JPH09216884A - 置換キサンチン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な置換キサンチン類の提供。 【解決手段】 置換されたキサンチン類を、適切な非置
換キサンチン類の、ハロゲノメチルフェニル酢酸類との
反応及びそれに続く、そのカルボン酸エステル類又は酸
類のフェニルグリシノールアミンとの反応により製造で
きる置換キサンチン類。該置換キサンチン類は薬剤類、
特に抗アテローム性動脈硬化症治療剤類中の活性な化合
物として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は置換されたキサンチ
ン類、それらの製造方法及び、薬剤類として、中でも抗
アテローム性動脈硬化症治療用薬剤類としてのそれらの
使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】トリグリセリド類（高トリグリセリド血
症症）及びコレステロールの高い血中濃度（高コレステ
ロール血症）はアテローム性の血管壁変化及び冠状動脈
心疾患の発症と関連があることが知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】これらの両者の因子が
併存する場合は、順次アポリポ蛋白Ｂ−１００の過剰生
産を伴う、冠状動脈心疾患の発症の著しく高い危険性が
更に存在する。従ってアテローム性動脈硬化症及び冠状
動脈心疾患の抑制のための有益な薬剤類を開発すること
はまだ非常に大きな欲求がある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００５】

【化７】

【０００６】式中、Ａは式

【０００７】

【化８】

【０００８】ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一でも
異なってもよく、そして水素、３から７個の炭素原子を
もつシクロアルキル又は６から１０個の炭素原子をもつ
アリールを表すか、あるいはそれぞれが場合によっては
ハロゲン、ヒドロキシル又は６から１０個の炭素原子を
もつアリールで置換されていてもよい、それぞれ８個ま
での炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルもし
くはアルケニルを表し、Ｔ、Ｖ，Ｘ及びＹは同一でも異
なってもよく、そして酸素又は硫黄原子を表し、Ｒ⁵及
びＲ⁸は同一でも異なってもよく、そして水素もしくは
ハロゲン、又はそれぞれが場合によっては、３から８個
の炭素原子をもつシクロアルキルにより、又はＳ、Ｎ及
び／又はＯの群からの３個までのヘテロ原子をもつ５か
ら６員の芳香族で、場合によってはベンゾ縮合の複素環
により、又は６個から１０個の炭素原子をもつアリール
により置換されていてもよい（その際それらの環類はそ
れら自身として、同一の又は異なった、Ｓ、Ｎ及び又は
Ｏの群からの３個までのヘテロ原子をもつ５から６員の
芳香族複素環により、又はフェニル、ベンジル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、カルボキシル又は、それぞれ６個ま
での炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキル、ア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、３回ま
で置換されることができる）３から８個の炭素原子をも
つシクロアルキル又は、それぞれ８個までの炭素原子を
もつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアルケニ
ルを表すか、あるいはそれぞれが場合によっては同一の
又は異なった、ハロゲン、フェニル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、カルボキシル又は、それぞれ６個まで
の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキル、ア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又は式 −（ＣＯ）_a−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ ここで、ａは０又は１の数を表し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一
でも異なったものでもよく、そして水素、フェニル又
は、それぞれ５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは
分枝状のアルキルもしくはアシルを表す の基により、３回まで置換されていてもよい、６から１
０個の炭素原子ををもつアリール又は、Ｓ、Ｎ及び／又
はＯの群からの３個までのヘテロ原子をもつ、５から７
員の芳香族で、場合によってはベンゾ縮合の複素環を表
す の基を表し、Ｄ及びＥは同一でも異なってもよく、そし
て水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
ル、カルボキシル又は、それぞれ６個までの炭素原子を
もつ直鎖状もしくは分枝状のアルキル、アルコキシもし
くはアルコキシカルボニルを表し、Ｒ¹は、水素又は、
３から８個の炭素原子をもつシクロアルキルを表すか、
あるいはそれぞれが場合によっては、３から６個の炭素
原子をもつシクロアルキル、フェニル又は、Ｓ、Ｎ及び
／又はＯの群からの３個までのヘテロ原子をもつ、５か
ら６員の芳香族複素環により置換されていてもよい、そ
れぞれ８個までの炭素原子をもつ、直鎖状もしくは分枝
状のアルキルもしくはアルケニルを表すか、あるいはそ
の中の環系類が場合によっては同一の又は異なった、ハ
ロゲン、フェニル、トリフルオロメチル、又はそれぞれ
５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアル
キルもしくはアルコキシ、ヒドロキシル又は式 −ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²は前記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を
もちそしてこれと同一でも異なってもよい）の基、によ
り３回まで置換されていてもよい、フェニル又はＳ、Ｎ
及び／又はＯの群からの３個までのヘテロ原子をもつ５
から６員の芳香族複素環を表し、Ｌは酸素又は硫黄原子
を表し、Ｒ²はメルカプト、ヒドロキシル、８個までの
炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ又
は、式

【０００９】

【化９】

【００１０】ここで、Ｒ¹³は、水素又は、４個までの炭
素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表し、
Ｒ¹⁴は水素、フェニル又は、Ｓ、Ｎ及び／又はＯの群か
らの３個までのヘテロ原子をもつ５から６員の芳香族複
素環を表し、Ｒ¹⁵は、場合によってはヒドロキシルによ
り置換されていてもよい、水素又は、８個までの炭素原
子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表す の基を表す の、置換されたキサンチン類及びそれらの塩類に関す
る。

【００１１】本発明による置換されたキサンチン類はま
たそれらの塩類の形態でも存在することができる。概括
的には有機又は無機の塩基又は酸類との塩類について本
明細書に記載されよう。

【００１２】本発明に関しては、生理学的に許容されう
るある塩類が好ましい。本発明による化合物の生理学的
に許容されうる塩類は、鉱酸類、カルボン酸類又はスル
ホン酸類と本発明による物質類との塩類の可能性があ
る。特に好ましい塩類は例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジ
スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、蓚酸、クエン
酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸との塩類であ
る。

【００１３】生理学的に許容されうる塩類はまた、遊離
のカルボキシル基をもつ、本発明による化合物の金属又
はアンモニウム塩類であることができる。これらの特に
好ましいものは、例えば、ナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム又はカルシウム塩類、及びまたアンモニアから
生成されるアンモニウム塩類、又は有機アミン類、例え
ばエチルアミン、ジもしくはトリエチルアミン、ジもし
くはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチ
レンジアミン又は２−フェニルエチルアミンである。

【００１４】本発明による化合物は、像と鏡像のように
挙動する（鏡像異性体類）か又は像と鏡像のように挙動
しない（ジアステレオマー類）のどちらかの立体異性体
形態で存在することができる。本発明は鏡像異性体類も
しくはジアステレオマー類、並びにそれらのそれぞれの
混合物類に関する。これらの鏡像異性体類及びジアステ
レオマー類の混合物類は既知の方法で、立体異性体的に
均一な成分に分離することができる。

【００１５】本発明に関する複素環、適当な場合にはベ
ンゾ縮合の複素環は概して、Ｓ、Ｎ及び／又はＯの群か
らの３個までのヘテロ原子を含むことができる、飽和も
しくは不飽和の５から７員の、好ましくは５から６員の
複素環を表す。挙げることができる例は：インドリル、
キノリル、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[b]フラニル、
ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、
オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニル又はピペリ
ジルである。キノリル、フリル、ピリジル及びチエニル
が好ましい。

【００１６】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中Ａ
が式

【００１７】

【化１０】

【００１８】式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一でも異
なってもよく、そして水素、フェニル、シクロプロピ
ル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表すか、ある
いはそれぞれが場合によってはフッ素、塩素、臭素、ヒ
ドロキシル又はフェニルで置換されていてもよい、それ
ぞれ６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状ア
ルキルもしくはアルケニルを表し、Ｔ、Ｖ，Ｘ及びＹは
同一でも異なってもよく、そして酸素又は硫黄原子を表
し、Ｒ⁵及びＲ⁸は同一でも異なってもよく、そしてそれ
ぞれが場合によっては、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ナフチル、フェ
ニル、ピリジル、チエニル又はフリルに置換されていて
もよい（それらはそれら自身として、同一の又は異なっ
た、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロ
キシル又は、それぞれ４個までの炭素原子をもつ直鎖状
もしくは分枝状アルキルもしくはアルコキシにより２回
まで置換されることができる）、水素、フッ素、塩素、
臭素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又は６個までの炭
素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくは
アルケニルを表すか、あるいはそれぞれが場合によって
は同一の又は異なった、フッ素、塩素、臭素、フェニ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル又は、それぞれ
４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアル
キルもしくはアルコキシ又は式 −（ＣＯ）_a−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ ここで、ａは０又は１の数を表し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一
でも異なったものでもよく、そして水素、フェニル又
は、それぞれ４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは
分枝状のアルキルもしくはアシルを表す の基により２回まで置換されていてもよい、フェニル、
ピリジル、チエニル又はフリルを表す の基を表し、Ｄ及びＥは同一でも異なってもよく、そし
て水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシル又は、それぞれ４個までの炭素原子をもつ直
鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアルコキシを表
し、Ｒ¹は、それぞれが場合によっては、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリ
ジル又はチエニルにより置換されていてもよい、水素、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル又は、それぞれ６個までの
炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしく
はアルケニルを表すか、あるいはそれぞれが場合によっ
ては同一の又は異なった、フッ素、塩素、臭素、フェニ
ル、トリフルオロメチル又はそれぞれ４個までの炭素原
子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアル
コキシ又は式 −ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²は前記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を
もちそしてこれと同一でも異なってもよい）の基により
２回まで置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、
フリル又はチエニルを表し、Ｌは酸素又は硫黄原子を表
し、Ｒ²はメルカプト、ヒドロキシル、６個までの炭素
原子もつ直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ又は式

【００１９】

【化１１】

【００２０】ここで、Ｒ¹³は、水素又は４個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表し、Ｒ
¹⁴は水素、フェニル、ピリジル、フリル又はチエニルを
表し、Ｒ¹⁵は場合によってはヒドロキシルにより置換さ
れていてもよい、水素又は、６個までの炭素原子をも
つ、直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表すの基を表す
の基を表す化合物及びそれらの塩類である。

【００２１】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式
中、Ａが式

【００２２】

【化１２】

【００２３】式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一でも異
なってもよく、そして水素、フェニル、シクロプロピ
ル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表すか、ある
いはそれぞれが場合によってはフッ素、塩素、臭素、ヒ
ドロキシル又はフェニルで置換されていてもよい、それ
ぞれ５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状ア
ルキルもしくはアルケニルを表し、Ｔ、Ｖ，Ｘ及びＹは
同一でも異なってもよく、そして酸素又は硫黄原子を表
し、Ｒ⁵及びＲ⁸は同一でも異なってもよく、そしてそれ
ぞれが場合によってはシクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジ
ル、チエニル又はフリルに置換されていてもよい（それ
らはそれら自身として、同一の又は異なった、フェニ
ル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又
は、それぞれ３個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは
分枝状アルキルもしくはアルコキシにより、２回まで置
換されることができる）、水素、フッ素、塩素、臭素、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル又はそれぞれ５個までの炭
素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくは
アルケニルを表すか、あるいはそれぞれが場合によって
は同一の又は異なった、フッ素、塩素、臭素、フェニ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル又は、それぞれ
３個までの炭素原子もつ直鎖状もしくは分枝状のアルキ
ルもしくはアルコキシ、又は式 −（ＣＯ）_a−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ ここで、ａは０又は１の数を表し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一
でも異なったものでもよく、そして水素、フェニル又
は、それぞれ３個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは
分枝状のアルキルもしくはアシルを表す の基により２回まで置換されていてもよい、フェニル、
ピリジル、チエニル又はフリルを表す の基を表し、Ｄ及びＥは同一でも異なってもよく、そし
て水素、フッ素、塩素、臭素又はトリフルオロメチルを
表し、Ｒ¹は、それぞれが場合によっては、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピ
リジル又はチエニルにより置換されていてもよい、水
素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル又は、それぞれ５個ま
での炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルも
しくはアルケニルを表すか、あるいはそれぞれが場合に
よっては同一の又は異なった、フッ素、塩素、臭素、フ
ェニル、トリフルオロメチル又はそれぞれ３個までの炭
素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくは
アルコキシ、又は式 −ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²は前記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を
もちそしてこれと同一でも異なってもよい）の基により
２回まで置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、
フリル又はチエニルを表し、Ｌは酸素又は硫黄原子を表
し、Ｒ²はメルカプト、ヒドロキシル、５個までの炭素
原子もつ直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ、又は式

【００２４】

【化１３】

【００２５】ここで、Ｒ¹³は、水素又は３個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表し、Ｒ
¹⁴は水素、フェニル、ピリジル又はチエニルを表し、Ｒ
¹⁵は場合によってはヒドロキシルにより置換されていて
もよい、水素又は、３個までの炭素原子をもつ、直鎖状
もしくは分枝状のアルキルを表す の基を表す の基を表す化合物及びそれらの塩類である。

【００２６】一般式（Ｉ）の極めて特に好ましい化合物
は、式中のＡが式

【００２７】

【化１４】

【００２８】式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷は水素、それ
ぞれ４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状ア
ルキルであり、Ｔ、Ｖ，Ｘ及びＹは同一でも異なっても
よく、そして酸素又は硫黄原子を表し、Ｒ⁵及びＲ⁸は同
一でも異なってもよく、そしてそれぞれが場合によって
はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
フェニル、ピリジル、チエニル又はフリルにより置換さ
れていてもよい（それらはそれら自身として、同一の又
は異なった、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭
素、ヒドロキシル又は、それぞれ３個までの炭素原子を
もつ直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルコキシ
により、２回まで置換されることができる）、水素、フ
ッ素、塩素、臭素、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、又はそれぞれ３個までの炭素原子をも
つ直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアルケニル
を表すか、あるいはそれぞれが場合によっては同一の又
は異なった、フッ素、塩素、臭素、フェニル、トリフル
オロメチル、ヒドロキシル又は、それぞれ３個までの炭
素原子もつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはア
ルコキシ、又は式 −（ＣＯ）_a−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ ここで、ａは０の数を表し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一でも異
なったものでもよく、そして水素又は、それぞれ３個ま
での炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルを
表す の基、により２回まで置換されていてもよい、フェニ
ル、ピリジル、チエニル又はフリルを表す の基を表し、Ｄ及びＥは同一でも異なってもよく、そし
て水素、フッ素、塩素、臭素又はトリフルオロメチルを
表し、Ｒ¹は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル又は、５個
までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキル
を表し、Ｌは酸素原子を表し、Ｒ²はヒドロキシル、５
個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルコ
キシ又は式

【００２９】

【化１５】

【００３０】ここで、Ｒ¹³は、水素又は３個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表し、Ｒ
¹⁴はフェニルを表し、Ｒ¹⁵は場合によってはヒドロキシ
ルにより置換されていてもよい、３個までの炭素原子を
もつ、直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表すの基を表
す の基を表す化合物及びそれらの塩類である。

【００３１】本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造
方法が更に発見され、その方法は、第一に、不活性溶媒
類中での、そして塩基及び／又は補助剤類の存在下にお
ける、一般式（II） Ａ−Ｈ （II） 式中、Ａは前記の意味をもつの化合物と、一般式(III）

【００３２】

【化１６】

【００３３】式中、Ｄ、Ｅ、Ｌ及びＲ¹は前記の意味を
もち、Ｒ¹⁶はヒドロキシル又はハロゲン、好ましくは臭
素を表し、そしてＲ²'は８個までの炭素原子をもつ直鎖
状もしくは分枝状のアルコキシを表すの化合物との反応
により、後者の化合物が一般式（Ｉａ）

【００３４】

【化１７】

【００３５】式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ¹及びＲ²'は前
記の意味をもつの化合物に転化され、そしてそれらは場
合によっては加水分解されるか（Ｒ²＝ＯＨ）、あるい
は、適当な場合には、不活性溶媒類中で、適当な場合に
は塩基及び／又は補助剤類の存在下で、これらの酸類を
グリシノール類及び一般式（IV）

【００３６】

【化１８】

【００３７】式中、Ｒ¹³，Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は前記の意味を
もつのグリシノール誘導体類と反応させることに特徴付
けられる。

【００３８】本発明による製造方法は下記の反応スキー
ムによる事例により具体的に示すことができる：

【００３９】

【化１９】

【００４０】本法に適切な溶媒類はその反応条件下で変
化しない通常の有機溶媒類である。これらは好ましくは
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、又は
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノー
ルもしくはtert-ブタノール又は、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油
留分のような炭化水素類又は、ジクロロメタン、トリク
ロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、
トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類、又は酢酸エチル、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリ
ル、アセトン又はニトロメタンを含む。前記の溶媒類の
混合物を使用することもできる。ジメチルホルムアミド
及びテトラヒドロフランが好ましい。

【００４１】本法に使用できる塩基は概括的には無機又
は有機塩基である。それらは好ましくはアルカリ金属水
酸化物類、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリ
ウム、アルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化バリ
ウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩類、炭酸カルシウムのようなアルカリ
土類金属炭酸塩類あるいは、ナトリウムもしくはカリウ
ムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエトキシド
又はカリウムtert-ブトキシドのようなアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属アルコキシド類あるいは、トリ
エチルアミンのような有機アミン類の（トリアルキル
（Ｃ₁-Ｃ₆）-アミン類）あるいは、1,4-ジアザビシクロ
[2.2.2]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、1,8-ジアザビシクロ
[5.4.0]ウンデク-7-エン(ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミ
ノピリジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンのよ
うな複素環類を含む。ナトリウムのようなアルカリ金属
類又は、無水ナトリウムのようなそれらの無水物類を塩
基として使用することもできる。無水ナトリウム、炭酸
カリウム、トリエチルアミン、ピリジン及びカリウムte
rt-ブトキシド、ＤＢＵ又はＤＡＢＣＯが好ましい。

【００４２】概括的に、塩基は一般式（II）の化合物１
モルに対して０．０５から１０モル、好ましくは１から
２モルの量で使用される。

【００４３】本発明による製造方法は概括的に、−３０
℃から＋１００℃、好ましくは−１０℃から＋６０℃の
温度範囲で実施される。

【００４４】本発明による製造方法は概括的に常圧下で
実施される。しかし、高圧下又は減圧下で（例えば０．
５から５バールの範囲で）実施することもできる。

【００４５】カルボン酸エステル類は、不活性溶媒類中
でエステル類を通常の塩基で処理することにより、常法
で加水分解される。

【００４６】加水分解に適切な塩基は通常の無機塩基で
ある。これらは好ましくは、アルカリ金属水酸化物類又
はアルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、又は、炭
酸ナトリウムもしくはカリウム又は炭酸水素ナトリウム
のようなアルカリ金属炭酸塩類を含む。水酸化ナトリウ
ム又は水酸化カリウムが特に好ましく使用される。

【００４７】加水分解に適した溶媒類は水又は、加水分
解に通常使用される有機溶媒類である。これらは好まし
くは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノールもしくはブタノールのようなアルコール類又
は、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエ
ーテル類、又はジメチルホルムアミド又はジメチルスル
ホシキドを含む。メタノール、エタノール、プロパノー
ルもしくはイソプロパノールのようなアルコール類が特
に好ましく使用される。前記の溶媒類の混合物を使用す
ることもできる。

【００４８】加水分解はまた酸類、例えばトリフルオロ
酢酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫
酸又は過塩素酸、を使用して、好ましくはトリフルオロ
酢酸を使用して実施することができる。

【００４９】加水分解は概括的に０℃から＋１００℃、
好ましくは＋２０℃から＋８０℃の温度範囲で実施され
る。

【００５０】概括的に加水分解は常圧下で実施される。
しかし、減圧又は高圧下（例えば０．５から５バール）
で実施することもできる。

【００５１】加水分解を実施する際、塩基は概括的にエ
ステル１モルに対して、１から３モル、好ましくは１か
ら１．５モルの量で使用される。１モルの試薬が特に好
ましく使用される。

【００５２】この場合のグリシノール類との反応に適切
な溶媒類は、この反応条件下で変化しない不活性有機溶
媒類である。これらは好ましくは、ジエチルエーテルも
しくはテトラヒドロフランのようなエーテル類、ジクロ
ロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1,
2-ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエ
タン、1,2-ジクロロエチレンもしくはトリクロロエチレ
ンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、キシレ
ン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油
留分類、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセト
ン、アセトニトリルもしくはヘキサメチルホスホルアミ
ドのような炭化水素類を含む。これらの溶媒類の混合物
を使用することもできる。ジクロロメタン、テトラヒド
ロフラン、アセトン又はジメチルホルムアミドが特に好
ましい。

【００５３】ここで使用できる塩基は概括的に無機又は
有機塩基である。これらは好ましくはアルカリ金属水酸
化物類、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウ
ム、アルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化バリウ
ム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩類、炭酸カルシウムのようなアルカリ土
類金属炭酸塩類あるいは、ナトリウムもしくはカリウム
メトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエトキシド又
はカリウムtert-ブトキシドのようなアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属アルコキシド類あるいは、トリエ
チルアミンのような有機アミン類の（トリアルキル（Ｃ
₁-Ｃ₆）-アミン類）、あるいは、1,4-ジアザビシクロ
[2.2.2]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、1,8-ジアザビシクロ
[5.4.0]ウンデク-7-エン(ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミ
ノピリジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンのよ
うな複素環類を含む。塩基として、ナトリウムのような
アルカリ金属類及び、無水ナトリウムのようなそれらの
無水物類を使用することもできる。炭酸ナトリウム及び
炭酸カリウム及びトリエチルアミンが好ましい。 塩基
は適切なカルボン酸１モルに対して、１モルから５モ
ル、好ましくは１モルから３モルの量で使用される。

【００５４】その反応は、概括的に０℃から１５０℃、
好ましくは＋２０℃から＋１１０℃の温度範囲で実施さ
れる。

【００５５】該反応は、常圧、高圧又は減圧下（例えば
０．５から５バール）で実施することができる。一般的
には常圧下で実施される。

【００５６】フェニルグリシノール類との反応は適切な
場合には、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三
臭化リン又は塩化オキサリルとの反応により、対応する
酸類から製造することができる、酸ハロゲン化物類の活
性化段階によっても進行させることができる。

【００５７】前記の塩基は、適切な場合には酸結合補助
剤類として使用することもできる。適切な補助剤類はま
た脱水性の試薬類でもある。これらは例えば、適切な場
合には、トリエチルアミン又はN-エチルモルホリン又は
N-メチルピペリジン又はジシクロヘキシルカルボジイミ
ド及びN-ヒドロキシスクシンイミドのような塩基の存在
下における、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドもしくはN-(3-ジメチルアミノ
プロピル）-N'-エチルカルボジイミド塩化水素のような
カルボジイミド類又は、カルボニルジイミダゾールのよ
うなカルボニル化合物又は、2-エチル-5-フェニル-1,2-
オキサゾリウム-3-スルホン酸塩のような1,2-オキサゾ
リウム化合物又はプロパンホスホン酸無水物又はクロロ
ギ酸イソブチル又はヘキサフルオロリン酸ベンゾトリア
ゾリルオキシ-トリス-（ジメチルアミノ）ホスホニウム
又はアミドリン酸ジフェニル又は塩化メタン-スルホニ
ルを含む。酸結合剤類及び脱水試薬類は概括的に、対応
するカルボン酸類１モルに対して０．５から３モル、好
ましくは１から１．５モルの量で使用される。

【００５８】一般式（III）及び（IV）の化合物は自体
既知であるか常法により製造することができる。

【００５９】一般式（II）の化合物は既知であるか又
は、例えば、不活性溶媒類中で、そして１種類の塩基の
存在下で、対応する1,3-置換ウラシル類をオルトギ酸エ
ステル類又は塩化カルボニル類並びに一般式（Ｖ） Ｒ¹⁷−ＣＨＯ （Ｖ） 式中、Ｒ¹⁷は前記のＲ⁵及び／又はＲ⁸の意味を含むのア
ルデヒド類と反応させることにより製造することができ
る。

【００６０】この製造に適切な溶媒類は前記の溶媒類で
ある。エタノール、ジクロロメタン又はジメチルホルム
アミドが好ましい。

【００６１】その反応は３０℃から１６０℃の温度範囲
で、好ましくはそれぞれの溶媒の沸点で、常圧下で実施
される。

【００６２】一般式（Ｖ）のアルデヒド類はそれら自体
既知であるか又は常法により製造することができる。

【００６３】一般式（Ｉａ）の化合物は新規であり、前
記の方法により製造することができる。

【００６４】本発明による一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の
化合物は予知出来ない範囲の薬理作用を有する。

【００６５】それらは、血管壁の変化の減少のためそし
て、冠状動脈心臓疾患、心不全、脳機能障害、虚血性脳
障害、卒中、循環障害、細循環障害及び血栓症の治療の
ための薬剤類中の活性な化合物として使用することがで
きる。

【００６６】平滑筋細胞類の増殖は更に血管類の閉塞に
決定的な役目を演ずる。本発明による化合物はこの増殖
を抑制しそれによりアテローム性の経過を予防するのに
適切である。

【００６７】本発明による化合物はＡｐｏＢ-100-結合
リポ蛋白（ＶＬＤＬ及びその分解生成物、例えばＬＤ
Ｌ）、ＡｐｏＢ-100、トリグリセリド類及びコレステロ
ールの低下により特徴づけられる。従ってそれらはこれ
までの当該技術と比較して価値のあるそして優れた薬理
学的特性をもつ。

【００６８】本発明による化合物の作用は驚くべきこと
に、第一に、それによりＶＬＤＬの血漿濃度の低下がも
たらされる、肝臓細胞からのＡｐｏＢ-100-結合リポ蛋
白類の生成及び/又は放出の減少又は完全な抑制にあ
る。このＶＬＤＬ低下はＡｐｏＢ-100、ＬＤＬ、トリグ
リセリド類及びコレステロールの血漿濃度の低下を伴う
にちがいなく；これにより血管壁の変化に関与する前記
の幾つかの危険因子類が同時に低下される。

【００６９】従って、本発明による化合物はアテローム
性動脈硬化症、肥満、膵臓炎及び便秘症の予防及び治療
に使用することができる。

【００７０】１．ＡｐｏＢ-100結合リポ蛋白類の放出抑
制 肝臓細胞からのＡｐｏＢ-100結合リポ蛋白類の放出抑制
検出のためのテストを、培養肝臓細胞を使用して、好ま
しくはヒト系列のＨｅｐＧ２の細胞を使用してインビト
ロで実施した。これらの細胞は、真核細胞培養のための
培地、好ましくは１０％ウシ胎児血清を使用したＲＰＭ
Ｉ1640中で標準条件下で成育させる。ＨｅｐＧ２細胞
は、原則的には血漿中に認められるＶＬＤＬ及びＬＤＬ
粒子と同様な方法で合成される、ＡｐｏＢ-100-結合リ
ポ蛋白粒子を合成しそして培養上澄み液中に分泌する。

【００７１】これらの粒子はヒトＬＤＬに対する免疫学
的検定法を使用して検定することができる。この免疫学
的検定法は、標準条件下でヒトＬＤＬに対してウサギに
誘導してあった抗体類を使用して実施する。抗ＬＤＬ抗
体類（ウサギの抗ＬＤＬ-Ａｂ）を、ヒトＬＤＬを使用
した免疫吸収体上でのアフィニティクロマトグラフィー
により精製する。これらの精製されたウサギの抗ＬＤＬ
Ａｂをプラスチックの表面に吸着させる。都合の良いこ
とに、この吸着は、９６個のウェルをもつ微小滴定皿
（ミクロタイタープレート）のプラスチック表面、好ま
しくはマキシソープ（MaxiSorp）皿上で進行する。Ａｐ
ｏＢ-100-結合粒子類がＨｅｐ-Ｇ２細胞の上澄み液中に
存在する場合、これらは不溶化されたウサギの抗ＬＤＬ
Ａｂに結合することができ、そしてプラスチックの表面
に結合している免疫複合体が形成される。結合していな
い蛋白質類を洗浄により除去する。プラスチック表面上
に付いた免疫複合体を、標準条件によりヒトＬＤＬに対
して誘導し、精製してあるモノクローナル抗体類を使用
して検定する。これらの抗体類は酵素ペルオキシダーゼ
と結合していた。ペルオキシダーゼはＨ₂Ｏ₂の存在下で
無色の基質のＴＭＢを有色の生成物に転化させる。Ｈ₂
ＳＯ₄を使用した反応混合物の酸性化の後、ＨｅｐＧ２
細胞により培養上澄み液中に分泌されたＡｐｏｂ-100-
結合粒子類の量の指標である、４５０nmにおける特異的
な光の吸収を測定した。

【００７２】驚くべきことに、本発明による化合物はＡ
ｐｏｂ-100-結合粒子類の放出を阻止する。ＩＣ₅₀値
は、どの物質濃度において光の吸収が対照（物質を含ま
ない溶媒の対照）に比較して５０％抑制されるかを示
す。

【００７３】

【表１】

【００７４】

【表２】

【００７５】

【表３】

【００７６】２．ハムスターにおけるインビボでのＶＬ
ＤＬ分泌の測定 インビボにおけるＶＬＤＬ分泌に対するテスト物質類の
効果をハムスターで研究する。このために、コールデン
ハムスターをアトロピン（８３mg/kg s.c.）の前投与
後、ケタベト（Ketavet）(８３mg/kg s.c.）及びネンブ
タール（Nembutal）(５０mg/kg s.c.）で麻酔する。該
動物の反射がなくなったら、頚静脈を露出させて管を通
した。次いで生理的食塩水中２０％濃度のTriton WR 13
39溶液を０．２５ml/kgを投与する。この洗剤はリポ蛋
白リパーゼを阻害して、それにより、分泌されたＶＬＤ
Ｌ粒子の代謝の欠乏の結果としてトリグリセリド濃度の
増加に導く。このトリグリセリドの増加を、ＶＬＤＬ分
泌率の指標として使用することができる。眼窩後方部の
静脈叢の穿刺により、該洗剤の投与前及びその１時間後
及び２時間後に動物から採血する。該血液を凝固を完全
に終結させるために、室温で２時間、次いで４℃で一夜
培養する。次いでそれを５分間１０，０００gで遠心分
離する。このようにして得られた血清中のトリグリセリ
ド濃度を、改良された市販の酵素テスト（Merckotest
（商標）トリグリセリドNo.14354)の補助により測定す
る。血清１００μlを９６個のウェルをもつ皿上で１０
０μlのテスト試薬と混合し、室温で１０分間インキュ
ベートする。次いで自動皿読み取り機（ＳＬＴスペクト
ラ）で４９２nMの波長の光学濃度を測定する。トリグリ
セリド濃度の高すぎる血清サンプル類は生理的食塩水で
希釈する。サンプル類に含有されるトリグリセリド濃度
を、平行して測定された標準曲線の補助により測定す
る。テスト物質類は、該洗剤の投与の直前に静脈内に、
又は麻酔開始の前に経口又は皮下注射でこのモデルに投
与する。

【００７７】

【表４】

【００７８】３．インビボにおける腸内トリグリセリド
吸収の抑制（ラット） インビボのそれらのトリグリセリドの吸収抑制作用を研
究する物質類を体重１７０から２３０gをもつ雄のウイ
スターラットに経口投与する。この目的のために、それ
らの動物を物質投与の１８時間前に６匹ずつの群に分
け、次に餌を取り上げる。飲料水は動物に自由に与え
る。対照群の動物はトラガカントの水性懸濁液又はオリ
ーブ油を含有するトラガカント懸濁液を摂取する。トラ
ガカント−オリーブ油懸濁液はウルトラタラックス(Ult
ra-Turrax)を使用して製造する。研究物質をこれもウル
トラタラックスを使用して、物質投与前に、対応するト
ラガカント−オリーブ油懸濁液中に直接懸濁させる。

【００７９】基礎血清トリグリセリド含量を測定するた
めに、胃管の適用前に、眼窩後方の静脈叢の穿刺によ
り、各ラットから採血する。次いで物質を含有しないト
ラガカント懸濁液、トラガカント−オリーブ油懸濁液
（対照動物）及び対応するトラガカント−オリーブ油懸
濁液に懸濁された物質類を、胃管を使用して飢餓動物に
投与する。原則的に、更に食後の血清トリグリセリドの
上昇の測定のために、胃管適用の１、２及び３時間後に
採血を実施する。

【００８０】血液サンプル類を遠心分離し、そして血清
を回収後、ＥＰＯＳ分析機５０６０（Eppendorf Geraet
ebau,Netheler & Hinz GmbH,Hamburg)を使用して、トリ
グリセリド類を光度計により測定する。トリグリセリド
類を市販のＵＶテストを使用して完全に酵素的な方法に
より測定する。

【００８１】食後の血液トリグリセリド増加を、対応す
る食後のトリグリセリド濃度（投与の１、２及び３時間
後）から各動物のトリグリセリドの予備値を差し引くこ
とにより計算する。

【００８２】毎回（１、２及び３時間）その差（mmol/
l)を群毎に平均し、そして物質処置動物の血清トリグリ
セリド増加（ΔＴＧ）の平均値を、トラガカント−油懸
濁液を摂取したのみの動物と比較する。

【００８３】同様にトラガカントのみを摂取した対照動
物の血清トリグリセリドの変化を計算する。毎回（１、
２及び３時間）の物質の効果は下記のように計算され、
油投与対照のΔ％で与えられる。

【００８４】

【数１】

【００８５】飢餓ラットの血清におけるトリグリセリド
負荷の２時間後の、トリグリセリドの増加（ΔＴＧ）に
対するテスト物質１０mg／体重１kgp.o.の効果。トラガ
カント対照動物類の血清トリグリセリド濃度を基にした
脂肪負荷対照動物の血清トリグリセリド増加は１００％
に相当する。ｎ＝１群当たり動物６匹。

【００８６】

【表５】

【００８７】統計的計算を、均質性の分散を前以てチェ
ックした後に、学生のテストを使用して実施した。

【００８８】非処置の対照群に比較した食後血清トリグ
リセリド増加を、ある１点で統計的に有意に（ｐ＜０．
０５）少なくとも３０％減少させる物質が薬理学的に活
性であるとみなされる。

【００８９】４．インビボにおけるＶＬＤＬ分泌の抑制
（ラット） ＶＬＤＬ分泌に対するテスト物質類の作用もまたラット
において研究する。これを実施するため、生理的食塩水
に溶解させたTriton WR-1339を５００mg/体重１kg
（２．５ml/kg)をラットの尾の静脈に静脈注射する。Tr
iton WR-1339はリポ蛋白リパーゼを阻害するので、ＶＬ
ＤＬ代謝の阻害によりトリグリセリド及びコレステロー
ル濃度の増加をもたらす。これらの増加はＶＬＤＬ分泌
率の指標として使用することができる。

【００９０】眼窩後方静脈叢の穿刺により、該洗剤の投
与前及び１時間後及び２時間後に動物から採血する。血
液の凝固のために１時間室温で培養し、そして２０s.間
で１０，０００gでの遠心分離により血清を回収する。
次いでトリグリセリド類を市販の共役酵素テスト（Sigm
a Diagnostics^(R), No.339)により５４０nmの波長にお
いて光度計により測定する。測定は同様な共役酵素テス
ト（Boehringer Mannheim^(R), No.1442350)の補助によ
り、５４６mnの波長で実施される。その方法の測定域を
越えるトリグリセリド又はコレステロール濃度をもつサ
ンプル類は生理的食塩水で希釈する。それぞれの血清濃
度は平行して測定された一連の標準値の補助により測定
する。テスト物質類はトリトン（Triton）注射の直後
に、経口、静脈内注射又は皮下注射する。

【００９１】

【表６】

【００９２】本発明は更に家族性高脂血症、肥満症（ad
iposity)及び糖尿病の治療のための、一般式（Ｉ）の置
換キサンチン類と、グルコシダーゼ及び／又はアミラー
ゼ阻害剤との組み合わせ物に関する。本発明に関するグ
ルコシダーゼ及び／又はアミラーゼ阻害剤類は例えば、
アカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトー
ル、エミグリタート、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボ
ース、ＭＤＬ−７３９４５、テンダミスタート(tendami
stat)、ＡＩ−３６８８、トレスタチン、パラジミリン
−Ｑ及びサルボスタチンである。

【００９３】アカルボース、ミグリトール、エミグリタ
ート又はボグリボースの、本発明による一般式（Ｉ）の
前記の化合物のうちの１種類との組み合わせ物が好まし
い。該新規の活性化合物は、不活性な無毒性の製薬学的
に適切な付形剤類又は溶媒類を使用して、既知の方法に
より、錠剤類、コート錠類、丸剤類、顆粒剤類、エアゾ
ール剤類、シロップ剤類、エマルション類、懸濁物類及
び液剤類のような通常の調製物類に転化することができ
る。これに関連しては、治療的に活性な化合物はそれぞ
れ総混合物量のおよそ０．５から９０重量％の濃度で、
すなわち前記の範囲の投与量を達成するのに十分な量
で、存在しなければならない。

【００９４】該調製物類は例えば、適切な場合には乳化
剤類及び／又は分散剤類を使用して、活性化合物を溶媒
類及び／又は付形剤類で増量することにより製造し、そ
の際例えば、希釈剤として水を使用する場合には、有機
溶媒類を場合によっては補助溶媒類として使用すること
ができる。

【００９５】投与は通常の方法で、好ましくは経口又は
非経口で、特には舌下で又は静脈内投与で実施する。

【００９６】非経口投与の場合、該活性化合物の液剤類
は適切な流体付形物質類を使用して利用することができ
る。

【００９７】概括的に、静脈内投与の場合には、有効な
結果をもたらすためには、およそ０．００１から１mg/
体重１kg、好ましくはおよそ０．０１から０．５mg/体
重１kgの量を投与することが好都合であることが証明さ
れ、そして、経口投与の場合には、その投与量はおよそ
０．０１から２０mg/体重１kg、好ましくは０．１から
１０mg/体重１kgである。

【００９８】にもかかわらず、適当な場合には、中でも
特に体重又は投与経路の種類、薬剤に対する個々の動
態、その調製方法、投与実施の時間又は間隔に基づい
て、前記の量から外れることが必要かも知れない。従っ
て、ある場合には、前記の最少量よりも少なくて済む可
能性があり、一方他の場合には前記の上限を越えねばな
らない。比較的大量の投与の場合には、１日のうちでそ
れらを数回に分割することを推奨することができる。

【００９９】 使用された省略語： Ａｃ ＝ アセチル ｂｓ ＝ 幅広一重項(broad singlet) Ｂｎ ＝ ベンジル Ｂｚ ＝ ベンゾイル Ｃｌ ＝ 化学的イオン化 ｃＤｅｃ ＝ シクロデシル ｃＤｏｄｅｃ＝ シクロドデシル ｃＨｅｐｔ＝ シクロヘプチル ｃＨｅｘ ＝ シクロヘキシル ｃＮｏｎ ＝ シクロノニル ｃＯｃｔ ＝ シクロオクチル ｃＰｅｎｔ＝ シクロペンチル ｃＰｒ ＝ シクロプロピル ｃＵｎｄｅｃ＝ シクロウンデシル ｄ ＝ 二重項(doublet) ＤＣＣ ＝ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＣＩ ＝ N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミ ド ｄｄ ＝ 二重項−二重項(doublet doublets) ＤＤＱ ＝ 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン ｄｉａ ＝ ジアステレオマー ＤＭＡＰ ＝ 4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン ＤＭＦ ＝ N,N-ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド ＥＩ ＝ 電子衝撃イオン化 ｅｎｔ ＝ エナンチオマー Ｅｔ ＝ エチル ＦＡＢ ＝ ファースト原子衝撃 ＨＯＢＴ ＝ 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール Ｈｚ ＝ ヘルツ ｉＢｕ ＝ イソブチル ｉＰｒ ＝ イソプロピル ｍ ＝ 多重項(multiplet) Ｍｅ ＝ メチル Ｍｅｓ ＝ メシル ＮＢＳ ＝ ブロモスクシンイミド ｎＢｕ ＝ 直鎖ベンジル ｎＰｒ ＝ 直鎖プロピル Ｐｈ ＝ フェニル ＰＰＡ ＝ ポリリン酸 ｐＴｏｌ ＝ パラトリル ｐＴｏｓ ＝ パラトシル ｒａｃ ＝ ラセミ体 ＲＴ ＝ 室温 ｓ ＝ 一重項 ｓＢｕｔ ＝ 第二級ブチル ｔＢｕ ＝ 第三級ブチル ｔ ＝ 三重項 ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン ＴＭＳ ＝ テトラメチルシラン 使用溶媒混合物： 石油エーテル：アセトン ＝ １：１（Ａ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝２０：１（Ｂ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝１０：１（Ｃ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ ５：１（Ｄ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ ３：１（Ｅ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ ２：１（Ｆ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ １：１（Ｇ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ １：２（Ｈ） ジクロロメタン（１００％） ＝ （Ｉ） ジクロロメタン：メタノール ＝５０：１（Ｊ） ジクロロメタン：メタノール ＝２０：１（Ｋ） ジクロロメタン：メタノール ＝１０：１（Ｌ） ジクロロメタン：酢酸エチル ＝ １：１（Ｍ） ジクロロメタン：エタノール ＝５０：１（Ｎ） 酢酸エチル：メタノール ＝１０：１（Ｏ） トルエン（１００％） ＝ （Ｐ） トルエン：酢酸エチル ＝ １：１（Ｑ） トルエン：酢酸エチル ＝ ８：１（Ｒ） トルエン：酢酸エチル ＝ ９：１（Ｓ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ ４：１（Ｔ） 付記： 下記の符合は以後のすべての表で有効である： ＊ ＝ ＥＩ ♯ ＝ ＣＩ

【０１００】

【実施例】

［実施例Ｉ（方法Ａ）］ 1,3-ジメチル-8-(4-メチル)フェニル-キサンチン

【０１０１】

【化２０】

【０１０２】5,6-ジアミノ-1,3-ジメチルウラシル水和
物８．５g（５０mmol）を還流下でエタノール（１８０m
l）に溶解させた。エタノール（５０ml）中p-トリルア
ルデヒド６．０g（５０mmol）及び酢酸４．５gの溶液を
該溶液に添加した。混合物を１時間還流下で加熱し、室
温に冷却しそして吸引濾過した。結晶をジエチルエーテ
ルで洗浄した。

【０１０３】こうして得られた結晶を最初に導入しアゾ
ジカルボン酸ジエチル３６．６g（２１０mmol）でに処
理した。混合物を９０℃で５分間暖め、固体が沈澱し
た。溶液を室温に冷却し、エタノール（１００ml）で希
釈した。沈澱した固体を吸引濾取し、ジエチルエーテル
で洗浄しそして真空乾燥した。

【０１０４】収量１０．９g（８１％）； Ｒ_f＝０．５６（ジクロロメタン：メタノール、２０：
１）； Ｍ．ｐ．＝＞２４０℃ Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₂の質量（計算）＝２７０．３０、質量ス
ペクトル（EI，相対強度）２７０（１００％）；¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ピリジン-Ｄ₅）δ８．２９
（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝
７．８９Ｈｚ，、２Ｈ）、４．９８（ｂｓ，１Ｈ）、
３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、２．２
９（ｓ，３Ｈ）。

【０１０５】［実施例II（方法Ｂ）］ 1,3-ジメチル-8-[1-(3-クロロフェニル)メチル]キサン
チン

【０１０６】

【化２１】

【０１０７】3-クロロフェニル酢酸１１．９４g（７０m
mol）をジクロロメタン１００mlに溶解させ、ＤＭＦ１
滴で処理し、そして０℃に冷却した。塩化チオニル８．
７４g（７３．５mmol）を緩徐にこの溶液に添加しそし
て、ガスの発生が終結するまで（約１時間）撹拌し、そ
の反応混合物を室温まで放置して暖めた。

【０１０８】5,6-ジアミノ-1,3-ジメチルウラシル水和
物１１．９１g（７０mmol）を最初に１MのＮａＯＨ（１
５０ml)及び水（３５０ml）中に導入し、そして均質な
溶液が生成されるまで４５℃に暖めた。この溶液を室温
まで冷却し、そして酸塩化物溶液（前記参照）を激しく
撹拌しながら添加した。混合物を更に１６時間室温で撹
拌した。沈澱した固体を吸引濾取し、水で洗浄した。

【０１０９】この固体をメタノール（４００ml）中に懸
濁させ、そして４MのＮａＯＨ（４００ml）で１時間還
流下で加熱した。室温に冷却後、濃ＨＣｌを用いて溶液
をｐＨ３に酸性化させて、希望の生成物を沈澱させた。
沈澱した固体を吸引濾取し、水及びメタノールで洗浄し
そして再循環空気キャビネット中で乾燥させた。

【０１１０】収量１７．１g（８０％）； Ｒ_f＝０．５７（ジクロロメタン：メタノール、１０：
１）； Ｍ．ｐ．＝＞２４０℃ Ｃ₁₄Ｈ₁₃ＣｌＮ₄Ｏ₂の質量（計算）＝３０４．７４、質
量スペクトル（EI、相対強度）３０４（１００％）¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、トリフルオロ酢酸-Ｄ₁）δ
７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｍ，１
Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、
３．５２（ｓ，３Ｈ）。

【０１１１】［実施例III（方法Ｃ）］ 1,3-ジエチルキサンチン

【０１１２】

【化２２】

【０１１３】5,6-ジアミノ-1,3-ジエチルウラシル５．
０g（２５mmol）及びp-トルエンスルホン酸４７５mg
（２．５mmol）をオルトギ酸トリメチル（５０ml）に溶
解させた。混合物を１時間還流下で加熱し、次いで冷却
しそして吸引濾過した。極性の不純物が存在したので、
物質をシリカゲル上でのクロマトフラフィーにより精製
した： 収量３．５g（６７％）； Ｒ_f＝０．１５（ジクロロメタン：メタノール、２０：
１）； Ｍ．ｐ．＝２１８−２２０℃ Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₂の質量（計算）＝２０８．２３、質量ス
ペクトル（EI、相対強度）２０８（１００％）¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ₆）δ１３．５
５（ｂｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）４．０４
（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｑ，Ｊ＝
７．０２，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，
３Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，３Ｈ）。

【０１１４】表Ｉに示される化合物はそこに示された方
法により製造された。

【０１１５】

【表７】

【０１１６】

【表８】

【０１１７】

【表９】

【０１１８】

【表１０】

【０１１９】

【表１１】

【０１２０】（実施例ＸＬVI） 2-(R&S)-フェニル-2-(4-メチル)フェニル酢酸メチル

【０１２１】

【化２３】

【０１２２】2-フェニル-1-(4-メチル)フェニル-1-オキ
ソエタン２１．０g（１００mmol、Apin）及び二酢酸ヨ
ードベンゼン３８．８g（１２０mmol）をオルトギ酸ト
リメチル３００mlに溶解させた。この溶液に濃硫酸１
９．６gを添加し、そして該溶液を６０℃で６時間暖め
た。溶液を室温に冷却させ、水（１００ml）で希釈しそ
してジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発機中で濃縮させ
た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。

【０１２３】収量１３．１g（５５％）； Ｒ_f＝０．３３（石油エーテル：酢酸エチル、２０：
１）； Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｏ₂の質量（計算）＝２４０．３０、質量スペ
クトル（FAB、相対強度）２４１（２５％）、１８１
（１００％）¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３−７．
１０（ｍ，９Ｈ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、３．７３
（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。

【０１２４】（実施例ＸＬＶII） 2-シクロペンチル-2-(4-メチルフェニル)酢酸tert-ブチ
ル

【０１２５】

【化２４】

【０１２６】カリウムtert-ブトキシド３３．５g(０．
３mol）を最初に０℃で無水ＤＭＦ１００ml中に導入
し、そして無水ＤＭＦ２５０ml中の4-メチルフェニル酢
酸tert-ブチル５１．６g（０．２５mol）を滴加した。
混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして無水ＤＭＦ１５
０ml中の臭化シクロペンチル３２．２ml（０．３mol）
を５-１５℃で滴加しそして２５℃で２０時間撹拌し
た。濃縮後、残渣を水及びジエチルエーテルに分配し、
そしてエーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
させた。生成物は結晶化する。

【０１２７】収量：６７g（理論値の９７．５％） 融点：５１-５３℃。

【０１２８】表IIの化合物は実施例ＸＬＶIIの方法と同
様に製造される。

【０１２９】

【表１２】

【０１３０】（実施例ＬＶ） 2-(4-ブロモメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-酢酸t
ert-ブチル

【０１３１】

【化２５】

【０１３２】実施例ＸＬＶIIからの化合物２７．４g
（０．１mol）をテトラクロロメタン２００mlに溶解さ
せそして沸騰するまで加熱する。アゾビスイソブチロニ
トル０．８２gの添加後、N-ブロモスクシンイミド １
８．７g（０．１０５mol）を分割添加し、次いで混合物
を１時間還流させ、０℃に冷却し、そしてスクシンイミ
ドを濾去した。濾液を濃縮後、生成物が沈澱する。それ
を石油エーテル（４０：６０）で洗浄し乾燥させる。

【０１３３】収量：２０g（理論値の５７％）； Ｍ．ｐ．：７３-７６℃。

【０１３４】表IIIの化合物は実施例ＬＶの方法と同様
に製造される。

【０１３５】

【表１３】

【０１３６】製造実施例 （実施例１） 2-(R&S)-シクロペンチル-2-[4-(1,3-ジメチル-2,6-ジオ
キソ-8-(4-メチル)フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-プ
リン-7-イルメチル)フェニル]酢酸tert-ブチル

【０１３７】

【化２６】

【０１３８】実施例Ｉからの化合物５．４g（２５mmo
l）を２２℃でＤＭＦ（１００ml）に懸濁させ、ＮａＨ
０．８g（パラフィン中６０％、２２mmol）で処理し
た。４０℃で３０分後、溶液を実施例ＬＶからの化合物
で処理した。混合物を室温で更に１６時間撹拌した。水
を添加し、得られた沈澱物を吸引濾取した。わずかに湿
った固体をジクロロメタンとともに撹拌し吸引濾取し
た。

【０１３９】収量：９．３g(８８％）； Ｒ_f＝０．４８（ジクロロメタン：メタノール、２０：
１）； Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₄の質量（計算）＝５４２．６８、質量ス
ペクトル（ＣＩ（ＮＨ₃）、相対強度）５６０（２５
％、Ｍ＋ＮＨ₄）、５４３（１００％）；¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．４２
（ｄ，２Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ，４Ｈ）、６．
９５（ｄ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、３．６１
（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｄ，
１Ｈ）、２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３
Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．２０
（ｍ，６Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｍ，
１Ｈ）。

【０１４０】表１、２及び３に示す化合物は実施例１：
の方法と同様に製造される。

【０１４１】

【表１４】

【０１４２】

【表１５】

【０１４３】

【表１６】

【０１４４】

【表１７】

【０１４５】

【表１８】

【０１４６】

【表１９】

【０１４７】

【表２０】

【０１４８】（実施例５５）

【０１４９】

【化２７】

【０１５０】実施例４１からの化合物５．２６g（９．
１８mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂５０mlに溶解させ、そして溶液
を−７８℃に冷却する。三臭化ホウ素４５．９ml（４
５．９mmol;ＣＨ₂Ｃｌ₂中１モル）をこれに緩徐に添加
する。次いでこの混合物を室温で２時間撹拌する。次い
で氷浴により０℃に再度冷却しそしてメタノール５０ml
で処理する。次いで室温で一夜撹拌する。ロータリーエ
バポレーターを用いて溶媒を蒸発させ、そして残渣をＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂及び水に取り込み抽出する。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、その経過中に結晶が沈澱し、僅か
なメタノールの添加により再度溶液中に溶解する。硫酸
ナトリウムを吸引濾取し、母液をロータリーエバポレー
ターで濃縮する。残渣（結晶）をＣＨ₂Ｃｌ₂中で撹拌し
吸引濾取する。

【０１５１】収量： （３６％） Ｒ_f＝０．２７（ジクロロメタン：メタノール、２０：
１）； Ｍ．ｐ．＝１６０℃ 実施例５５の方法と同様に表４に示す化合物を製造す
る：

【０１５２】

【表２１】

【０１５３】（実施例５８） 2-(R&S)-シクロペンチル-[4-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキ
ソ-8-(4-メチル)フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロプリン
-7-イルメチル)フェニル]酢酸塩化水素

【０１５４】

【化２８】

【０１５５】実施例１からの化合物８．３g（１５．３m
mol）をジオキサン（６０ml）に溶解させ、濃塩酸で処
理しそして還流下で４時間加熱した。混合物を冷却し、
冷水で処理した。次いで２０分間撹拌し、そして得られ
た結晶を吸引濾取した。

【０１５６】収量：７．２１g（９７％） Ｍ．ｐ．＞２４０℃； Ｒ_f＝０．２３（ジクロロメタン：メタノール、２０：
１）； Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₄の質量（計算）＝４８６．５８、質量ス
ペクトル（ＦＡＢ、相対強度）４８７（１００％）；¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４５
（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８−７．２３
（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２
Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、
３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０８
Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，
３Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．２０
（ｍ，６Ｈ）、０．９７（ｍ，１Ｈ）。

【０１５７】表５、６及び７に示す化合物は実施例５８
の方法と同様に製造する：

【０１５８】

【表２２】

【０１５９】

【表２３】

【０１６０】

【表２４】

【０１６１】

【表２５】

【０１６２】

【表２６】

【０１６３】

【表２７】

【０１６４】

【表２８】

【０１６５】（実施例１１２） N-[2-(R)-フェニル-1-ヒドロキシエタン]-2-(R&S)-シク
ロペンチル-[4-(1,3-ジメチル)-2,6-ジオキソ-8-(4-メ
チル)フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-プリン-7-イルメ
チル)フェニル]アセトアミド

【０１６６】

【化２９】

【０１６７】実施例５８からの化合物６．１g（１２．
５mmol）、(R)-フェニルグリシノール（１．７１g，１
２．５mmol）、1-ヒドロキシ-1-ベンゾトリアゾール
（１．８６g、１３．８mmol）、N'-(3-ジメチルアミノ
プロピル)-N-エチルカルボジイミド塩化水素（２．７６
g、１４．４mmol）及びトリエチルアミン（２．５３g、
２５mmol）を継続的にＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解させそして室
温で一夜撹拌する。更にＣＨ₂Ｃｌ₂１５mlを添加し、混
合物をＮＨ₄Ｃｌ及びＮａＨＣＯ₃水溶液及び水で洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ蒸発させる。
残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。

【０１６８】収量：６．５９g（８７％） Ｍ．ｐ．８７℃（泡）； Ｒ_f＝０．３２（ジクロロメタン：メタノール、２０：
１）； Ｃ₃₆Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄の質量（計算）＝６０５．７５、質量ス
ペクトル（ＦＡＢ、相対強度）６０６（１００％）、１
０５（９５％）。

【０１６９】表８、９及び１０に示す化合物は、実施例
１１２の方法と同様に製造する。化合物は純粋なジアス
テレオマー類として直接的にも得られるし、ラセミ体か
ら出発する常法により、カラムクロマトグラフィーによ
り分離されてもよい。

【０１７０】

【表２９】

【０１７１】

【表３０】

【０１７２】

【表３１】

【０１７３】

【表３２】

【０１７４】

【表３３】

【０１７５】

【表３４】

【０１７６】

【表３５】

【０１７７】

【表３６】

【０１７８】

【表３７】

【０１７９】

【表３８】

【０１８０】

【表３９】

【０１８１】（実施例２２７）

【０１８２】

【化３０】

【０１８３】実施例１６７からの化合物０．４０g
（０．６４８mmol）をメタノール１０ml及び酢酸１０ml
中に溶解させる。スパチュラの先端一杯のパラジウム−
炭素（１０％濃度）をこの溶液に添加し、常圧下で４時
間水素化する。その混合物をセライト（Celite)を通し
た吸引により濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮
させる。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂及び水の中に取り込み、炭酸
水素ナトリウムでｐＨ８に調整しそして抽出する。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させそしてロータリーエバ
ポレーターで濃縮させる。残渣をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製する。

【０１８４】収量：０．１８０g(４４．９％） Ｒ_f＝０．１６（ジクロロメタン：メタノール２０：
１） Ｃ₃₇Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₄の質量（計算）＝６１９．７７ 本発明の特徴及び態様を下記に示す。

【０１８５】１． 一般式

【０１８６】

【化３１】

【０１８７】式中、Ａは式

【０１８８】

【化３２】

【０１８９】ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一でも
異なってもよく、そして水素、３から７個の炭素原子を
もつシクロアルキル又は６から１０個の炭素原子をもつ
アリールを表すか、あるいはそれぞれが場合によっては
ハロゲン、ヒドロキシル又は６から１０個の炭素原子を
もつアリールで置換されていてもよい、それぞれ８個ま
での炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルもし
くはアルケニルを表し、Ｔ、Ｖ，Ｘ及びＹは同一でも異
なってもよく、そして酸素又は硫黄原子を表し、Ｒ⁵及
びＲ⁸は同一でも異なってもよく、そして水素もしくは
ハロゲン、又はそれぞれが場合によっては、３から８個
の炭素原子をもつシクロアルキルにより、又はＳ、Ｎ及
び／又はＯの群からの３個までのヘテロ原子をもつ５か
ら６員環の芳香族で、場合によってはベンゾ縮合の複素
環により、又は６個から１０個の炭素原子をもつアリー
ルにより置換されていてもよい（その際それらの環類は
それら自身として、同一の又は異なった、Ｓ、Ｎ及び／
又はＯの群からの３個までのヘテロ原子をもつ５から６
員環芳香族複素環により、又はフェニル、ベンジル、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル又は、それぞれ６
個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキ
ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、
３回まで置換されることができる）３から８個の炭素原
子をもつシクロアルキル又は、それぞれ８個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはア
ルケニルを表すか、あるいはそれぞれが場合によっては
同一の又は異なった、ハロゲン、フェニル、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、カルボキシル又は、それぞれ６
個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキ
ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、
又は式 −（ＣＯ）_a−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ ここで、ａは０又は１の数を表し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一
でも異なったものでもよく、そして水素、フェニル又
は、それぞれ５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは
分枝状のアルキルもしくはアシルを表す の基により、３回まで置換されていてもよい、６から１
０個の炭素原子をもつアリール又は、Ｓ、Ｎ及び／又は
Ｏの群からの３個までのヘテロ原子をもつ、５から７員
環の芳香族で、場合によってはベンゾ縮合の複素環を表
す の基を表し、Ｄ及びＥは同一でも異なってもよく、そし
て水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
ル、カルボキシル又は、それぞれ６個までの炭素原子を
もつ直鎖状もしくは分枝状のアルキル、アルコキシもし
くはアルコキシカルボニルを表し、Ｒ¹は、水素又は、
３から８個の炭素原子をもつシクロアルキルを表すか、
あるいはそれぞれが場合によっては、３から６個の炭素
原子をもつシクロアルキル、フェニル又は、Ｓ、Ｎ及び
／又はＯの群からの３個までのヘテロ原子をもつ、５か
ら６員環の芳香族複素環により置換されていてもよい、
それぞれ８個までの炭素原子をもつ、直鎖状もしくは分
枝状のアルキルもしくはアルケニルを表すか、あるいは
その中の環系類が場合によっては同一の又は異なった、
ハロゲン、フェニル、トリフルオロメチル、又はそれぞ
れ５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のア
ルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシル又は式 −ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²は前記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を
もちそしてこれと同一でも異なってもよい）の基、によ
り３回まで置換されていてもよい、フェニル又はＳ、Ｎ
及び／又はＯの群からの３個までのヘテロ原子をもつ５
から６員の芳香族複素環を表し、Ｌは酸素又は硫黄原子
を表し、Ｒ²はメルカプト、ヒドロキシル、８個までの
炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ又
は、式

【０１９０】

【化３３】

【０１９１】ここで、Ｒ¹³は、水素又は、４個までの炭
素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表し、
Ｒ¹⁴は水素、フェニル又は、Ｓ、Ｎ及び／又はＯの群か
らの３個までのヘテロ原子をもつ５から６員の芳香族複
素環を表し、Ｒ¹⁵は、場合によってはヒドロキシルによ
り置換されていてもよい、水素又は、８個までの炭素原
子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表す の基を表す の、置換されたキサンチン類及びそれらの塩類。

【０１９２】２． その中で、Ａが式

【０１９３】

【化３４】

【０１９４】式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一でも異
なってもよく、そして水素、フェニル、シクロプロピ
ル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表すか、ある
いはそれぞれが場合によってはフッ素、塩素、臭素、ヒ
ドロキシル又はフェニルで置換されていてもよい、それ
ぞれ６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状ア
ルキルもしくはアルケニルを表し、Ｔ、Ｖ，Ｘ及びＹは
同一でも異なってもよく、そして酸素又は硫黄原子を表
し、Ｒ⁵及びＲ⁸は同一でも異なってもよく、そしてそれ
ぞれが場合によっては、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ナフチル、フェ
ニル、ピリジル、チエニル又はフリルに置換されていて
もよい（それらはそれら自身として、同一の又は異なっ
た、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロ
キシル又は、それぞれ４個までの炭素原子をもつ直鎖状
もしくは分枝状アルキルもしくはアルコキシにより２回
まで置換されることができる）、水素、フッ素、塩素、
臭素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又は６個までの炭
素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくは
アルケニルを表すか、あるいはそれぞれが場合によって
は同一の又は異なった、フッ素、塩素、臭素、フェニ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル又は、それぞれ
４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアル
キルもしくはアルコキシ又は式 −（ＣＯ）_a−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ ここで、ａは０又は１の数を表し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一
でも異なったものでもよく、そして水素、フェニル又
は、それぞれ４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは
分枝状のアルキルもしくはアシルを表す の基により２回まで置換されていてもよい、フェニル、
ピリジル、チエニル又はフリルを表す の基を表し、Ｄ及びＥは同一でも異なってもよく、そし
て水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシル又は、それぞれ４個までの炭素原子をもつ直
鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアルコキシを表
し、Ｒ¹は、それぞれが場合によっては、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリ
ジル又はチエニルにより置換されていてもよい、水素、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル又は、それぞれ６個までの
炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしく
はアルケニルを表すか、あるいはそれぞれが場合によっ
ては同一の又は異なった、フッ素、塩素、臭素、フェニ
ル、トリフルオロメチル又はそれぞれ４個までの炭素原
子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアル
コキシ又は式 −ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²は前記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を
もちそしてこれと同一でも異なってもよい）の基により
２回まで置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、
フリル又はチエニルを表し、Ｌは酸素又は硫黄原子を表
し、Ｒ²はメルカプト、ヒドロキシル、６個までの炭素
原子もつ直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ又は式

【０１９５】

【化３５】

【０１９６】ここで、Ｒ¹³は、水素又は４個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表し、Ｒ
¹⁴は水素、フェニル、ピリジル、フリル又はチエニルを
表し、Ｒ¹⁵は場合によってはヒドロキシルにより置換さ
れていてもよい、水素又は、６個までの炭素原子をも
つ、直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表す の基を表す の基を表す、第１項に記載の式の、置換されたキサンチ
ン類及びそれらの塩類。

【０１９７】３． その中で、Ａが式

【０１９８】

【化３６】

【０１９９】式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一でも異
なってもよく、そして水素、フェニル、シクロプロピ
ル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表すか、ある
いはそれぞれが場合によってはフッ素、塩素、臭素、ヒ
ドロキシル又はフェニルで置換されていてもよい、それ
ぞれ５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状ア
ルキルもしくはアルケニルを表し、Ｔ、Ｖ，Ｘ及びＹは
同一でも異なってもよく、そして酸素又は硫黄原子を表
し、Ｒ⁵及びＲ⁸は同一でも異なってもよく、そしてそれ
ぞれが場合によってはシクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジ
ル、チエニル又はフリルに置換されていてもよい（それ
らはそれら自身として、同一の又は異なった、フェニ
ル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル又
は、それぞれ３個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは
分枝状アルキルもしくはアルコキシにより、２回まで置
換されることができる）、水素、フッ素、塩素、臭素、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル又はそれぞれ５個までの炭
素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくは
アルケニルを表すか、あるいはそれぞれが場合によって
は同一の又は異なった、フッ素、塩素、臭素、フェニ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル又は、それぞれ
３個までの炭素原子もつ直鎖状もしくは分枝状のアルキ
ルもしくはアルコキシ、又は式 −（ＣＯ）_a−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ ここで、ａは０又は１の数を表し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一
でも異なったものでもよく、そして水素、フェニル又
は、それぞれ３個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは
分枝状のアルキルもしくはアシルを表す の基により２回まで置換されていてもよい、フェニル、
ピリジル、チエニル又はフリルを表す の基を表し、Ｄ及びＥは同一でも異なってもよく、そし
て水素、フッ素、塩素、臭素又はトリフルオロメチルを
表し、Ｒ¹は、それぞれが場合によっては、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピ
リジル又はチエニルにより置換されていてもよい、水
素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル又は、それぞれ５個ま
での炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルも
しくはアルケニルを表すか、あるいはそれぞれが場合に
よっては同一の又は異なった、フッ素、塩素、臭素、フ
ェニル、トリフルオロメチル又はそれぞれ３個までの炭
素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくは
アルコキシ、又は式 −ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²は前記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を
もちそしてこれと同一でも異なってもよい）の基により
２回まで置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、
フリル又はチエニルを表し、Ｌは酸素又は硫黄原子を表
し、Ｒ²はメルカプト、ヒドロキシル、５個までの炭素
原子もつ直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ、又は式

【０２００】

【化３７】

【０２０１】ここで、Ｒ¹³は、水素又は３個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表し、Ｒ
¹⁴は水素、フェニル、ピリジル又はチエニルを表し、Ｒ
¹⁵は場合によってはヒドロキシルにより置換されていて
もよい、水素又は、３個までの炭素原子をもつ、直鎖状
もしくは分枝状のアルキルを表す の基、を表す の基を表す、第１項に記載の置換されたキサンチン類及
びそれらの塩類。

【０２０２】４． その中で、Ａが式

【０２０３】

【化３８】

【０２０４】式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷は水素、それ
ぞれ４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状ア
ルキルであり、Ｔ、Ｖ，Ｘ及びＹは同一でも異なっても
よく、そして酸素又は硫黄原子を表し、Ｒ⁵及びＲ⁸は同
一でも異なってもよく、そしてそれぞれが場合によって
はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
フェニル、ピリジル、チエニル又はフリルにより置換さ
れていてもよい（それらはそれら自身として、同一の又
は異なった、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭
素、ヒドロキシル又は、それぞれ３個までの炭素原子を
もつ直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルコキシ
により、２回まで置換されることができる）、水素、フ
ッ素、塩素、臭素、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、又はそれぞれ３個までの炭素原子をも
つ直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアルケニル
を表すか、あるいはそれぞれが場合によっては同一の又
は異なった、フッ素、塩素、臭素、フェニル、トリフル
オロメチル、ヒドロキシル又は、それぞれ３個までの炭
素原子もつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはア
ルコキシ、又は式 −（ＣＯ）_a−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ ここで、ａは０の数を表し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一でも異
なったものでもよく、そして水素又は、それぞれ３個ま
での炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルを
表す の基、により２回まで置換されていてもよい、フェニ
ル、ピリジル、チエニル又はフリルを表す の基を表し、Ｄ及びＥは同一でも異なってもよく、そし
て水素、フッ素、塩素、臭素又はトリフルオロメチルを
表し、Ｒ¹は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル又は、５個
までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキル
を表し、Ｌは酸素原子を表し、Ｒ²はヒドロキシル、５
個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルコ
キシ又は式

【０２０５】

【化３９】

【０２０６】ここで、Ｒ¹³は、水素又は３個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表し、Ｒ
¹⁴はフェニルを表し、Ｒ¹⁵は場合によってはヒドロキシ
ルにより置換されていてもよい、３個までの炭素原子を
もつ、直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表す の基を表す の基を表す、第１項に記載の式の、置換されたキサンチ
ン類及びそれらの塩類。

【０２０７】５． 治療的使用のための第１項から第４
項に記載の置換されたキサンチン類。

【０２０８】６． 第一に、不活性溶媒類中での、そし
て塩基及び／又は補助剤類の存在下における、一般式
（II） Ａ−Ｈ （II） 式中、Ａは前記の意味をもつ の化合物と、一般式(III）

【０２０９】

【化４０】

【０２１０】式中、Ｄ、Ｅ、Ｌ及びＲ¹は前記の意味を
もち、Ｒ¹⁶はヒドロキシル又はハロゲン、好ましくは臭
素を表し、そしてＲ²'は８個までの炭素原子をもつ直鎖
状もしくは分枝状のアルコキシを表すの化合物との反応
により、後者の化合物が一般式（Ｉａ）

【０２１１】

【化４１】

【０２１２】式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ¹及びＲ²'は前
記の意味をもつ の化合物に転化され、そしてそれらは場合によっては加
水分解されるか（Ｒ²＝ＯＨ）、あるいは、適当な場合
には、不活性溶媒類中で、適当な場合には塩基及び／又
は補助剤類の存在下で、これらの酸類をグリシノール類
及び一般式（IV）

【０２１３】

【化４２】

【０２１４】式中、Ｒ¹³，Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は前記の意味を
もつ のグリシノール誘導体類と反応させることを特徴とす
る、第１項から第４項に記載の置換キサンチン類の製造
方法。

【０２１５】７． 少なくとも１種類の、第１項から第
４項に記載の置換されたキサンチンを含有する薬剤類。

【０２１６】８． アテローム性動脈硬化症の治療のた
めの第７項に記載の薬剤類。

【０２１７】９． 適当な場合には適切な補助剤類及び
付形剤類を使用して、前記置換キサンチン類を適切な投
与形態に転化させることを特徴とする、第７項及び第８
項に記載の薬剤類の製造方法。

【０２１８】１０．薬剤類製造のための、第１項から第
４項に記載の置換キサンチン類の使用。

フロントページの続き (72)発明者 ウルリヒ・ミユラー ドイツ42111ブツペルタール・ノイアート リーベル91 (72)発明者 シユテフアン・ローマー イタリア20132ミラノ・ビアオルゲツテイ ナ58 (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク７ (72)発明者 ルデイ・グリユツツマン ドイツ42657ゾーリンゲン・ヘルシンキシ ユトラーセ20 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40724ヒルデン・トウヒヤーベーク 25

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、Ａは式 【化２】 ここで、 Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一でも異なってもよく、そし
   て水素、３から７個の炭素原子をもつシクロアルキル又
   は６から１０個の炭素原子をもつアリールを表すか、あ
   るいはそれぞれが場合によってはハロゲン、ヒドロキシ
   ル又は６から１０個の炭素原子をもつアリールで置換さ
   れていてもよい、それぞれ８個までの炭素原子をもつ直
   鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニルを表
   し、Ｔ、Ｖ，Ｘ及びＹは同一でも異なってもよく、そし
   て酸素又は硫黄原子を表し、 Ｒ⁵及びＲ⁸は同一でも異なってもよく、そして水素もし
   くはハロゲン、又はそれぞれが場合によっては、３から
   ８個の炭素原子をもつシクロアルキルにより、又はＳ、
   Ｎ及び／又はＯの群からの３個までのヘテロ原子をもつ
   ５から６員の芳香族で、場合によってはベンゾ縮合の複
   素環により、又は６個から１０個の炭素原子をもつアリ
   ールにより置換されていてもよい（その際それらの環類
   はそれら自身として、同一の又は異なった、Ｓ、Ｎ及び
   ／又はＯの群からの３個までのヘテロ原子をもつ５から
   ６員の芳香族複素環により、又はフェニル、ベンジル、
   ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル又は、それぞれ
   ６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキ
   ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、
   ３回まで置換されることができる）３から８個の炭素原
   子をもつシクロアルキル又は、それぞれ８個までの炭素
   原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはア
   ルケニルを表すか、あるいはそれぞれが場合によっては
   同一の又は異なった、ハロゲン、フェニル、トリフルオ
   ロメチル、ヒドロキシ、カルボキシル又は、それぞれ６
   個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルキ
   ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、
   又は式 −（ＣＯ）_a−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ ここで、ａは０又は１の数を表し、 Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一でも異なったものでもよく、そして
   水素、フェニル又は、それぞれ５個までの炭素原子をも
   つ直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアシルを表
   す の基により、３回まで置換されていてもよい、６から１
   ０個の炭素原子をもつアリール又は、Ｓ、Ｎ及び／又は
   Ｏの群からの３個までのヘテロ原子をもつ、５から７員
   の芳香族で、場合によってはベンゾ縮合の複素環を表す の基を表し、 Ｄ及びＥは同一でも異なってもよく、そして水素、ハロ
   ゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシ
   ル又は、それぞれ６個までの炭素原子をもつ直鎖状もし
   くは分枝状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシ
   カルボニルを表し、 Ｒ¹は、水素又は、３から８個の炭素原子をもつシクロ
   アルキルを表すか、あるいはそれぞれが場合によって
   は、３から６個の炭素原子をもつシクロアルキル、フェ
   ニル又は、Ｓ、Ｎ及び／又はＯの群からの３個までのヘ
   テロ原子をもつ、５から６員の芳香族複素環により置換
   されていてもよい、それぞれ８個までの炭素原子をも
   つ、直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアルケニ
   ルを表すか、あるいはその中の環系類が場合によっては
   同一の又は異なった、ハロゲン、フェニル、トリフルオ
   ロメチル、又はそれぞれ５個までの炭素原子をもつ直鎖
   状もしくは分枝状のアルキルもしくはアルコキシ、ヒド
   ロキシル又は式 −ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²は前記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を
   もちそしてこれと同一でも異なってもよい）の基、によ
   り３回まで置換されていてもよい、フェニル又はＳ、Ｎ
   及び／又はＯの群からの３個までのヘテロ原子をもつ５
   から６員の芳香族複素環を表し、 Ｌは酸素又は硫黄原子を表し、 Ｒ²はメルカプト、ヒドロキシル、８個までの炭素原子
   をもつ直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ又は、式 【化３】 ここで、 Ｒ¹³は、水素又は、４個までの炭素原子をもつ直鎖状も
   しくは分枝状のアルキルを表し、 Ｒ¹⁴は水素、フェニル又は、Ｓ、Ｎ及び／又はＯの群か
   らの３個までのヘテロ原子をもつ５から６員の芳香族複
   素環を表し、 Ｒ¹⁵は、場合によってはヒドロキシルにより置換されて
   いてもよい、水素又は、８個までの炭素原子をもつ直鎖
   状もしくは分枝状のアルキルを表すの基を表すの、置換
   されたキサンチン類及びそれらの塩類。
2. 【請求項２】 第一に、不活性溶媒中での、そして塩基
   及び／又は補助剤類の存在下における、一般式（II） Ａ−Ｈ （II） 式中、 Ａは前記の意味をもつの化合物と、一般式(III） 【化４】 式中、 Ｄ、Ｅ、Ｌ及びＲ¹は前記の意味をもち、 Ｒ¹⁶はヒドロキシル又はハロゲン、好ましくは臭素を表
   し、そしてＲ²'は８個までの炭素原子をもつ直鎖状もし
   くは分枝状のアルコキシを表すの化合物との反応によ
   り、後者の化合物が一般式（Ｉａ） 【化５】 式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ¹及びＲ²'は前記の意味をもつの化
   合物に転化され、そしてそれらは場合によっては加水分
   解されるか（Ｒ²＝ＯＨ）、あるいは、適当な場合に
   は、不活性溶媒中で、適当な場合には塩基及び／又は補
   助剤類の存在下で、これらの酸類をグリシノール類及び
   一般式（IV） 【化６】 式中、 Ｒ¹³，Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は前記の意味をもつのグリシノール
   誘導体類と反応させることを特徴とする、請求項１に記
   載の置換キサンチン類の製造方法。
3. 【請求項３】 適当な場合には適切な補助剤類及び付形
   剤類を使用して、請求項１に記載の置換キサンチン類を
   適切な投与形態に転化させて調製された、アテローム性
   動脈硬化症の治療のため薬剤。