處理小鼠中之(A)～(D)群之DAT密度之資料。 圖4係說明研究帕金森氏症之樣本動物中之R-氯胺酮之單次投予之效果的試驗計劃之圖。 圖5係表示MPTP處理小鼠中之3群之DAT密度之資料。表示生理食鹽水＋生理食鹽水投予群、MPTP＋生理食鹽水投予群、MPTP＋R-氯胺酮投予群。 圖6係說明研究帕金森氏症之樣本動物中之R-去甲氯胺酮及S-去甲氯胺酮投予之效果的試驗計劃之圖。 圖7係表示MPTP處理小鼠中之4群之DAT密度之資料。表示生理食鹽水＋生理食鹽水投予群、MPTP＋生理食鹽水投予群、MPTP＋R-去甲氯胺酮投予群、MPTP＋S-去甲氯胺酮投予群。 圖8係說明研究對帕金森氏症之樣本動物中之R-氯胺酮之治療效果造成影響的ANA-12之效果的試驗計劃之圖。 圖9係表示MPTP處理小鼠中之5群之DAT密度之資料。表示生理食鹽水＋生理食鹽水投予群、MPTP＋生理食鹽水投予群、MPTP＋R-氯胺酮投予群、MPTP＋R-氯胺酮/ANA-12投予群、MPTP＋ANA-12投予群。 圖10係說明研究阿茲海默症之樣本動物中之R-氯胺酮及S-氯胺酮之效果的試驗計劃之圖。 圖11係表示β澱粉樣蛋白處理小鼠中之4群之新對象再識別試驗(NORT：Novel Object Recognition Test)之資料。表示生理食鹽水＋生理食鹽水投予群、β澱粉樣蛋白＋生理食鹽水投予群、β澱粉樣蛋白＋R-氯胺酮投予群、β澱粉樣蛋白＋S-氯胺酮投予群。 圖12係說明研究路易氏體失智症等之樣本動物中之R-氯胺酮之效果的試驗計劃之圖。 圖13係表示α突觸核蛋白處理小鼠中之3群之新對象再識別試驗(NORT)之資料。表示生理食鹽水＋生理食鹽水投予群、α突觸核蛋白＋生理食鹽水投予群、α突觸核蛋白＋R-氯胺酮投予群。

Claims (7)

  1. 一種神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑，其包含下述式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分： 式(I)： [化1](式(I)中， X為H、烷基、烯基、芳基、F、Cl、Br或I， R1 為烷基、烯基或芳基)。
  2. 如請求項1之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑，其包含R-氯胺酮或其藥理學上可容許之鹽。
  3. 如請求項1或2之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑，其中神經變性疾病為帕金森氏症、帕金森氏症候群、顯示舞蹈症之疾病、脊髓小腦變性症、肌萎縮性側索硬化症、脊髓性肌肉萎縮症、原發性側索硬化症、脊髓延髓性肌肉萎縮症、脊髄空洞症、神經棘紅細胞症、飲食障礙、物質使用障礙(藥物依賴症)、阿茲海默症、路易氏體失智症、皮質基底核變性症或多發性硬化症，或基於外傷性腦損傷、腦梗塞或循環器官疾病之神經變性疾病。
  4. 如請求項1或2之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑，其中認知機能障礙為基於神經變性疾病之認知機能障礙，或包含抑鬱症、躁鬱症、焦慮症、自閉症之精神疾病，或基於包含循環系統疾病及癌之內科疾病之認知機能障礙。
  5. 如請求項1至4中任一項之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑，其實質上不含下述式(II)所表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽： 式(II)： [化2](式(II)中， X及R1 之定義與式(I)中之定義相同)。
  6. 如請求項1至5中任一項之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑，其實質上不含S-氯胺酮或其藥理學上可容許之鹽。
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑。
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