JP2003535888A - 食後のトリグリセリドに富んだリポタンパク質粒子（ｐｐｔｒｌ）の数を低下させるための、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ｍｔｐ）インヒビターの使用 - Google Patents

食後のトリグリセリドに富んだリポタンパク質粒子（ｐｐｔｒｌ）の数を低下させるための、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ｍｔｐ）インヒビターの使用

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JP2003535888A JP2002503264A JP2002503264A JP2003535888A JP 2003535888 A JP2003535888 A JP 2003535888A JP 2002503264 A JP2002503264 A JP 2002503264A JP 2002503264 A JP2002503264 A JP 2002503264A JP 2003535888 A JP2003535888 A JP 2003535888A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、食後のトリグリセリドに富んだリポタンパク質粒子（ｐｐＴＲＬ）の数を低下させるため、またはそれらの分解産物、すなわちコレステロールに富んだ「小さい残存粒子」（レムナント（ｒｅｍｎａｎｔ））を低下させるための、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）のインヒビターの使用に関する。該粒子は、アポリポタンパク質Ｂ−４８（ＡｐｏＢ−４８）に結合しており、そして現象のさらなる過程では「ｐｐＴＲＬ」と呼ばれる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、食後のトリグリセリドに富んだリポタンパク質粒子（ｐｐＴＲＬ）
を低下させるため、およびそれらの分解産物、コレステロールに富んだ小さい残
存粒子（レムナント（ｒｅｍｎａｎｔ））を低下させるための、ミクロソームの
トリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）のインヒビターの使用に関する。該粒
子は、アポリポタンパク質Ｂ−４８（ＡｐｏＢ−４８）に結合しており、そして
これ以降では「ｐｐＴＲＬ」と呼ばれる。
【０００２】 ＡｐｏＢ−１００結合リポタンパク質の遊離を抑制する物質は、習熟した研究
者にはよく知られている。そのような化合物は、例えば出版物、欧州特許第７０
５ ８３１号、同第７７９ ２７９号、同第７７９ ２７６号、同第８０２ １
９８号および同第７９９ ８２８号に記述されている。ＡｐｏＢ−１００結合リ
ポタンパク質の血漿／血清レベルを低下させるこれらの化合物は、ＭＴＰインヒ
ビターである。前記のこれらの出願は、また、腸のトリグリセリド吸収に及ぼす
若干の物質の影響を決定するために使用されたラットの試験を述べている。この
ラットの試験では、その物質は、食後の血清トリグリセリドの増加を減少させる
。
【０００３】 Ｚａｉｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １００（１８，Ｓｕｐ
ｐｌ．Ｉ）：２５８ Ａｂｓｔｒ．１３４３（１９９９）は、マウスの試験結果
を記述している。この試験において、ＭＴＰインヒビター、インプリタピドは、
アテローム硬化プラークの形成を防ぐ。
【０００４】 代謝障害、特に、リポタンパク質および脂質の代謝に影響を与え、そして心臓
血管疾患および神経変性の発現に関係する障害の予防および治療は、現代の製薬
学的研究の必須目標になお留まっている。文献では、例えば、冠状動脈性心臓病
の発生の危険因子を表し、そしてアルツハイマー病の発生に関係するａｐｏＥ遺
伝子の両対立遺伝子の議論がある（Ｒｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎ，Ｄ．Ｃ．ａｎｄ
Ｅａｓｔｏｎ，Ｄ．Ｆ．；Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ ｇｅｎｅｔｉｃ
ｖａｒｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．ａ
ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ；Ｄｅｍｅｎｔ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｃｏｇｎ．Ｄ
ｉｓｏｒｄ．，１９９９；１０（３）：ｐｐ．１９９−２０９；Ｎａｋａｙａｍ
ａ Ｓ．ａｎｄ Ｋｕｚｕｈａｒａ Ｓ．；Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ
ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｔｒｏ
ｌｓ ａｎｄ ｄｅｍｅｎｔｅｄ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉ
ｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ
ｉｎ Ｍｉｅ Ｐｒｅｆｅｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｊａｐａｎ；Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ
ｙ Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９９；５３（６）：ｐｐ．６４３−６４
８；Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ Ｓ．Ｍ．，Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ Ｗ．Ｊ．ａｎ
ｄ Ｍａｔｔｈｅｗ Ｗ．Ｄ．；Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅ
ｒｖｅ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ ｋｎｏｃ
ｋｏｕｔ ｍｉｃｅ；Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９８；１５３（１）：ｐｐ．
１５６−１６３）。ａｐｏＥは、肝臓において生産される非常に低密度のリポタ
ンパク質（ＶＬＤＬ）および腸において合成されるキロミクロンの成分である。
ａｐｏＥは、細胞における特異的な受容体へのキロミクロンおよびＶＬＤＬの高
親和力の結合を仲介する。これは、該粒子が代謝され、そして対応する細胞中に
取り込まれるのを可能にし、血漿におけるコレステロールに富んだレムナントお
よびｐｐＴＲＬの蓄積防止をもたらす。ａｐｏＥノックアウトマウスにおける場
合のように、ａｐｏＥ遺伝子の同型接合不活性化は、これらの動物の血清中に検
出不可能であるａｐｏＥをもたらす。誕生後の動物の発達は、最初は正常である
が、動物はリポタンパク質と脂質の代謝異常を示し、これは、例えば５倍までに
上昇する血漿コレステロールレベルと関係があるであろう。さらに、これらの動
物は、神経変性とアテローム硬化斑の自然の発現を表す。このことは、細胞の受
容体に弱くしか結合できないか、全く結合できないａｐｏＥ変異体を有するヒト
の場合に類似している。しかしながら、ＡｐｏＥは、さらに免疫系の調節、神経
細胞の再生および筋肉の分化にも関与している（Ｍａｓｌｉａｈ Ｅ，Ｍａｌｌ
ｏｒｙ Ｍ，Ｇｅ Ｎ，Ａｌｆｏｒｄ Ｍ，Ｖｅｉｎｂｅｒｇｓ Ｉ，Ｒｏｓｅ
ｓ ＡＤ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａ
ｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ａｐｏＥ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍ
ｉｃｅ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９５；１３６（２）：１０７−１２２；Ｍ
ａｓｌｉａｈ Ｅ，Ｓａｍｕｅｌ Ｗ，Ｖｅｉｎｂｅｒｇｓ Ｉ，Ｍａｌｌｏｒ
ｙ Ｍ，Ｍａｎｔｅ Ｍ，Ｓａｉｔｏｈ Ｔ”Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉ
ｏｎ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ ａｐｏＥ−
ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ ｉｓ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｄ ｂｙ ｉｎｆ
ｕｓｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｐｏＥ”Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ
１９９７；７５１（２）：３０７−３１４；Ｃｈｅｎ Ｙ，Ｌｏｍｎｉｔｓｋｉ
Ｌ，Ｍｉｃｈａｅｌｓｏｎ ＤＭ，Ｓｈｏｈａｍｉ Ｅ ”Ｍｏｔｏｒ ａｎ
ｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅ
ｉｎ Ｅ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ ａｆｔｅｒ ｃｌｏｓｅｄ ｈｅａ
ｄ ｉｎｊｕｒｙ”Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９７：１２５５−１２６２
；Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ ＳＭ，Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ ＷＪ，Ｍａｔｔｈｅ
ｗ ＷＤ．”Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｅ ｄｅｆｅｃ
ｔｓ ｉｎ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ
”Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １９９８；１５３（１）：１５６−６３；Ｍａｔｏ
Ｍ，Ｏｏｋａｗａｒａ Ｓ，Ｍａｓｈｉｋｏ Ｔ，Ｓａｋａｍｏｔｏ Ａ，Ｍａ
ｔｏ ＴＫ，Ｍａｅｄａ Ｎ，Ｋｏｄａｍａ Ｔ Ａｎａｔ Ｒｅｃ １９９９
；２５６（２）：１６５−１７６”Ｒｅｇｉｏｎａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ
ｏｆ ｌｉｐｉｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｏｆ ａｐ
ｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ”）。 したが
って、リポタンパク質または脂質の代謝異常の病理学的結果は、アテローム性動
脈硬化症だけに限定されない。それ故、ａｐｏＥノックアウトマウスは、これら
の多面的な病理学的経過における研究の目的とともに、リポタンパク質と脂質代
謝、アテローム性動脈硬化および神経系への損傷に及ぼす製薬学的多因子性の影
響を研究するための動物モデルとして適当である。
【０００５】 近年の文献では、また、特にｐｐＴＲＬ、および糖尿病において、その分解産
物によって演じられる重要な役割の記述が存在する（Ｈｏｗａｒｄ，Ｂ．Ｖ．；
Ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｌｉｐｉｄ ｍｅｔａｂｏｌ
ｉｓｍ；Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１９９９；８４（１Ａ）：ｐｐ．２８Ｊ
−３２Ｊ；Ｍｅｒｏ，Ｎ．，Ｍａｌｍｓｔｒｏｍ，Ｒ．，Ｓｔｅｉｎｅｒ，Ｇ．
，Ｔａｓｋｉｎｅｎ，Ｍ．，Ｓｙｖａｎｎｅ，Ｍ．；Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ
ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ−４８−ａ
ｎｄ Ｂ−１００−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ｔｙｐ
ｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ：ｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｔｏ ａ
ｎｇｉｏｇｒａｐｈｉｃａｌｌｙ ｖｅｒｉｆｉｅｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ
ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｔｈｅｒｏ−ｓｃｌｅ
ｒｏｓｉｓ，２０００；１５０（１）：ｐｐ．１６７−１７７）。したがって、
血漿中のｐｐＴＲＬレベルを低下させる可能な方法を見い出すことは非常に重要
なことである。
【０００６】 驚くべきことに、ＭＴＰインヒビターが、例えば脂質の負荷後に、血漿中のｐ
ｐＴＲＬを減少させることが、ここに見い出された。したがって、本発明は、血
漿中のｐｐＴＲＬを減少または低下させるためのＭＴＰインヒビターの使用に関
する。ＭＴＰの抑制によるｐｐＴＲＬの低下は、特に、神経変性および心臓血管
の疾患に関して、罹病率および死亡率に対して有利な影響を有する。したがって
、ＭＴＰインヒビターは、これらの疾病経過に有利に影響を与えるために適当で
ある。
【０００７】 さらに、驚くべきことに、絶食状態（最後の食物摂取後約１２時間目）では、
血清トリグリセリドもしくは血清コレステロール濃度に対する有意ではない低下
またはわずかしか低下させない効果が見られるＭＴＰインヒビターの用量によっ
てさえも、特に脂肪性食物の摂取後のｐｐＴＲＬにおける低下が生じることが見
い出された。同じ方法で、肝臓から生成し、そしてヒトでは専らＡｐｏＢ−１０
０結合リポタンパク質粒子であるＬＤＬ粒子へのこの場合の効果は実質的になか
った。わずかな効果は、血漿トリグリセリドもしくは血漿コレステロール濃度に
おける低下、あるいは２０％未満、好ましくは１０％未満またはそれ以下のＡｐ
ｏＢ−１００結合リポタンパク質の低下として、この濃度においては注目すべき
と考える。「絶食時の血漿レベル」は、測定が、食後の血漿もしくは血清におい
て、すなわち脂質含有食物の摂取後に行われてはならず、最後の食物摂取後約１
２時間目に得られる絶食時の血漿もしくは血清において行われねばならないこと
を意味する。
【０００８】 ｐｐＴＲＬに及ぼす効果のために、ＭＴＰインヒビターは、また、腸のコレス
テロール吸収を阻止するか、または減少させるために使用することができる。
【０００９】 驚くべきことに、低用量のＭＴＰインヒビターによる血漿ｐｐＴＲＬにおける
計画的な低下は、許容性の改善とともに、それ自体患者の生存を延ばすために十
分である。リポタンパク質もしくは脂質代謝の異常は、先に説明されたように、
他方面の変性障害をもたらすので、ｐｐＴＲＬにおける低下は、そのような複雑
な病理学的状態の治療に対して重要な治療上の貢献をなさしめる。
【００１０】 ＭＴＰインヒビターは、次の文書において記述されている、例えば：Ｗｅｔｔ
ｅｒａｕ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８２，７５１（１９９８）、Ｊ Ｌ
ｉｐｉｄ Ｒｅｓ ３７，１４６８（１９９６）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ
−Ｓｑｕｉｂｂ：欧州特許出願公開第５８４ ４４６号、同第６４３ ０５７号
、ＷＯ９６／２６２０５、ＷＯ９７／２６２４０、ＷＯ９７／４３２５５、ＷＯ
９７／４３２５７、ＷＯ９８／２７９７９、米国特許第５ ７６０ ２４６号、
同第５ ８２７ ８７５号、ＷＯ９９／２１５６４；Ｐｆｉｚｅｒ：ＷＯ９６／
４０ ６４０、ＷＯ９８／２３５９３、欧州特許出願公開第８８７ ３４５号、
ＷＯ９７／４１１１１；Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ：ＷＯ９８／１６５２６
、ＷＯ９８／４７８７７、ＷＯ９８／５６７９０；Ｊａｎｓｓｅｎ：ＷＯ９６／
１３４９９、ＷＯ９６／３３１９３；Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＷＯ００／０５２０１
；Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａ Ｋａｉｓｈａ：ＷＯ９８／５４１３５、Ｊａｐａｎ
Ｔａｂａｃｃｏ：ＷＯ９９／３１０８５；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ：ＷＯ９９／６３９２９。Ｂａｙｅｒ ＡＧの次の文書では、ＡｐｏＢ−１０
０結合リポタンパク質の遊離を阻止する物質が述べられていて、これらの物質は
ＭＴＰインヒビターである：欧州特許出願公開第７１６ ０８２号、同第７１９
７６３号、同第７０５ ８３１号、同第７５３ ５１７号、同第７６５ ８７
８号、同第７６４ ６４７号、同第７７９ ２７９号、同第７７９ ２７６号、
同第７９９ ８２８号、同第８０２ １９８号、同第８０２ １８６号、同第８
０２ １８８号、同第８０２ １９２号、同第８０２ １９７号。ＭＴＰインヒ
ビターを開示している上記文書の開示は、引用によって完全に本明細書組み入れ
られている。
【００１１】 そこに記述されているＭＴＰインヒビターの若干の例が以下に列挙される：
【００１２】
【表１】
【００１３】 本発明にしたがって使用できる好適なＭＴＰインヒビターは、 一般式（Ａ１）
【００１４】
【化１２】
【００１５】 ｛式中、 Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、それらを結合している二重結合を含めて、フェ
ニルもしくはピリジル環または式
【００１６】
【化１３】
【００１７】 ［式中、 Ｒ8は、水素または炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルである］
の環を形成し、 Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、それらを結合している二重結合を含めて、フェ
ニル環または４〜８員のシクロアルケンもしくはオキソシクロアルケン残基を形
成し、 この場合、Ｒ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4のもとで述べられるすべての環系は、場合に
よっては、３個までの同じか異なるハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ
ル、ヒドロキシル置換基、各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルコ
キシもしくはアルコキシカルボニル置換基、または炭素原子６個までをもち、そ
して次々にヒドロキシルによるか炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アル
コキシによって置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキル置換基を有し、 Ｄは、水素、炭素原子４〜１２個をもつシクロアルキルであるか、または炭素原
子１２個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルであり、 Ｅは、−ＣＯ−もしくは−ＣＳ−基であり、 Ｌは、酸素もしくは硫黄原子であるか、または式−ＮＲ9 ［式中、 Ｒ9は、水素か、または炭素原子６個までをもち、そして場合によってはヒドロ
キシルもしくはフェニルによって置換されている直鎖もしくは分枝アルキルであ
る］ の基であり、 Ｒ5は、フェニルであるか、またはシリーズＳ，Ｎおよび／またはＯからのヘテ
ロ原子３個までをもつ５〜７員の飽和もしくは不飽和複素環であり、 この場合、環は、場合によっては、３個までの同じか異なるニトロ、カルボキシ
ル、ハロゲン、シアノ置換基、または各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは
分枝アルケニルもしくはアルコキシカルボニル置換基、または炭素原子６個まで
をもち、そしてヒドロキシル、カルボキシルによるか各々炭素原子６個までをも
つ直鎖もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニルによって場合によ
っては置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキル置換基を有し、 そして／または環は、場合によっては、式−ＯＲ10もしくは−ＮＲ11Ｒ12 ［式中、 Ｒ10は、水素または各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもし
くはアルケニルであり、 Ｒ11およびＲ12は、同じか異なり、そしてフェニル、水素または炭素原子６個ま
でをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、 または炭素原子８個までをもち、そして式−ＮＲ13Ｒ14 （式中、 Ｒ13およびＲ14は、同じか異なり、そして水素または炭素原子８個までをもつ直
鎖もしくは分枝アシルである） の基によって場合によっては置換されている直鎖もしくは分枝アシルである］ の基によって置換されていて、 Ｒ6は、水素、カルボキシルであるか、または炭素原子５個までをもつ直鎖もし
くは分枝アルコキシカルボニルであるか、 または炭素原子６個までをもち、そしてヒドロキシルによるか式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ15 ［式中、 Ｒ15は、場合によっては、３個までの同じか異なるハロゲン、ヒドロキシル置換
基、または炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル置換基、 または各々が炭素原子２２個までをもち、そして式−ＯＲ16 （式中、 Ｒ16は、水素、ベンジル、トリフェニルメチルまたは炭素原子６個までをもつ直
鎖もしくは分枝アシルである） の基によって場合によっては置換されている直鎖もしくは分枝アルキルもしくは
アルケニルである］ の基によって場合によっては置換されている直鎖もしくは分枝アルキルであり、
Ｒ7は、水素であるか、または Ｒ6およびＲ7は、一緒になって式＝Ｏの基である｝ の化合物、 あるいは、 一般式（Ａ２）
【００１８】
【化１４】
【００１９】 ｛式中、 Ａは、式
【００２０】
【化１５】
【００２１】 ［式中、 ＬおよびＭは、同じか異なり、そして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カ
ルボキシル、炭素原子３〜６個をもつシクロアルキル、ヒドロキシル、フェニル
、または各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシカ
ルボニルもしくはアルコキシであり、 Ｑは、窒素原子もしくは−ＣＨ基であり、 Ｔは、式−ＳＯ2もしくは−ＣＯの基または酸素もしくは硫黄原子であり、 Ｖは、酸素もしくは硫黄原子であり、 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同じか異なり、そして水素、炭素原子６個までをも
つ直鎖もしくは分枝アルキル、場合によってはハロゲンによるか、または炭素原
子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルによって置換されているベンジルも
しくはフェニルであり、 Ｒ9は、トリフルオロメチル、ベンジルか、またはシリーズＳ，Ｎおよび／また
はＯからのヘテロ原子３個までをもち、そして場合によっては３個までの同じか
異なるハロゲン、フェニル、ヒドロキシル置換基または各々炭素原子４個までを
もつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ置換基をもつ５〜７員の場合
によってはベンゾ縮合した複素環であるか、または式−Ｓ（Ｏ）aＲ10 （式中、 ａは数字０，１もしくは２であり、 Ｒ10は、各々炭素原子８個までをもち、そして炭素原子６個までをもつ直鎖もし
くは分枝アシルによるか、または各々炭素原子１０個までをもち、そして次々に
２個までの同じか異なるハロゲン、トリフルオロメチル置換基か、または炭素原
子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アシル置換基をもってもよいアリールもしく
はアロイルによって場合によっては置換されている直鎖もしくは分枝アルキルも
しくはアルケニルであるか、 または炭素原子６〜１０個をもち、そしてハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチルまたは各々炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくは
アルコキシによって場合によっては置換されているアリールである） の基である］ の基であり、 ＤおよびＥは、同じか異なり、そして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシル、カルボキシルまたは各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝
アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルであり、 Ｚは、酸素もしくは硫黄原子であり、 Ｒ1は、炭素原子３〜１０個をもつシクロアルキルであるか、または炭素原子１
〜１０個をもつ直鎖もしくは分枝アルキルであるか、または２個までの同じか異
なるハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル置換基または各々炭素原子４個ま
でをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ置換基を場合によっては
もつフェニルであり、 Ｒ2は、水素または炭素原子３個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルであり、 Ｒ3は、水素または炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルであるか
、または炭素原子３〜７個までをもつシクロアルキルであるか、 または、フェニルまたはシリーズＳ，Ｎおよび／またはＯからのヘテロ原子３個
までをもつ５〜７員の芳香族複素環であり、これらは場合によっては３個までの
同じか異なるハロゲン、ニトロ、フェニル、ヒドロキシル置換基または炭素原子
６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ置換基をもち、 Ｒ4は、水素であるか、または式−ＣＨ2−ＯＨもしくはＣＨ2Ｏ−ＣＯ−Ｒ11 ［式中、 Ｒ11は、水素、炭素原子８個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、または場合
によっては３個までの同じか異なるハロゲン、ヒドロキシル、シアノ置換基また
は各々炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ置
換基をもつフェニルである］ の基である｝ の化合物、 あるいは 一般式（Ａ３）
【００２２】
【化１６】
【００２３】 ｛式中、 Ｄは、式
【００２４】
【化１７】
【００２５】 ［式中、 Ｔは、窒素原子もしくは−ＣＨ基であり、 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11は、同じか異なり、そして水素、トリフルオロメチル
、ハロゲンまたは各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしく
はアルコキシであり、 Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は、同じか異なり、そして水素、炭素原子３〜６個をもつシ
クロアルキル、フェニル、炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルコキシ
カルボニルまたは炭素原子６個までをもち、そして場合によってはハロゲンによ
って置換されている直鎖もしくは分枝アルキルであるか、 またはＴが窒素原子である場合、Ｒ5はまたベンジルであってもよい］ の基であり、 ＥおよびＬは、同じか異なり、そして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシル、カルボキシルまたは各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝
アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルであり、 Ｒ1は、炭素原子３〜１０個をもつシクロアルキルであるか、または炭素原子１
〜１０個をもつ直鎖もしくは分枝アルキルであるか、または２個までの同じか異
なるハロゲン、シアノ、ヒドロキシル置換基または各々炭素原子４個までをもつ
直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ置換基を場合によってはもつフェ
ニルであり、 Ｒ2は、水素または炭素原子３個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルであり、 Ｒ3は、水素または炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルであるか
、または炭素原子３〜７個をもつシクロアルキルであるか、 または、フェニルまたはシリーズＳ，Ｎおよび／またはＯからのヘテロ原子３個
までをもつ５〜７員の芳香族複素環であり、これらは場合によっては３個までの
同じか異なるハロゲン、ニトロ、フェニル、ヒドロキシル置換基または炭素原子
６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ置換基をもち、 Ｒ4は、水素であるか、または式−ＣＨ2−ＯＨもしくはＣＨ2Ｏ−ＣＯ−Ｒ12 ［式中、 Ｒ12は、水素、炭素原子８個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、または場合
によっては３個までの同じか異なるハロゲン、ヒドロキシル、シアノ置換基また
は各々炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ置
換基をもつフェニルである］ の基である｝ の化合物、 あるいは 一般式（Ａ４）
【００２６】
【化１８】
【００２７】 ｛式中、 Ａは、式
【００２８】
【化１９】
【００２９】 ［式中、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、同じか異なり、そして水素、炭素原子３〜７個をも
つシクロアルキル、または炭素原子６〜１０個をもつアリール、 または各々炭素原子８個までをもち、そして場合によってはハロゲン、ヒドロキ
シルまたは炭素原子６〜１０個をもつアリールによって置換されている直鎖もし
くは分枝アルキルもしくはアルケニルであり、 Ｔ，Ｖ，ＸおよびＹは、同じか異なり、そして酸素もしくは硫黄原子であり、 Ｒ5およびＲ8は、同じか異なり、そして水素、ハロゲン、炭素原子３〜８個をも
つシクロアルキル、または各々炭素原子８個までをもち、そして場合によっては
炭素原子３〜８個をもつシクロアルキルによるか、またはシリーズＳ，Ｎおよび
／またはＯからのヘテロ原子３個までをもつ５〜６員の芳香族の、場合によって
はベンゾ縮合した複素環によるか、または炭素原子６〜１０個をもつアリールに
よって置換されている直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルケニルであって、
この場合、環は、次々に、３個までの同じか異なる、シリーズＳ，Ｎおよび／ま
たはＯからのヘテロ原子３個までをもつ５〜６員の芳香族複素環基、またはフェ
ニル、ベンジル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル置換基、または各々炭
素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシもしくはアルコキ
シカルボニル置換基を有してもよく、または 炭素原子６〜１０個をもつアリール、またはシリーズＳ，Ｎおよび／またはＯか
らのヘテロ原子３個までをもつ５〜７員の芳香族の、場合によってはベンゾ縮合
した複素環であって、これらは、３個までの同じか異なるハロゲン、フェニル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル置換基、または各々炭素原子
６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカル
ボニル置換基、または式−（ＣＯ）a−ＮＲ9Ｒ10 （式中、 ａは数字０もしくは１であり、 Ｒ9およびＲ10は、同じか異なり、そして水素、フェニルまたは各々炭素原子５
個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアシルである） の置換基を場合によっては有する］ の基であり、 ＤおよびＥは、同じか異なり、そして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシル、カルボキシルであるか、または各々炭素原子６個までをもつ直鎖も
しくは分枝アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルであり、 Ｒ1は、水素または炭素原子３〜８個をもつシクロアルキルであるか、または 各々炭素原子８個までをもち、そして場合によっては炭素原子３〜６個をもつシ
クロアルキル、フェニルによるか、またはシリーズＳ，Ｎおよび／またはＯから
のヘテロ原子３個までをもつ５〜６員の芳香族複素環によって置換されている直
鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルケニルであるか、または フェニルまたはシリーズＳ，Ｎおよび／またはＯからのヘテロ原子３個までをも
つ５〜６員の芳香族複素環であり、この場合環系は、場合によっては、３個まで
の同じか異なるハロゲン、フェニル、トリフルオロメチル置換基または各々炭素
原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ置換基、ヒド
ロキシル置換基、または式−ＮＲ11Ｒ12 ［式中、 Ｒ11およびＲ12は、Ｒ9およびＲ10の上記意味をもち、そして後者と同じかまた
は異なっている］ の置換基をもち、 Ｌは、酸素もしくは硫黄原子であり、 Ｒ2は、メルカプト、ヒドロキシル、炭素原子８個までをもつ直鎖もしくは分枝
アルコキシ、または式
【００３０】
【化２０】
【００３１】 ［式中、 Ｒ13は、水素または炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルであり、 Ｒ14は、水素、フェニル、またはシリーズＳ，Ｎおよび／またはＯからのヘテロ
原子３個までをもつ５〜６員の芳香族複素環であり、 Ｒ15は、水素または炭素原子８個までをもち、そして場合によってはヒドロキシ
ルによって置換されている直鎖もしくは分枝アルキルである］ の基である｝ の化合物、 あるいは 一般式（Ａ５）
【００３２】
【化２１】
【００３３】 ｛式中、 Ａ，Ｄ，Ｅ，Ｇ，ＬおよびＭは、同じか異なり、そして水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、各々炭素原子６個までをもつ直鎖
もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または炭素原子６個ま
でをもち、そして次々に、ヒドロキシルによるかまたは炭素原子４個までをもつ
直鎖もしくは分枝アルコキシによって置換されていてもよい直鎖もしくは分枝ア
ルキルであり、 Ｒ1およびＲ2は、同じか異なり、そして水素、炭素原子３〜８個をもつシクロア
ルキル、または炭素原子１０個までをもち、そして場合によっては炭素原子３〜
６個をもつシクロアルキルによって置換されている直鎖もしくは分枝アルキルで
あるか、または場合によってはハロゲンもしくはトリフルオロメチルによって置
換されているフェニルであるか、または Ｒ1およびＲ2は、炭素原子と一緒になって、４〜８員のシクロアルキル環を形成
し、そして Ｒ3は、フェニルであって、場合によっては、３個までの同じか異なるニトロ、
カルボキシル、ハロゲン、シアノ置換基、または各々炭素原子６個までをもつ直
鎖もしくは分枝アルケニルもしくはアルコキシカルボニル置換基、または炭素原
子６個までをもち、そして場合によってはヒドロキシル、カルボキシルによるか
または各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルコキシもしくはアルコ
キシカルボニルによって置換されている直鎖もしくは分枝アルキル置換基をもち
、そして／または場合によっては、式−ＯＲ4もしくは−ＮＲ5Ｒ6 ［式中、 Ｒ4は、水素、または各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルも
しくはアルケニルであり、 Ｒ5およびＲ6は、同じか異なり、そしてフェニル、水素、または炭素原子６個ま
でをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、または炭素原子８個までをもち、そして場
合によっては、式−ＮＲ7Ｒ8 （式中、 Ｒ7およびＲ8は、同じか異なり、そして水素、または炭素原子８個までをもつ直
鎖もしくは分枝アシルである） の基によって置換されている直鎖もしくは分枝アシルである］ の置換基によって置換されている｝ の化合物、 あるいは 異性型およびそれらの塩において適当である、一般式（Ａ６）
【００３４】
【化２２】
【００３５】 ｛式中、 Ａ，Ｄ，Ｅ，Ｇ，ＬおよびＭは、同じか異なり、そして水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、各々炭素原子６個までをもつ直鎖
もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または炭素原子６個ま
でをもち、そして次々に、ヒドロキシルによるかまたは炭素原子４個までをもつ
直鎖もしくは分枝アルコキシによって置換されていてもよい直鎖もしくは分枝ア
ルキルであり、 Ｒ1およびＲ2は、同じか異なり、そして水素、炭素原子３〜８個をもつシクロア
ルキル、または炭素原子１０個までをもち、そして場合によっては炭素原子３〜
６個をもつシクロアルキルによって置換されている直鎖もしくは分枝アルキルで
あるか、または場合によってはハロゲンもしくはトリフルオロメチルによって置
換されているフェニルであるか、または Ｒ1およびＲ2は、炭素原子と一緒になって、４〜８員のシクロアルキル環を形成
し、そして Ｒ3は、フェニルであって、場合によっては、３個までの同じか異なるニトロ、
カルボキシル、ハロゲン、シアノ置換基、または各々炭素原子６個までをもつ直
鎖もしくは分枝アルケニルもしくはアルコキシカルボニル置換基、または炭素原
子６個までをもち、そして場合によってはヒドロキシル、カルボキシルによるか
または各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルコキシもしくはアルコ
キシカルボニルによって置換されている直鎖もしくは分枝アルキル置換基をもち
、そして／または場合によっては、式−ＯＲ4もしくは−ＮＲ5Ｒ6 ［式中、 Ｒ4は、水素、または各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルも
しくはアルケニルであり、 Ｒ5およびＲ6は、同じか異なり、そしてフェニル、水素、または炭素原子６個ま
でをもつ直鎖もしくは分枝アルキルであるか、または炭素原子８個までをもち、
そして場合によっては、式−ＮＲ7Ｒ8 （式中、 Ｒ7およびＲ8は、同じか異なり、そして水素、または炭素原子８個までをもつ直
鎖もしくは分枝アシルである） の基によって置換されている直鎖もしくは分枝アシルである］ の置換基によって置換されている｝ の化合物： である。
【００３６】 もっとも興味あるＭＴＰインヒビターは、一般式（Ａ１）の化合物であり、そ
して特に重要な同インヒビターは、次の例１〜１１９の化合物、特に例９２〜１
１９の化合物、非常に特別には、例４８および８０の化合物、（２Ｓ）−２−シ
クロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−ピリド［２，３−ｂ］インドー
ル−９−イルメチル）−フェニル］−Ｎ−（２−（１Ｒ）−ヒドロキシ−１−フ
ェニル−エチル）−アセトアミド（例４８）および（２Ｓ）−２−シクロペンチ
ル−２−［４−（２，４−ジメチル−ピリミド［１，２−ａ］インドール−１０
−イルメチル）−フェニル］−Ｎ−（２−（１Ｒ）−ヒドロキシ−１−フェニル
−エチル）−アセトアミド（例８０）である。
【００３７】 前記ＭＴＰインヒビターの生理学的に許容しうる塩の使用は、また、本発明の
範囲内で請求される。本発明の化合物の生理学的に許容しうる塩は、例えば、本
発明による物質の無機酸、カルボン酸もしくはスルホン酸との塩である。特に好
適な例は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸もし
くは安息香酸との塩である。
【００３８】 前記ＭＴＰインヒビターの生理学的に許容しうる塩は、同様に、遊離カルボキ
シル基をもつ本発明の化合物の金属もしくはアンモニウム塩であってもよい。特
に好適な例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、お
よびアンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチ
ルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメ
チルアミノエタノール、アルギニン、リジン、エチレンジアミンもしくは２−フ
ェニルエチルアミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００３９】 本発明のＭＴＰインヒビターは、いずれか像もしくは鏡像として関わる（鏡像
異性体）か、または像もしくは鏡像として関わらない（ジアステレオマー）立体
異性型において存在してもよい。本発明は、鏡像異性体およびジアステレオマー
、またはそれらのそれぞれの混合物の両方に関する。これらの鏡像異性体および
ジアステレオマーの混合物は、既知の方法において、立体異性的に純粋な成分に
分離することができる。
【００４０】 特にｐｐＴＲＬ血漿レベルに及ぼすそれらの効果のために、ＭＴＰインヒビタ
ーは、ｐｐＴＲＬおよびそれらの分解産物の上昇した血漿レベルに関わる疾患の
予防および治療のために使用することができる。挙げることができる疾患は、心
臓血管系の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症もしくは心筋梗塞症、また、神
経変性の発現の原因とされ、そしてリポタンパク質もしくは脂質の代謝の障害に
関わる疾患、例えば痴呆もしくはアルツハイマー病である。炭水化物代謝の障害
、例えば糖尿病もしくはＩＧＴ（グルコース許容の障害）は、同様に、上昇し、
そして一層持続するｐｐＴＲＬレベルに関連する。それ故、これらの疾患は、ま
た、ＭＴＰインヒビターにより治療することができる。
【００４１】 また、ｐｐＴＲＬの減少は、それらの分解産物、レムナントの生成の低下をも
たらす。ｐｐＴＲＬおよびレムナントはＡｐｏＢ−４８と結合しているので、Ｍ
ＴＰインヒビターは、ｐｐＴＲＬの減少のみならず、またレムナントおよびＡｐ
ｏＢ−４８とＡｐｏＢ−４８結合リポタンパク質の減少をもたらす。
【００４２】 好適なＭＴＰインヒビターは、次の表に列挙される化合物である：
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
【００４５】
【表４】
【００４６】
【表５】
【００４７】
【表６】
【００４８】
【表７】
【００４９】
【表８】
【００５０】
【表９】
【００５１】
【表１０】
【００５２】
【表１１】
【００５３】
【表１２】
【００５４】
【表１３】
【００５５】
【表１４】
【００５６】
【表１５】
【００５７】
【表１６】
【００５８】
【表１７】
【００５９】
【表１８】
【００６０】
【表１９】
【００６１】
【表２０】
【００６２】
【表２１】
【００６３】
【表２２】
【００６４】 特に好適なＭＴＰインヒビターは、次の表に列挙される化合物である：
【００６５】
【表２３】
【００６６】
【表２４】
【００６７】
【表２５】
【００６８】
【表２６】
【００６９】
【表２７】
【００７０】
【表２８】
【００７１】 ＭＴＰインヒビターは、例えば、特に食後のリポタンパク質もしくは脂質の代
謝の障害に関わる疾患の治療および／または予防のために、本発明にしたがって
使用することができる。そのような障害は、ここでは：ｐｐＴＲＬ、キロミクロ
ンおよびコレステロールに富んだレムナントの蓄積および／または長引く持続性
、ならびに上昇または一層持続する食後の血漿脂質レベルを意味する。
【００７２】 それらに関わる疾患は、例えば、さらに、心臓血管病、主に神経変性欠陥(neu
rodegenerative deficit)の発現である。本文脈上、特に挙げられるべきものは
、脳における神経病理学的変化およびそれらの続発症：例えば、アルツハイマー
病、脳の進行性萎縮、正常な加齢過程中の脳における形態学的変化（初老期痴呆
）、皮質のコリン作動系の損傷、記憶障害、見当識障害、失語症、文字認識障害
、失認症、失行症、快意症、抑鬱症、ビンスワンゲル病、ピック病、ニーマン・
ピック病、脳血管不全症に関わる神経変性である。
【００７３】 食後のリポタンパク質もしくは脂質の代謝の障害に関わり、そしてここで挙げ
ることができる心臓血管病の例は：アテローム性動脈硬化症、発作、心臓の冠状
血管、特に冠状動脈血管の障害、心不全、一次および二次心筋梗塞、血管壁にお
ける病的変化、血流および微循環の損傷である。
【００７４】 同様に、上昇または一層持続するｐｐＴＲＬレベルに関わるものは、炭水化物
代謝の障害、例えばインスリン抵抗性、ＩＧＴ（グルコース許容の障害）、糖尿
病、特に２型糖尿病、代謝症候群である。したがって、これらの疾患もまた、Ｍ
ＴＰインヒビターにより治療することができる。
【００７５】 他の適当な有効成分と組み合わせてＭＴＰインヒビターを用いることは得策で
あろう。挙げることができるそれらは：アセチルコリンエステラーゼインヒビタ
ー、例えばメトリフォネート、タクリンおよびドネペジル、アミロイド前駆体タ
ンパク質の異常切断を阻害する物質、エストロゲン、例えばエストラジオール、
合成エストロゲン循受容体アゴニスト、ビタミンＥである。
【００７６】 また、血漿ｐｐＴＲＬレベルの計画的減少は、また、ＭＴＰインヒビターの許
容性の改善をもたらす。高用量において起きるかもしれない副作用は、特に低用
量をとおして回避される。さらに、低用量では、肝臓において代謝によるわずか
な影響のみか、または全く影響しないことが期待され；その結果、代謝による副
作用は肝臓においては惹起されない。
【００７７】 ＭＴＰインヒビターは、好ましくは、ヒトの薬物において使用されるが、また
、特に哺乳動物の治療用の、家畜の薬物のためにも適当である。
【００７８】 本発明の組み合わせ物は、非経口的か、または好ましくは経口的に投与するこ
とができる。
【００７９】 ＭＴＰインヒビターは、既知の方法において液状か、または好ましくは固形の
製剤であってもよい慣用の製剤に変換できる。例は、錠剤、被膜錠剤、丸剤、カ
プセル剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤である。
【００８０】 ＭＴＰインヒビターは、経口投与において、好ましくは患者の体重１ｋｇ当た
り有効成分０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、特に０．１〜５ｍｇの用量で［空白］さ
れる。
【００８１】 適当ならば、特に、体重および投与経路の性質、薬物に対する個人の挙動、そ
の製剤の性質、および投与が起きる時刻もしくは間隔に応じて、上記量と異なる
ことが必要になるかもしれない。かくして、ある場合には、上記最少量未満が十
分であるかもしれないし、一方、別な場合には、上記上限量を越えねばならない
こともある。比較的多量の投与の場合には、これらを一日において複数回の個別
用量に分割することが得策なこともある。
【００８２】 ここに述べられた固形経口製剤は、一般的な標準方法によって製造される。成
分は、製薬的に許容され、そして生理的に問題のないもの、例えば：増量剤とし
てはセルロース誘導体（例えば微結晶セルロース）、糖類（例えば乳糖）、糖ア
ルコール（例えばマンニトール、ソルビトール）、無機増量剤（例えばリン酸カ
ルシウム）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン、ゼラチン、澱粉誘導体およ
びセルロース誘導体）、そして所望の性質により製薬製剤を製造するのに必要な
他の添加物、例えば滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）、例えば崩壊剤（例え
ば架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、例え
ば湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、例えば徐放剤（例えばセルロース
誘導体、ポリアクリル酸誘導体）、例えば安定剤、例えば芳香剤、例えば着色顔
料である。
【００８３】 液状製剤は、同様に、製薬的に使用可能な添加物を用いて標準的方法によって
製造され、そして溶液または懸濁液において有効成分を含有する。投与されるこ
れらの製薬調製物の典型的な容量は１〜１０ｍｌである。これらの液状製剤にお
ける添加物の例は：溶剤（例えば水、アルコール、天然および合成油、例えば中
間鎖長のトリグリセリド）、可溶化剤（例えばグリセロール、グリコール誘導体
）、湿潤剤（例えばポリソルベエート、ラウリル硫酸ナトリウム）、そして所望
の性質により製薬製剤を製造するのに必要な他の添加物、例えば増粘剤、例えば
ｐＨ調節剤、例えば甘味剤および芳香剤、例えば抗酸化剤、例えば安定剤、例え
ば保存剤である。
【００８４】 カプセル製剤の殻の主成分は、例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピル
メチルセルロースである。
【００８５】 当業者には周知の製薬添加物は、例えば、また次の書物：”Ｈａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”，Ｗａｄｅ，
Ａ．＆ Ｗｅｌｌｅｒ，Ｐ．Ｊ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉ
ｏｎ １９９４に記述されている。
【００８６】 実施例 ＡｐｏＥ−ノックアウトマウスを用いる長期飼育実験 ＡｐｏＥ−ノックアウトマウスは、脂肪含有飼料（０．１５％コレステロール
、２１．４％粗脂肪、１９％カゼイン；”Ｗｅｓｔｅｒｎ ｄｉｅｔ”）を摂取
した。例４８の化合物が、処置群には飼料とともに５ｐｐｍの割合で投与され、
一方、対照群は有効成分を含まない飼料を摂取した。１３カ月後、無処置マウス
の半数以上が死亡し、一方、処置群では動物２５匹の２３匹がなお生存していた
。 使用されたＡｐｏＥ−ノックアウトマウスは、心筋梗塞および神経変性の発
症により死亡することが、文献から知られている［Ｃａｌｉｇｉｕｒｉ，Ｇ．，
ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６，６９２
０−６９２４（１９９９）；Ｗａｌｋｅｒ，Ｌ．Ｃ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．
，１５１，（５），１３７１−１３７７（１９９７）］。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/428 Ａ６１Ｋ 31/428 ４Ｃ２０４ 31/437 31/437 31/4439 31/4439 31/444 31/444 31/5025 31/5025 31/519 31/519 31/522 31/522 Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 7/00 7/00 9/00 9/00 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 209/48 235/08 235/08 235/18 235/18 235/28 Ｂ 235/28 275/06 275/06 401/04 401/04 417/04 417/04 471/04 471/04 １０３Ｓ １０３ １０４Ｚ １０４ 473/08 473/08 487/04 １４０ 487/04 １４０ Ｃ０７Ｍ 7:00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ビシヨフ，ヒルマー ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 ツアイス，ジークフリート ドイツ42113ブツペルタール・フアーンベ ーク３ Ｆターム(参考） 4C033 AA01 AA06 AA10 4C050 AA01 AA07 BB04 CC08 DD10 EE03 FF01 GG03 HH01 4C063 AA01 BB01 CC26 CC62 DD12 DD26 EE01 4C065 AA04 AA05 BB04 CC01 CC09 DD02 EE02 HH01 HH02 JJ01 JJ04 KK06 KK09 PP03 4C086 AA01 AA02 BC10 BC13 BC39 BC80 BC82 CB05 CB07 GA07 GA08 GA10 GA16 MA01 MA04 NA14 4C204 BB01 CB04 CB13 EB01 FB24 GB01 GB03

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ｐｐＴＲＬ血漿レベルを低下させる薬物を製造するためのＭ
    ＴＰインヒビターの使用。
  2. 【請求項２】 腸のコレステロール吸収を減少させる薬物を製造するための
    ＭＴＰインヒビターの使用。
  3. 【請求項３】 ＭＴＰインヒビターが、血漿トリグリセリドもしくは血漿コ
    レステロールの絶食レベルのわずかな低下が誘導されるにすぎない濃度において
    使用されることを特徴とする、請求項１または２において請求される使用。
  4. 【請求項４】 使用されるＭＴＰインヒビターが、 一般式（Ａ１） 【化１】 ｛式中、 Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、それらを結合している二重結合を含めて、フェ
    ニルもしくはピリジル環または式 【化２】 ［式中、 Ｒ8は、水素または炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルである］
    の環を形成し、 Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、それらを結合している二重結合を含めて、フェ
    ニル環または４〜８員のシクロアルケンもしくはオキソシクロアルケン残基を形
    成し、 この場合、Ｒ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4のもとで述べられるすべての環系は、場合に
    よっては、３個までの同じか異なるハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ
    ル、ヒドロキシル置換基、各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルコ
    キシもしくはアルコキシカルボニル置換基、または炭素原子６個までをもち、そ
    して次々にヒドロキシルによるか炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アル
    コキシによって置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキル置換基を有し、 Ｄは、水素、炭素原子４〜１２個をもつシクロアルキルであるか、または炭素原
    子１２個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルであり、 Ｅは、−ＣＯ−もしくは−ＣＳ−基であり、 Ｌは、酸素もしくは硫黄原子であるか、または式−ＮＲ9 ［式中、 Ｒ9は、水素か、または炭素原子６個までをもち、そして場合によってはヒドロ
    キシルもしくはフェニルによって置換されている直鎖もしくは分枝アルキルであ
    る］ の基であり、 Ｒ5は、フェニルであるか、またはシリーズＳ，Ｎおよび／またはＯからのヘテ
    ロ原子３個までをもつ５〜７員の飽和もしくは不飽和複素環であり、 この場合、環は、場合によっては、３個までの同じか異なるニトロ、カルボキシ
    ル、ハロゲン、シアノ置換基、または各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは
    分枝アルケニルもしくはアルコキシカルボニル置換基、または炭素原子６個まで
    をもち、そしてヒドロキシル、カルボキシルによるか各々炭素原子６個までをも
    つ直鎖もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニルによって場合によ
    っては置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキル置換基を有し、 そして／または環は、場合によっては、式−ＯＲ10もしくは−ＮＲ11Ｒ12 ［式中、 Ｒ10は、水素または各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもし
    くはアルケニルであり、 Ｒ11およびＲ12は、同じか異なり、そしてフェニル、水素または炭素原子６個ま
    でをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、 または炭素原子８個までをもち、そして式−ＮＲ13Ｒ14 （式中、 Ｒ13およびＲ14は、同じか異なり、そして水素または炭素原子８個までをもつ直
    鎖もしくは分枝アシルである） の基によって場合によっては置換されている直鎖もしくは分枝アシルである］ の基によって置換されていて、 Ｒ6は、水素、カルボキシルであるか、または炭素原子５個までをもつ直鎖もし
    くは分枝アルコキシカルボニルであるか、 または炭素原子６個までをもち、そしてヒドロキシルによるか式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ15 ［式中、 Ｒ15は、場合によっては、３個までの同じか異なるハロゲン、ヒドロキシル置換
    基、または炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル置換基、 または各々が炭素原子２２個までをもち、そして式−ＯＲ16 （式中、 Ｒ16は、水素、ベンジル、トリフェニルメチルまたは炭素原子６個までをもつ直
    鎖もしくは分枝アシルである） の基によって場合によっては置換されている直鎖もしくは分枝アルキルもしくは
    アルケニルである］ の基によって場合によっては置換されている直鎖もしくは分枝アルキルであり、
    Ｒ7は、水素であるか、または Ｒ6およびＲ7は、一緒になって式＝Ｏの基である｝ の化合物、 あるいは、 一般式（Ａ２） 【化３】 ｛式中、 Ａは、式 【化４】 ［式中、 ＬおよびＭは、同じか異なり、そして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カ
    ルボキシル、炭素原子３〜６個をもつシクロアルキル、ヒドロキシル、フェニル
    、または各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシカ
    ルボニルもしくはアルコキシであり、 Ｑは、窒素原子もしくは−ＣＨ基であり、 Ｔは、式−ＳＯ2もしくは−ＣＯの基または酸素もしくは硫黄原子であり、 Ｖは、酸素もしくは硫黄原子であり、 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同じか異なり、そして水素、炭素原子６個までをも
    つ直鎖もしくは分枝アルキル、場合によっては、ハロゲンによるか、または炭素
    原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルによって置換されているベンジル
    もしくはフェニルであり、 Ｒ9は、トリフルオロメチル、ベンジルか、またはシリーズＳ，Ｎおよび／また
    はＯからのヘテロ原子３個までをもち、そして場合によっては３個までの同じか
    異なるハロゲン、フェニル、ヒドロキシル置換基または各々炭素原子４個までを
    もつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ置換基をもつ５〜７員の、場
    合によってはベンゾ縮合した複素環であるか、または式−Ｓ（Ｏ）aＲ10 （式中、 ａは数字０，１もしくは２であり、 Ｒ10は、各々炭素原子８個までをもち、そして炭素原子６個までをもつ直鎖もし
    くは分枝アシルによるか、または各々炭素原子１０個までをもち、そして次々に
    ２個までの同じか異なるハロゲン、トリフルオロメチル置換基か、または炭素原
    子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アシル置換基をもってもよいアリールもしく
    はアロイルによって場合によっては置換されている直鎖もしくは分枝アルキルも
    しくはアルケニルであるか、 または炭素原子６〜１０個をもち、そしてハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
    ロメチルまたは各々炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくは
    アルコキシによって場合によっては置換されているアリールである） の基である］ の基であり、 ＤおよびＥは、同じか異なり、そして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
    ドロキシル、カルボキシルまたは各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝
    アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルであり、 Ｚは、酸素もしくは硫黄原子であり、 Ｒ1は、炭素原子３〜１０個をもつシクロアルキルであるか、または炭素原子１
    〜１０個をもつ直鎖もしくは分枝アルキルであるか、または２個までの同じか異
    なるハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル置換基または各々炭素原子４個ま
    でをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ置換基を場合によっては
    もつフェニルであり、 Ｒ2は、水素または炭素原子３個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルであり、 Ｒ3は、水素または炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルであるか
    、または炭素原子３〜７個をもつシクロアルキルであるか、 または、フェニルまたはシリーズＳ，Ｎおよび／またはＯからのヘテロ原子３個
    までをもつ５〜７員の芳香族複素環であり、これらは場合によっては３個までの
    同じか異なるハロゲン、ニトロ、フェニル、ヒドロキシル置換基または炭素原子
    ６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ置換基をもち、 Ｒ4は、水素であるか、または式−ＣＨ2−ＯＨもしくはＣＨ2Ｏ−ＣＯ−Ｒ11 ［式中、 Ｒ11は、水素、炭素原子８個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、または場合
    によっては、３個までの同じか異なるハロゲン、ヒドロキシル、シアノ置換基ま
    たは各々炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ
    置換基をもつフェニルである］ の基である｝ の化合物、 あるいは 一般式（Ａ３） 【化５】 ｛式中、 Ｄは、式 【化６】 ［式中、 Ｔは、窒素原子もしくは−ＣＨ基であり、 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11は、同じか異なり、そして水素、トリフルオロメチル
    、ハロゲンまたは各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしく
    はアルコキシであり、 Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は、同じか異なり、そして水素、炭素原子３〜６個をもつシ
    クロアルキル、フェニル、炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルコキシ
    カルボニルまたは炭素原子６個までをもち、そして場合によってはハロゲンによ
    って置換されている直鎖もしくは分枝アルキルであるか、 またはＴが窒素原子である場合、Ｒ5はまたベンジルであってもよい］ の基であり、 ＥおよびＬは、同じか異なり、そして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
    ドロキシル、カルボキシルまたは各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝
    アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルであり、 Ｒ1は、炭素原子３〜１０個をもつシクロアルキルであるか、または炭素原子１
    〜１０個をもつ直鎖もしくは分枝アルキルであるか、または２個までの同じか異
    なるハロゲン、シアノ、ヒドロキシル置換基または各々炭素原子４個までをもつ
    直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ置換基を場合によってはもつフェ
    ニルであり、 Ｒ2は、水素または炭素原子３個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルであり、 Ｒ3は、水素または炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルであるか
    、または炭素原子３〜７個をもつシクロアルキルであるか、 または、フェニルまたはシリーズＳ，Ｎおよび／またはＯからのヘテロ原子３個
    までをもつ５〜７員の芳香族複素環であり、これらは場合によっては、３個まで
    の同じか異なるハロゲン、ニトロ、フェニル、ヒドロキシル置換基または炭素原
    子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ置換基をもち、
    Ｒ4は、水素であるか、または式−ＣＨ2−ＯＨもしくはＣＨ2Ｏ−ＣＯ−Ｒ12 ［式中、 Ｒ12は、水素、炭素原子８個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、または場合
    によっては、３個までの同じか異なるハロゲン、ヒドロキシル、シアノ置換基ま
    たは各々炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ
    置換基をもつフェニルである］ の基である｝ の化合物、 あるいは 一般式（Ａ４） 【化７】 ｛式中、 Ａは、式 【化８】 ［式中、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、同じか異なり、そして水素、炭素原子３〜７個をも
    つシクロアルキル、または炭素原子６〜１０個をもつアリール、 または各々炭素原子８個までをもち、そして場合によってはハロゲン、ヒドロキ
    シルまたは炭素原子６〜１０個をもつアリールによって置換されている直鎖もし
    くは分枝アルキルもしくはアルケニルであり、 Ｔ，Ｖ，ＸおよびＹは、同じか異なり、そして酸素もしくは硫黄原子であり、 Ｒ5およびＲ8は、同じか異なり、そして水素、ハロゲン、炭素原子３〜８個をも
    つシクロアルキル、または各々炭素原子８個までをもち、そして場合によっては
    、炭素原子３〜８個をもつシクロアルキルによるか、またはシリーズＳ，Ｎおよ
    び／またはＯからのヘテロ原子３個までをもつ５〜６員の芳香族の、場合によっ
    てはベンゾ縮合した複素環によるか、または炭素原子６〜１０個をもつアリール
    によって置換されている直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルケニルであって
    、この場合、環は、次々に、３個までの同じか異なる、シリーズＳ，Ｎおよび／
    またはＯからのヘテロ原子３個までをもつ５〜６員の芳香族複素環基、またはフ
    ェニル、ベンジル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル置換基、または各々
    炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシもしくはアルコ
    キシカルボニル置換基を有してもよく、 または、炭素原子６〜１０個をもつアリール、またはシリーズＳ，Ｎおよび／ま
    たはＯからのヘテロ原子３個までをもつ５〜７員の芳香族の、場合によってはベ
    ンゾ縮合した複素環であって、これらは、３個までの同じか異なるハロゲン、フ
    ェニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル置換基、または各々
    炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシもしくはアルコ
    キシカルボニル置換基、または式−（ＣＯ）a−ＮＲ9Ｒ10 （式中、 ａは、数字０もしくは１であり、 Ｒ9およびＲ10は、同じか異なり、そして水素、フェニルまたは各々炭素原子５
    個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアシルである） の置換基を場合によっては有する］ の基であり、 ＤおよびＥは、同じか異なり、そして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
    ドロキシル、カルボキシルであるか、または各々炭素原子６個までをもつ直鎖も
    しくは分枝アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルであり、 Ｒ1は、水素または炭素原子３〜８個をもつシクロアルキルであるか、または 各々炭素原子８個までをもち、そして場合によっては、炭素原子３〜６個をもつ
    シクロアルキル、フェニルによるか、またはシリーズＳ，Ｎおよび／またはＯか
    らのヘテロ原子３個までをもつ５〜６員の芳香族複素環によって置換されている
    直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルケニルであるか、または フェニルまたはシリーズＳ，Ｎおよび／またはＯからのヘテロ原子３個までをも
    つ５〜６員の芳香族複素環であり、この場合、環系は、場合によっては、３個ま
    での同じか異なるハロゲン、フェニル、トリフルオロメチル置換基、または各々
    炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ置換基、
    ヒドロキシル置換基、または式−ＮＲ11Ｒ12 ［式中、 Ｒ11およびＲ12は、Ｒ9およびＲ10の前記意味をもち、そして後者と同じかまた
    は異なっている］ の置換基をもち、 Ｌは、酸素もしくは硫黄原子であり、 Ｒ2は、メルカプト、ヒドロキシル、炭素原子８個までをもつ直鎖もしくは分枝
    アルコキシ、または式 【化９】 ［式中、 Ｒ13は、水素または炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルであり、 Ｒ14は、水素、フェニル、またはシリーズＳ，Ｎおよび／またはＯからのヘテロ
    原子３個までをもつ５〜６員の芳香族複素環であり、 Ｒ15は、水素または炭素原子８個までをもち、そして場合によってはヒドロキシ
    ルによって置換されている直鎖もしくは分枝アルキルである］ の基である｝ の化合物、 あるいは 一般式（Ａ５） 【化１０】 ｛式中、 Ａ，Ｄ，Ｅ，Ｇ，ＬおよびＭは、同じか異なり、そして水素、ハロゲン、トリフ
    ルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、各々炭素原子６個までをもつ直鎖
    もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または炭素原子６個ま
    でをもち、そして次々に、ヒドロキシルによるかまたは炭素原子４個までをもつ
    直鎖もしくは分枝アルコキシによって置換されていてもよい直鎖もしくは分枝ア
    ルキルであり、 Ｒ1およびＲ2は、同じか異なり、そして水素、炭素原子３〜８個をもつシクロア
    ルキル、または炭素原子１０個までをもち、そして場合によっては炭素原子３〜
    ６個をもつシクロアルキルによって置換されている直鎖もしくは分枝アルキルで
    あるか、または場合によってはハロゲンもしくはトリフルオロメチルによって置
    換されているフェニルであるか、または Ｒ1およびＲ2は、炭素原子と一緒になって、４〜８員のシクロアルキル環を形成
    し、そして Ｒ3は、フェニルであって、場合によっては、３個までの同じか異なるニトロ、
    カルボキシル、ハロゲン、シアノ置換基、または各々炭素原子６個までをもつ直
    鎖もしくは分枝アルケニルもしくはアルコキシカルボニル置換基、または炭素原
    子６個までをもち、そして場合によってはヒドロキシル、カルボキシルによるか
    または各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルコキシもしくはアルコ
    キシカルボニルによって置換されている直鎖もしくは分枝アルキル置換基をもち
    、そして／または場合によっては、式−ＯＲ4もしくは−ＮＲ5Ｒ6 ［式中、 Ｒ4は、水素、または各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルも
    しくはアルケニルであり、 Ｒ5およびＲ6は、同じか異なり、そしてフェニル、水素、または炭素原子６個ま
    でをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、または炭素原子８個までをもち、そして場
    合によっては、式−ＮＲ7Ｒ8 （式中、 Ｒ7およびＲ8は、同じか異なり、そして水素、または炭素原子８個までをもつ直
    鎖もしくは分枝アシルである） の基によって置換されている直鎖もしくは分枝アシルである］ の置換基によって置換されている｝ の化合物、 あるいは 異性型およびそれらの塩において適当である、一般式（Ａ６） 【化１１】 ｛式中、 Ａ，Ｄ，Ｅ，Ｇ，ＬおよびＭは、同じか異なり、そして水素、ハロゲン、トリフ
    ルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、各々炭素原子６個までをもつ直鎖
    もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または炭素原子６個ま
    でをもち、そして次々に、ヒドロキシルによるかまたは炭素原子４個までをもつ
    直鎖もしくは分枝アルコキシによって置換されていてもよい直鎖もしくは分枝ア
    ルキルであり、 Ｒ1およびＲ2は、同じか異なり、そして水素、炭素原子３〜８個をもつシクロア
    ルキル、または炭素原子１０個までをもち、そして場合によっては炭素原子３〜
    ６個をもつシクロアルキルによって置換されている直鎖もしくは分枝アルキルで
    あるか、または場合によってはハロゲンもしくはトリフルオロメチルによって置
    換されているフェニルであるか、または Ｒ1およびＲ2は、炭素原子と一緒になって、４〜８員のシクロアルキル環を形成
    し、そして Ｒ3は、フェニルであって、場合によっては、３個までの同じか異なるニトロ、
    カルボキシル、ハロゲン、シアノ置換基、または各々炭素原子６個までをもつ直
    鎖もしくは分枝アルケニルもしくはアルコキシカルボニル置換基、または炭素原
    子６個までをもち、そして場合によってはヒドロキシル、カルボキシルによるか
    または各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルコキシもしくはアルコ
    キシカルボニルによって置換されている直鎖もしくは分枝アルキル置換基をもち
    、そして／または場合によっては、式−ＯＲ4もしくは−ＮＲ5Ｒ6 ［式中、 Ｒ4は、水素、または各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルも
    しくはアルケニルであり、 Ｒ5およびＲ6は、同じか異なり、そしてフェニル、水素、または炭素原子６個ま
    でをもつ直鎖もしくは分枝アルキルであるか、または炭素原子８個までをもち、
    そして場合によっては、式−ＮＲ7Ｒ8 （式中、 Ｒ7およびＲ8は、同じか異なり、そして水素、または炭素原子８個までをもつ直
    鎖もしくは分枝アシルである） の基によって置換されている直鎖もしくは分枝アシルである］ の置換基によって置換されている｝ の化合物であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかにおいて請求される
    使用。
  5. 【請求項５】 例１〜１１９の化合物がＭＴＰインヒビターとして使用され
    ることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかにおいて請求される使用。
  6. 【請求項６】 例９２〜１１９の化合物がＭＴＰインヒビターとして使用さ
    れることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかにおいて請求される使用。
  7. 【請求項７】 例４８もしくは８０がＭＴＰインヒビターとして使用される
    ことを特徴とする、請求項５において請求される使用。
  8. 【請求項８】 心臓血管障害の予防および／または制御用薬物を製造するた
    めの、請求項１〜７のいずれかにおいて請求される使用。
  9. 【請求項９】 神経変性欠陥の発現の予防および／または制御用薬物を製造
    するための、請求項１〜７のいずれかにおいて請求される使用。
  10. 【請求項１０】 インスリン抵抗性、ＩＧＴ、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の
    治療用薬物を製造するための、請求項１〜７のいずれかにおいて請求される使用
    。
  11. 【請求項１１】 代謝症候群の予防および／または制御用薬物を製造するた
    めの、請求項１〜７のいずれかにおいて請求される使用。
  12. 【請求項１２】 肥満症の予防および／または制御用薬物を製造するための
    、請求項１〜７のいずれかにおいて請求される使用。
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