JP2002532500A - １，４−ベンゾジアゼピノン誘導体並びにそれらのインテグリン拮抗薬としての使用 - Google Patents
１，４−ベンゾジアゼピノン誘導体並びにそれらのインテグリン拮抗薬としての使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
Description
【０００１】 本発明は、なかでも抗骨粗鬆活性、抗再狭窄活性、抗発癌活性及び抗アテロー
ム性動脈硬化活性を示す、広い作用スペクトルを有するインテグリン拮抗薬とし
ての、新規な多複素環式化合物に関する。さらに、本発明は、これらの化合物の
製造、及び薬剤を製造するためのそれらの使用、並びにそれらを含む薬剤にも関
する。
ム性動脈硬化活性を示す、広い作用スペクトルを有するインテグリン拮抗薬とし
ての、新規な多複素環式化合物に関する。さらに、本発明は、これらの化合物の
製造、及び薬剤を製造するためのそれらの使用、並びにそれらを含む薬剤にも関
する。
【０００２】 インテグリン類は、細胞表面上に見出だされるヘテロダイマー膜貫通タンパク
質であって、このタンパク質は細胞外マトリックスに対する細胞の接着に関して
重要な役割を果たす。それらは、細胞外糖タンパク質中に存在するＲＧＤ配列に
よって細胞外マトリックス上のフィブロネクチン又はビトロネクチン等の前記細
胞外糖タンパク質であることが分かっている（ＲＧＤはアミノ酸配列アルギニン
−グリシン−アスパラギン酸エステルに関する一文字コードである。）。
質であって、このタンパク質は細胞外マトリックスに対する細胞の接着に関して
重要な役割を果たす。それらは、細胞外糖タンパク質中に存在するＲＧＤ配列に
よって細胞外マトリックス上のフィブロネクチン又はビトロネクチン等の前記細
胞外糖タンパク質であることが分かっている（ＲＧＤはアミノ酸配列アルギニン
−グリシン−アスパラギン酸エステルに関する一文字コードである。）。
【０００３】 一般に、インテグリン類、例えばビトロネクチンレセプター（このビトロネク
チンレセプターはαv β3 レセプター、又は代替的にαv β5 レセプター又はＧ
ｐＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターと名付けられている。）は、細胞の移動及び細胞
−マトリックスの接着等の生物学的変化の際、従ってこれらの変化が極めて重大
な段階である病気の際に重要な役割を果たす。癌、骨粗鬆症、動脈硬化症、再狭
窄［経皮的血管形成術後における狭窄の再発］及び眼炎を例として挙げることが
できよう。
チンレセプターはαv β3 レセプター、又は代替的にαv β5 レセプター又はＧ
ｐＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターと名付けられている。）は、細胞の移動及び細胞
−マトリックスの接着等の生物学的変化の際、従ってこれらの変化が極めて重大
な段階である病気の際に重要な役割を果たす。癌、骨粗鬆症、動脈硬化症、再狭
窄［経皮的血管形成術後における狭窄の再発］及び眼炎を例として挙げることが
できよう。
【０００４】 αv β3 レセプターは、例えば生長している内皮細胞上に多量に存在し、細胞
外マトリックスに対する内皮細胞の接着を可能にする。従ってαv β3 レセプタ
ーは血管形成、すなわち新しい血管形成の際に重要な役割を果たし、この血管形
成が腫瘍の生長及び癌症における転移形成の決定的な前提条件になる。
外マトリックスに対する内皮細胞の接着を可能にする。従ってαv β3 レセプタ
ーは血管形成、すなわち新しい血管形成の際に重要な役割を果たし、この血管形
成が腫瘍の生長及び癌症における転移形成の決定的な前提条件になる。
【０００５】 さらに、αv β3 レセプターは、破骨細胞、すなわち鉱質化組織を再吸収する
細胞と、骨組織との間の相互作用の原因となる。骨組織の変質の第一の段階は骨
に対する破骨細胞の接着にある。この細胞−マトリックスの相互作用はαv β3
レセプターを介して行われる、このことが、対応するインテグリンはこの変化に
重要な役割を果たす理由である。骨粗鬆症等の溶骨性疾患は、骨形成と骨の破壊
との間の不釣り合いによって引き起こされる、すなわち破骨細胞の蓄積によって
生じる骨材（ｂｏｎｅ ｍａｔｅｒｉａｌ）の再吸収が勝っていることによる。
細胞と、骨組織との間の相互作用の原因となる。骨組織の変質の第一の段階は骨
に対する破骨細胞の接着にある。この細胞−マトリックスの相互作用はαv β3
レセプターを介して行われる、このことが、対応するインテグリンはこの変化に
重要な役割を果たす理由である。骨粗鬆症等の溶骨性疾患は、骨形成と骨の破壊
との間の不釣り合いによって引き起こされる、すなわち破骨細胞の蓄積によって
生じる骨材（ｂｏｎｅ ｍａｔｅｒｉａｌ）の再吸収が勝っていることによる。
【０００６】 上述のレセプターを遮断することが、この種類の疾患を治療するための重要な
出発点になることを示すことが可能になった。生長する内皮細胞の細胞外マトリ
ックスに対する接着が、内皮細胞の適切なインテグリンレセプターを例えば環状
ペプチド又はモノクロナル抗体で遮断することにより抑制される場合には、内皮
細胞は死滅する。従って、血管形成は現れず、このことにより腫瘍の生長は停止
又は消散する（例えばＢｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７９巻，１１５
７−１１６４，１９９４参照）。
出発点になることを示すことが可能になった。生長する内皮細胞の細胞外マトリ
ックスに対する接着が、内皮細胞の適切なインテグリンレセプターを例えば環状
ペプチド又はモノクロナル抗体で遮断することにより抑制される場合には、内皮
細胞は死滅する。従って、血管形成は現れず、このことにより腫瘍の生長は停止
又は消散する（例えばＢｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７９巻，１１５
７−１１６４，１９９４参照）。
【０００７】 さらに、腫瘍細胞のαv β3 レセプターを抗体で遮断した場合には、腫瘍細胞
の、健康な組織を冒す特性と、腫瘍細胞の転移形成能力は著しく減殺される（Ｂ
ｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９６巻，１８１５
，１９９５）。
の、健康な組織を冒す特性と、腫瘍細胞の転移形成能力は著しく減殺される（Ｂ
ｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９６巻，１８１５
，１９９５）。
【０００８】 破骨細胞のαv β3 レセプターを遮断すると、破骨細胞は骨の上に集まって骨
組織の物質を吸収することができないために、骨組織の変質を抑制することがで
きる（ＷＯ ９８／１８４６１，ｐ１，１．２４〜ｐ．２，１．１３）。
組織の物質を吸収することができないために、骨組織の変質を抑制することがで
きる（ＷＯ ９８／１８４６１，ｐ１，１．２４〜ｐ．２，１．１３）。
【０００９】 インテグリンレセプター拮抗薬の助けで大動脈管の平滑筋肉系の細胞に関する
αv β3 レセプターを遮断することにより、これらの細胞の新内膜への移動、従
って動脈硬化症並びに再狭窄の原因になる血管形成を抑制することができる（Ｂ
ｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓ．，２８巻，
１８１５，１９９４）。
αv β3 レセプターを遮断することにより、これらの細胞の新内膜への移動、従
って動脈硬化症並びに再狭窄の原因になる血管形成を抑制することができる（Ｂ
ｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓ．，２８巻，
１８１５，１９９４）。
【００１０】 それゆえに、最近数年間にインテグリンレセプターの拮抗薬として作用する化
合物が捜し求められている。例えば、ＷＯ ９７／２４１１９は本明細書に述べ
られている化合物に構造上関連する、抗骨粗鬆剤としてのビトロネクチン（αv
β3 ）レセプター拮抗薬を開示している。しかしながら、このビトロネクチン
（αv β3 ）レセプター拮抗薬はこのタイプの広い作用スペクトルを示さない。
合物が捜し求められている。例えば、ＷＯ ９７／２４１１９は本明細書に述べ
られている化合物に構造上関連する、抗骨粗鬆剤としてのビトロネクチン（αv
β3 ）レセプター拮抗薬を開示している。しかしながら、このビトロネクチン
（αv β3 ）レセプター拮抗薬はこのタイプの広い作用スペクトルを示さない。
【００１１】 本発明の目的は、インテグリン拮抗薬として、特にαv β3 及び／又はαv β 5 レセプターに対して高い活性を発揮する化合物を開発することであった。
【００１２】 本発明の基礎となっている化合物は、下記一般式（Ｉ）
【００１３】
【化６】
【００１４】 ｛式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それらを連結する形式上の二重結合と一緒になって、
フェニル環又は１個又は２個の窒素原子を有する６員の芳香族複素環を形成し、
このフェニル環又は芳香族複素環はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ、
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキシル、フェノキシ、
（Ｃ6 −Ｃ10）アリール、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミノ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
キルスルホン又は式−ＳＯ2 ＮＲa Ｒb ［該式中、Ｒa 及びＲb は独立して水素
又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルを表してもよい。］の基で場合により置換されてい
てもよく、 そして Ｒ3 はＨ又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルであり、 そして ＡはＯ、Ｓ、 （ＣＨ2 ）n （その場合ｎは１、２、３又は４である。） 又はＮ−Ｒ7 ［その場合Ｒ7 は水素又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルである。］ であるか、 又は存在せず、 そして Ｘ、Ｙ、Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、 Ｎ−Ｒ8 ［その場合、Ｒ8 はＨ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル又は （Ｃ6 −Ｃ10）アリールである。］、 又はＣ−（Ｒ9 ）（Ｒ10）［その場合Ｒ9 、Ｒ10はＨ、（Ｃ1 − Ｃ6 ）アルキル又は（Ｃ1 −Ｃ10）アリールである。］であるか 、又はそのときのＸ、Ｙ又はＺが形式上の二重結合に関与してい る場合にはＣ−（Ｒ11）［その場合Ｒ11はＨ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア ルキル又は（Ｃ6 −Ｃ10）アリールである。］であり、 そして Ｄは、Ｏ、Ｓ、 （ＣＨ2 ）n （その場合ｎは１、２、３又は４である。）、 又はＮ−Ｒ7 ［その場合Ｒ7 はＨ又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルである。］ であるか、 又は存在せず、 そして Ｅ、Ｇ、Ｌは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキ シル、カルボキシル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ） アルコキシ又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシカルボニル（その場合 Ｅ、Ｇ及びＬは同一であるか又は異なり得る。）であり、 そして Ｒ4 は、Ｈ、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであ り、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルはヒド ロキシル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ又はフェニルで場合により置換さ れていてもよい（その場合フェニルはハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキ ル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ 又はトリフルオロメチルで場合により順次置換されていてもよい。）、
そして Ｒ5 はＨ又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルであり、 そして Ｒ6 はＨ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル又はベンジルである。｝ の化合物及びそれらの塩類で説明することができる。
フェニル環又は１個又は２個の窒素原子を有する６員の芳香族複素環を形成し、
このフェニル環又は芳香族複素環はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ、
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキシル、フェノキシ、
（Ｃ6 −Ｃ10）アリール、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミノ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
キルスルホン又は式−ＳＯ2 ＮＲa Ｒb ［該式中、Ｒa 及びＲb は独立して水素
又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルを表してもよい。］の基で場合により置換されてい
てもよく、 そして Ｒ3 はＨ又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルであり、 そして ＡはＯ、Ｓ、 （ＣＨ2 ）n （その場合ｎは１、２、３又は４である。） 又はＮ−Ｒ7 ［その場合Ｒ7 は水素又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルである。］ であるか、 又は存在せず、 そして Ｘ、Ｙ、Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、 Ｎ−Ｒ8 ［その場合、Ｒ8 はＨ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル又は （Ｃ6 −Ｃ10）アリールである。］、 又はＣ−（Ｒ9 ）（Ｒ10）［その場合Ｒ9 、Ｒ10はＨ、（Ｃ1 − Ｃ6 ）アルキル又は（Ｃ1 −Ｃ10）アリールである。］であるか 、又はそのときのＸ、Ｙ又はＺが形式上の二重結合に関与してい る場合にはＣ−（Ｒ11）［その場合Ｒ11はＨ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア ルキル又は（Ｃ6 −Ｃ10）アリールである。］であり、 そして Ｄは、Ｏ、Ｓ、 （ＣＨ2 ）n （その場合ｎは１、２、３又は４である。）、 又はＮ−Ｒ7 ［その場合Ｒ7 はＨ又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルである。］ であるか、 又は存在せず、 そして Ｅ、Ｇ、Ｌは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキ シル、カルボキシル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ） アルコキシ又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシカルボニル（その場合 Ｅ、Ｇ及びＬは同一であるか又は異なり得る。）であり、 そして Ｒ4 は、Ｈ、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであ り、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルはヒド ロキシル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ又はフェニルで場合により置換さ れていてもよい（その場合フェニルはハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキ ル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ 又はトリフルオロメチルで場合により順次置換されていてもよい。）、
そして Ｒ5 はＨ又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルであり、 そして Ｒ6 はＨ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル又はベンジルである。｝ の化合物及びそれらの塩類で説明することができる。
【００１５】 一般式（Ｉ）による好ましい化合物は、 Ｒ1 及びＲ2 は、それらを連結している形式上の二重結合と一緒になってフェニ
ル環、又は１個又は２個の窒素原子を有する６員の芳香族複素環を形成し、これ
らのフェニル環又は複素環は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ、ニトロ又はアミノで場
合により置換されていてもよく、 そして Ｒ3 はＨであり、 そして ＡはＯ、Ｓ、 （ＣＨ2 ）n （その場合ｎは１、２、３又は４である。） 又はＮ−Ｈであるか 又は存在せず、 そして Ｘ、Ｙ、ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、 Ｎ−Ｒ8 ［その場合Ｒ8 はＨ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル又は（Ｃ6 −Ｃ10）アリールである。］、 又はＣ−（Ｒ9 ）（Ｒ10）［その場合、Ｒ9 、Ｒ10はＨ、（Ｃ1 − Ｃ6 ）アルキル又は（Ｃ6 −Ｃ10）アリールである。］であるか、 又はそのときのＸ、Ｙ又はＺが形式上の二重結合に関与している場 合にはＣ−（Ｒ11）［その場合Ｒ11はＨ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル 又は（Ｃ6 −Ｃ10）アリールである。］であり、 そして、 ＤはＯ、Ｓ、 （ＣＨ2 ）n （その場合ｎは１、２、３又は４である。）、 又はＮ−Ｈであるか、 又は存在せず、 そして Ｅ、Ｇ、ＬはＨであり、 そして Ｒ4 は、Ｈ、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フ ェニルエチル又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルであり、これら（但しＨを除 く。）はヒドロキシル又はメトキシで場合により置換されていてもよく
、そして Ｒ5 はＨであり、 そして Ｒ6 はＨ又はメチルである化合物と、それらの塩類である。
ル環、又は１個又は２個の窒素原子を有する６員の芳香族複素環を形成し、これ
らのフェニル環又は複素環は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ、ニトロ又はアミノで場
合により置換されていてもよく、 そして Ｒ3 はＨであり、 そして ＡはＯ、Ｓ、 （ＣＨ2 ）n （その場合ｎは１、２、３又は４である。） 又はＮ−Ｈであるか 又は存在せず、 そして Ｘ、Ｙ、ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、 Ｎ−Ｒ8 ［その場合Ｒ8 はＨ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル又は（Ｃ6 −Ｃ10）アリールである。］、 又はＣ−（Ｒ9 ）（Ｒ10）［その場合、Ｒ9 、Ｒ10はＨ、（Ｃ1 − Ｃ6 ）アルキル又は（Ｃ6 −Ｃ10）アリールである。］であるか、 又はそのときのＸ、Ｙ又はＺが形式上の二重結合に関与している場 合にはＣ−（Ｒ11）［その場合Ｒ11はＨ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル 又は（Ｃ6 −Ｃ10）アリールである。］であり、 そして、 ＤはＯ、Ｓ、 （ＣＨ2 ）n （その場合ｎは１、２、３又は４である。）、 又はＮ−Ｈであるか、 又は存在せず、 そして Ｅ、Ｇ、ＬはＨであり、 そして Ｒ4 は、Ｈ、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フ ェニルエチル又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルであり、これら（但しＨを除 く。）はヒドロキシル又はメトキシで場合により置換されていてもよく
、そして Ｒ5 はＨであり、 そして Ｒ6 はＨ又はメチルである化合物と、それらの塩類である。
【００１６】 一般式（Ｉ）による特に好ましい化合物は、 Ｒ1 及びＲ2 がそれらを連結している形式上の二重結合と一緒になってフェニル
環を形成しており、このフェニル環はニトロで場合により置換されていてもよく
、そして Ｒ3 はＨであり、 そして Ａは存在せず、 そして Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｏ及びＺ＝Ｎであるか、又はＸ＝Ｎ、Ｙ＝Ｎ、及びＺ＝Ｏ、Ｓであ
るか、又はＸ＝ＣＨ2 、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝Ｎであり、 そして Ｄは存在せず、 そして Ｅ、Ｇ、ＬはＨであり、 そして Ｒ4 はメトキシでそれぞれ置換されたメチル、シクロプロピル又は（Ｃ1 −Ｃ4
）アルキルであり、 そして Ｒ5 はＨであり、 そして Ｒ6 はＨ又はメチルである化合物と、それらの塩類である。
環を形成しており、このフェニル環はニトロで場合により置換されていてもよく
、そして Ｒ3 はＨであり、 そして Ａは存在せず、 そして Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｏ及びＺ＝Ｎであるか、又はＸ＝Ｎ、Ｙ＝Ｎ、及びＺ＝Ｏ、Ｓであ
るか、又はＸ＝ＣＨ2 、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝Ｎであり、 そして Ｄは存在せず、 そして Ｅ、Ｇ、ＬはＨであり、 そして Ｒ4 はメトキシでそれぞれ置換されたメチル、シクロプロピル又は（Ｃ1 −Ｃ4
）アルキルであり、 そして Ｒ5 はＨであり、 そして Ｒ6 はＨ又はメチルである化合物と、それらの塩類である。
【００１７】 本発明の化合物は、それらの塩類の形態で存在してもよい。一般に、この点に
関しては有機又は無機の塩基との塩類を挙げることができよう。
関しては有機又は無機の塩基との塩類を挙げることができよう。
【００１８】 本発明との関連においては、生理学上許容し得る塩類が好ましい。本発明化合
物の生理学上許容し得る塩類は、本発明による物質と、鉱酸、カルボン酸又はス
ルホン酸との塩類であり得る。特に好ましい塩類は、例えば塩化水素酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸
、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸との塩類である。
物の生理学上許容し得る塩類は、本発明による物質と、鉱酸、カルボン酸又はス
ルホン酸との塩類であり得る。特に好ましい塩類は、例えば塩化水素酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸
、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸との塩類である。
【００１９】 生理学上許容し得る塩類は、本発明化合物の金属塩又はアンモニウム塩であっ
てもよい。特に好ましい塩類は、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩、そしてまたアンモニア又は有機アミン類、例えばエチルア
ミン、ジ−又はトリエチルアミン、ジ−又はトリエタノールアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジア
ミン又は２−フェニルエチルアミンから誘導したアンモニウム塩である。
てもよい。特に好ましい塩類は、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩、そしてまたアンモニア又は有機アミン類、例えばエチルア
ミン、ジ−又はトリエチルアミン、ジ−又はトリエタノールアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジア
ミン又は２−フェニルエチルアミンから誘導したアンモニウム塩である。
【００２０】 本発明は、アルキル化で遊離アミン類を変換して製造し得るアンモニウム化合
物をも包含する。
物をも包含する。
【００２１】 本発明との関連において、置換基は一般に下記の意味を有する： （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルは、上述の置換基に応じて、一般に、１個乃至６個、
好ましくは１個乃至４個の炭素原子を有する、直鎖の又は枝分れした炭化水素基
を表す。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルを挙げることができる
。
好ましくは１個乃至４個の炭素原子を有する、直鎖の又は枝分れした炭化水素基
を表す。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルを挙げることができる
。
【００２２】 （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシカルボニルは、例えば式
【００２３】
【化７】
【００２４】 で表すことができ、ここで、Ａｌｋｙｌは、１個乃至６個の炭素原子を有する直
鎖の又は枝分れした炭化水素基を表す。アルキル部分に１個乃至４個の炭素原子
を有する低級アルコキシカルボニルが好ましい。例として下記のアルコキシカル
ボニル基、すなわち、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル又はイソブトキシカ
ルボニルを挙げることができる。
鎖の又は枝分れした炭化水素基を表す。アルキル部分に１個乃至４個の炭素原子
を有する低級アルコキシカルボニルが好ましい。例として下記のアルコキシカル
ボニル基、すなわち、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル又はイソブトキシカ
ルボニルを挙げることができる。
【００２５】 （Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキルは、一般に３個乃至８個の炭素原子を有する環
状の炭化水素基を表す。シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが
好ましい。例としてシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシク
ロオクチルを挙げることができる。
状の炭化水素基を表す。シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが
好ましい。例としてシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシク
ロオクチルを挙げることができる。
【００２６】 （Ｃ6 −Ｃ10）アリールは、一般に６個乃至１０個の炭素原子を有する芳香族
基を表す。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルである。
基を表す。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルである。
【００２７】 本発明に関連して、ハロゲンは弗素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
【００２８】 （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシは、一般に上述の置換基に応じて、酸素を介して連
結されると共に１個乃至６個の炭素原子を有する、直鎖の又は枝分れした炭化水
素基を表す。１個乃至４個の炭素原子を有する低級アルコキシが好ましい。１個
乃至３個の炭素原子を有するアルコキシ基が特に好ましい。例として、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキ
シ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシを挙げることができる。
結されると共に１個乃至６個の炭素原子を有する、直鎖の又は枝分れした炭化水
素基を表す。１個乃至４個の炭素原子を有する低級アルコキシが好ましい。１個
乃至３個の炭素原子を有するアルコキシ基が特に好ましい。例として、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキ
シ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシを挙げることができる。
【００２９】 （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルスルホンは、式
【００３０】
【化８】
【００３１】 ［式中、Ａｌｋｙｌは１個乃至６個、好ましくは１個乃至４個の炭素原子を有す
る、直鎖の又は枝分れした炭化水素基を表す。］ によって表すことができる。例としてメチルスルホン、エチルスルホン、プロピ
ルスルホン、イソプロピルスルホンを挙げることができる。
る、直鎖の又は枝分れした炭化水素基を表す。］ によって表すことができる。例としてメチルスルホン、エチルスルホン、プロピ
ルスルホン、イソプロピルスルホンを挙げることができる。
【００３２】 本発明との関連における、６員の芳香族複素環は、上述の置換基に応じて、一
般に２個までの窒素原子を含み得ると共に窒素原子を介して場合により連結され
得る６員の複素環を表す。例としてはピリジル及びピリミジルを挙げることがで
きる。
般に２個までの窒素原子を含み得ると共に窒素原子を介して場合により連結され
得る６員の複素環を表す。例としてはピリジル及びピリミジルを挙げることがで
きる。
【００３３】 一般式（Ｉ）において、複素環部分
【００３４】
【化９】
【００３５】 は、芳香族の、又は部分的に飽和した複素環を表す。この部分についての好まし
い例は次のものである：
い例は次のものである：
【００３６】
【化１０】
【００３７】 本発明に従う化合物は、像及び鏡像として挙動する（鏡像異性体）か又は像及
び鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性形で存在し得る。本発明
は鏡像異性体又はジアステレオマー並びにそれらのそれぞれの混合物の双方に関
連する。これらの鏡像異性体とジアステレオマーの混合物は、公知の方法で立体
異性的に均質な成分に分離することができる。
び鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性形で存在し得る。本発明
は鏡像異性体又はジアステレオマー並びにそれらのそれぞれの混合物の双方に関
連する。これらの鏡像異性体とジアステレオマーの混合物は、公知の方法で立体
異性的に均質な成分に分離することができる。
【００３８】 本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、変法（Ａ）又は（Ｂ）を用いる下記の
方法で製造し得る： （Ａ）成分（ａ）
方法で製造し得る： （Ａ）成分（ａ）
【００３９】
【化１１】
【００４０】 と成分（ｂ）
【００４１】
【化１２】
【００４２】 との反応、 ここでは、最初に塩化スルホニル、ＰＯＣｌ3 又はＰＣｌ5 の存在下で（ｂ）を
反応させて酸塩化物を生じさせ、次に不活性有機溶媒中塩基の存在下で（ａ）と
反応させるか、又は（ａ）と（ｂ）のカップリングをビス（２−オキソ−３−オ
キサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ）又はカルボジイミド試薬で
行った後に、加熱、酸類、塩基類、脱水性物質により、そして一般的な求核試薬
を加えることにより環化を行う（その場合、適切であれば、ＣＯＯＲ6 基を最後
に加水分解する。またその場合２つの成分の一方（ａ）又は（ｂ）中のＱは酸素
であり、他方の成分中のＱはＺに該当する。） 又は （Ｂ）成分（ａ´）
反応させて酸塩化物を生じさせ、次に不活性有機溶媒中塩基の存在下で（ａ）と
反応させるか、又は（ａ）と（ｂ）のカップリングをビス（２−オキソ−３−オ
キサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ）又はカルボジイミド試薬で
行った後に、加熱、酸類、塩基類、脱水性物質により、そして一般的な求核試薬
を加えることにより環化を行う（その場合、適切であれば、ＣＯＯＲ6 基を最後
に加水分解する。またその場合２つの成分の一方（ａ）又は（ｂ）中のＱは酸素
であり、他方の成分中のＱはＺに該当する。） 又は （Ｂ）成分（ａ´）
【００４３】
【化１３】
【００４４】 と成分（ｂ）
【００４５】
【化１４】
【００４６】 の反応、 ここでは、最初に塩化スルホニル、ＰＯＣｌ3 又はＰＣｌ5 の存在下で（ｂ）を
反応させて、酸塩化物を生じさせ、次に不活性有機溶媒中塩基の存在下で（ａ´
）と反応させるか、又は（ａ´）と（ｂ）のカップリングをＢＯＰ又はカルボジ
イミド試薬により行い、その後、加熱、酸類、塩基類、脱水性物質により、そし
て一般的な求核試薬を添加することにより環化を行う（その場合、適切であれば
、ＣＯＯＲ6 基を最後に加水分解する。またその場合２つの成分の一方（ａ´）
又は（ｂ）中のＱは酸素であり、他方の成分はＺに該当する。）。
反応させて、酸塩化物を生じさせ、次に不活性有機溶媒中塩基の存在下で（ａ´
）と反応させるか、又は（ａ´）と（ｂ）のカップリングをＢＯＰ又はカルボジ
イミド試薬により行い、その後、加熱、酸類、塩基類、脱水性物質により、そし
て一般的な求核試薬を添加することにより環化を行う（その場合、適切であれば
、ＣＯＯＲ6 基を最後に加水分解する。またその場合２つの成分の一方（ａ´）
又は（ｂ）中のＱは酸素であり、他方の成分はＺに該当する。）。
【００４７】 好ましくは、変法（Ａ）の場合、成分（ａ）についてはＸ＝Ｎ、Ｙ＝Ｏ及びＱ
＝ＮＨを用い、成分（ｂ）についてはＱ＝Ｏを用い、 また 変法（Ｂ）の場合、成分（ａ´）についてはＸ＝ＮＨ、Ｙ＝ＮＨ及びＱ＝Ｏを用
い、成分（ｂ´）についてはＱ＝Ｏを用いる。
＝ＮＨを用い、成分（ｂ）についてはＱ＝Ｏを用い、 また 変法（Ｂ）の場合、成分（ａ´）についてはＸ＝ＮＨ、Ｙ＝ＮＨ及びＱ＝Ｏを用
い、成分（ｂ´）についてはＱ＝Ｏを用いる。
【００４８】 特に好ましくは、Ｒ1 及びＲ2 が、それらを連結している形式上の二重結合と
一緒になってフェニル基を形成し、 Ｒ3 、Ｒ5 、Ｅ、Ｇ、Ｌ＝Ｈ Ｒ4 、Ｒ6 ＝メチルであり、そして Ａ、Ｄは存在しない ことが、双方の変法に適用される。
一緒になってフェニル基を形成し、 Ｒ3 、Ｒ5 、Ｅ、Ｇ、Ｌ＝Ｈ Ｒ4 、Ｒ6 ＝メチルであり、そして Ａ、Ｄは存在しない ことが、双方の変法に適用される。
【００４９】 本発明による式（Ｉ）の化合物は、薬理学的作用の驚くほどに広いスペクトル
を示す。
を示す。
【００５０】 本発明化合物は、インテグリン抑制剤、特にαv β3 レセプター又はαv β5
レセプターに対して拮抗作用を発揮する。
レセプターに対して拮抗作用を発揮する。
【００５１】 それらの本発明化合物は、血管壁に対する変化を減少させるための医薬中に活
性化合物として用いることができ、また、動脈性高血圧症及びアテローム性動脈
硬化症の治療に用いられる。さらに、それらの本発明化合物は、冠動脈性心疾患
、心不全、脳機能疾患、虚血性脳疾患、（末梢性）循環障害、微小循環障害なら
びに血栓症、腎臓及び副腎の機能障害、気道の気管支痙攣性疾患及び気道の血管
系統に関連する疾患、ナトリウムの貯留、また、骨粗鬆症等の溶骨性疾患のみな
らず浮腫、悪性腫瘍、癌症及び目の疾患の治療に用いることができる。
性化合物として用いることができ、また、動脈性高血圧症及びアテローム性動脈
硬化症の治療に用いられる。さらに、それらの本発明化合物は、冠動脈性心疾患
、心不全、脳機能疾患、虚血性脳疾患、（末梢性）循環障害、微小循環障害なら
びに血栓症、腎臓及び副腎の機能障害、気道の気管支痙攣性疾患及び気道の血管
系統に関連する疾患、ナトリウムの貯留、また、骨粗鬆症等の溶骨性疾患のみな
らず浮腫、悪性腫瘍、癌症及び目の疾患の治療に用いることができる。
【００５２】 さらに、平滑筋細胞の増殖と移動は血管閉塞の際に極めて重大な役割を果たす
。本発明化合物は、この増殖を抑制するのに適しており、従って再狭窄の治療に
も使用することができる。
。本発明化合物は、この増殖を抑制するのに適しており、従って再狭窄の治療に
も使用することができる。
【００５３】 この新規な活性化合物は、薬理学的には優れた動的パラメーターに特徴がある
。特にそれらの活性化合物は清掃率に関して好都合な特性を示す。
。特にそれらの活性化合物は清掃率に関して好都合な特性を示す。
【００５４】 この新規な活性化合物は、不活性で無毒性の製薬上適切な賦形剤又は溶媒を用
いて、公知の方法で通例の製剤、例えば錠剤、被覆錠剤、丸薬、粒剤、エーロゾ
ル剤、シロップ、乳剤、懸濁剤及び液剤に変えることができる。この場合、治療
上活性な化合物は、それぞれの場合全混合物のほぼ０．５〜９０重量％の濃度で
、すなわち必要とされる用量範囲を達成するのに十分な量で含まれるべきである
。
いて、公知の方法で通例の製剤、例えば錠剤、被覆錠剤、丸薬、粒剤、エーロゾ
ル剤、シロップ、乳剤、懸濁剤及び液剤に変えることができる。この場合、治療
上活性な化合物は、それぞれの場合全混合物のほぼ０．５〜９０重量％の濃度で
、すなわち必要とされる用量範囲を達成するのに十分な量で含まれるべきである
。
【００５５】 製剤は、例えば、適切であれば乳化剤及び／又は分散剤を用いて活性化合物に
溶媒及び／又は賦形剤を混ぜて増量して製造する。その場合、例えば水を希釈剤
として用いる場合には、有機溶媒は場合により補助溶媒として用いることができ
る。
溶媒及び／又は賦形剤を混ぜて増量して製造する。その場合、例えば水を希釈剤
として用いる場合には、有機溶媒は場合により補助溶媒として用いることができ
る。
【００５６】 投与は通例の方法、好ましくは経口的に又は非経口的に、特に経舌的に（ｐｅ
ｒｌｉｎｇｕａｌｌｙ）又は静脈内に行う。
ｒｌｉｎｇｕａｌｌｙ）又は静脈内に行う。
【００５７】 非経口投与の場合、適切な液体担体材料を用いる活性化合物液剤を用いること
ができる。
ができる。
【００５８】 一般に、静脈内投与の場合、有効な結果を達成するためには体重ｋｇ当たりほ
ぼ０．００１〜１ｍｇ、好ましくはほぼ０．０１〜０．５ｍｇの量を投与するの
が有利であることが判明しており、また、経口投与の場合には、その用量は体重
ｋｇ当たりほぼ０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇである。
ぼ０．００１〜１ｍｇ、好ましくはほぼ０．０１〜０．５ｍｇの量を投与するの
が有利であることが判明しており、また、経口投与の場合には、その用量は体重
ｋｇ当たりほぼ０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇである。
【００５９】 これにもかかわらず、適切であれば、すなわち体重又は施用経路の種類、医薬
に対する個人的な反応、処方の方法、及び投与が行われる期間又は間隔に応じて
、上述の量からはずれることが必要になるかもしれない。従ってある場合には、
上述の最低量以下で間に合わせることが適切であるかもしれないが、別の場合に
は上述の上限を超過させなければならない。比較的多量を投与する場合には、１
日分の投薬についてこれらの量を数個の服用量に分けるのが得策といってよい。
に対する個人的な反応、処方の方法、及び投与が行われる期間又は間隔に応じて
、上述の量からはずれることが必要になるかもしれない。従ってある場合には、
上述の最低量以下で間に合わせることが適切であるかもしれないが、別の場合に
は上述の上限を超過させなければならない。比較的多量を投与する場合には、１
日分の投薬についてこれらの量を数個の服用量に分けるのが得策といってよい。
【００６０】 後段で基礎的な実施例により本発明を十分に詳しく説明する。
【００６１】 出発化合物Ｉ
【００６２】
【化１５】
【００６３】 Ｓ−Ｏ−｛（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾール［ｅ］［１，４］ジアゼピン−メトキシカルボニルメチル）−７−
オイル｝ベンゾイミダゾール−２−カルボキシアミドオキシム メチルＳ−７−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３
−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸エステル（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ３８，３１３１−３４，１９９７）０．８７７ｇを
還流下で１時間塩化チオニル（４０ｍｌ）と一緒に撹拌し、濃縮し、残留物をク
ロロホルム２０ｍｌ中に溶解する。得られた溶液をベンゾイミダゾール−２−カ
ルボキシアミドオキシム（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６７，２８）０．５
３ｇ及びクロロホルム（５０ｍｌ）、ピリジン（０．４８ｇ）及びトリエチルア
ミン（０．３０ｇ）の混合物に滴加する。これを室温で２時間撹拌し、次に濃縮
し、残留物を酢酸エチル中に取り出す。この後に、水、飽和重炭酸ナトリウム溶
液及び飽和塩化ナトリウム溶液を用いる洗浄、並びに硫酸マグネシウム上での乾
燥を行い、濃縮すると無定形の残留物が得られる。この残留物をジクロロメタン
と共に撹拌し、吸引濾過する。エタノール（０．４１ｇ）から再結晶を行う。母
液を濃縮し、クロマトグラフ法で精製する（ＣＨ2 Ｃｌ2 ；ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ 3 ＯＨ＝３０／１）。この母液から標題の化合物０．６ｇが得られる。
−ベンゾール［ｅ］［１，４］ジアゼピン−メトキシカルボニルメチル）−７−
オイル｝ベンゾイミダゾール−２−カルボキシアミドオキシム メチルＳ−７−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３
−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸エステル（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ３８，３１３１−３４，１９９７）０．８７７ｇを
還流下で１時間塩化チオニル（４０ｍｌ）と一緒に撹拌し、濃縮し、残留物をク
ロロホルム２０ｍｌ中に溶解する。得られた溶液をベンゾイミダゾール−２−カ
ルボキシアミドオキシム（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６７，２８）０．５
３ｇ及びクロロホルム（５０ｍｌ）、ピリジン（０．４８ｇ）及びトリエチルア
ミン（０．３０ｇ）の混合物に滴加する。これを室温で２時間撹拌し、次に濃縮
し、残留物を酢酸エチル中に取り出す。この後に、水、飽和重炭酸ナトリウム溶
液及び飽和塩化ナトリウム溶液を用いる洗浄、並びに硫酸マグネシウム上での乾
燥を行い、濃縮すると無定形の残留物が得られる。この残留物をジクロロメタン
と共に撹拌し、吸引濾過する。エタノール（０．４１ｇ）から再結晶を行う。母
液を濃縮し、クロマトグラフ法で精製する（ＣＨ2 Ｃｌ2 ；ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ 3 ＯＨ＝３０／１）。この母液から標題の化合物０．６ｇが得られる。
【００６４】 製造実施例１
【００６５】
【化１６】
【００６６】 Ｓ−メチル７−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［１，２，
４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−酢酸エステル 出発化合物Ｉ（９００ｍｇ）をジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶解し、ピ
リジン３ｍｌで処理する。この混合物を２０時間還流させる。次にこれを水で処
理し、酢酸エチルで３回抽出する。飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濃縮すると残留物が生じる。この残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（フラッシュクロマト．ＣＨ2 Ｃｌ2 ；ＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エ
チル＝１／１；ＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エチル／メタノール＝２０／２０／１）で精
製する。薄層クロマトグラフィーにかけた後、画分を濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル／ジエチルエーテルから再結晶させる。標題の化合物２５６ｍｇが得られる。
４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−酢酸エステル 出発化合物Ｉ（９００ｍｇ）をジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶解し、ピ
リジン３ｍｌで処理する。この混合物を２０時間還流させる。次にこれを水で処
理し、酢酸エチルで３回抽出する。飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濃縮すると残留物が生じる。この残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（フラッシュクロマト．ＣＨ2 Ｃｌ2 ；ＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エ
チル＝１／１；ＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エチル／メタノール＝２０／２０／１）で精
製する。薄層クロマトグラフィーにかけた後、画分を濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル／ジエチルエーテルから再結晶させる。標題の化合物２５６ｍｇが得られる。
【００６７】 製造実施例２
【００６８】
【化１７】
【００６９】 Ｓ−｛７−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［１，２，４］
オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル｝−酢酸 製造実施例１からの化合物２３８ｍｇをジメトキシエタン１０ｍｌ及び水８ｍ
ｌ中に溶解する。次にこの混合物をＬｉＯＨ×Ｈ2 Ｏ１０ｍｇで処理し、室温で
２時間撹拌する。これをエーテルで２回抽出し、水性相を酢酸で酸性化し、沈殿
生成物を吸引濾過する。固体を水で洗浄し、ジクロロメタン／メタノール／エタ
ノール（１／１／１）１５０ｍｌ中に溶解し、５ｍｌまで濃縮する。得られた固
体をエーテルで洗浄する（収量：１８３ｍｇ）。1 ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ）：２．５９（１Ｈ，ｄｄ Ｊ＝８Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，１０
Ｈｚ，１７．５Ｈｚ），２．９４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄ，１Ｈ，１７．５
Ｈｚ），５．１２（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ，１７．５Ｈｚ），６．７
３（ｄ，１Ｈ，７．５Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．９０（ｍ
，７Ｈ），１３．５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）。
オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル｝−酢酸 製造実施例１からの化合物２３８ｍｇをジメトキシエタン１０ｍｌ及び水８ｍ
ｌ中に溶解する。次にこの混合物をＬｉＯＨ×Ｈ2 Ｏ１０ｍｇで処理し、室温で
２時間撹拌する。これをエーテルで２回抽出し、水性相を酢酸で酸性化し、沈殿
生成物を吸引濾過する。固体を水で洗浄し、ジクロロメタン／メタノール／エタ
ノール（１／１／１）１５０ｍｌ中に溶解し、５ｍｌまで濃縮する。得られた固
体をエーテルで洗浄する（収量：１８３ｍｇ）。1 ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ）：２．５９（１Ｈ，ｄｄ Ｊ＝８Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，１０
Ｈｚ，１７．５Ｈｚ），２．９４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄ，１Ｈ，１７．５
Ｈｚ），５．１２（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ，１７．５Ｈｚ），６．７
３（ｄ，１Ｈ，７．５Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．９０（ｍ
，７Ｈ），１３．５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）。
【００７０】 出発化合物ＩＩ
【００７１】
【化１８】
【００７２】 メチル７−［Ｎ´−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−ヒドラ
ジノカルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−酢酸エステル メチル７−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オ
キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸エステル（２９２ｍｇ）を塩
化チオニル１０ｍｌ中還流下で加熱する。この後、混合物を濃縮し、残留物をク
ロロホルム１０ｍｌ中に取り出す。この溶液を、ベンゾイミダゾール−２−カル
ボキシヒドラジド（１７６ｍｇ）、クロロホルム（３０ｍｌ）及びピリジン（１
ｍｌ）の混合物に０℃で滴加する。この混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹
拌する。次にそれを再び濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
メタノール＝２０＋１）で精製する。エタノールから再結晶させると、黄色結晶
１９４ｍｇが生じる。
ジノカルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−酢酸エステル メチル７−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オ
キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸エステル（２９２ｍｇ）を塩
化チオニル１０ｍｌ中還流下で加熱する。この後、混合物を濃縮し、残留物をク
ロロホルム１０ｍｌ中に取り出す。この溶液を、ベンゾイミダゾール−２−カル
ボキシヒドラジド（１７６ｍｇ）、クロロホルム（３０ｍｌ）及びピリジン（１
ｍｌ）の混合物に０℃で滴加する。この混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹
拌する。次にそれを再び濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
メタノール＝２０＋１）で精製する。エタノールから再結晶させると、黄色結晶
１９４ｍｇが生じる。
【００７３】 製造実施例３
【００７４】
【化１９】
【００７５】 メチル７−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［１，３，４］
オキサジアゾール−２−イル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−酢酸エステル 出発化合物ＩＩ９０ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌ中に導入し、塩化チオ
ニル０．２ｍｌで処理する。２時間還流させた後、混合物を濃縮し、残留物をエ
タノールから再結晶させる。母液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2
／酢酸エチル 勾配）で精製する。ジクロロメタンから生成物を晶出させる（収
量：１０ｍｇ）。
オキサジアゾール−２−イル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−酢酸エステル 出発化合物ＩＩ９０ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌ中に導入し、塩化チオ
ニル０．２ｍｌで処理する。２時間還流させた後、混合物を濃縮し、残留物をエ
タノールから再結晶させる。母液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2
／酢酸エチル 勾配）で精製する。ジクロロメタンから生成物を晶出させる（収
量：１０ｍｇ）。
【００７６】 製造実施例４
【００７７】
【化２０】
【００７８】 ｛７−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［１，３，４］オキ
サジアゾール−２−イル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル｝−酢酸 製造実施例３からの化合物２００ｍｇを製造実施例２と類似的に処理する。標
題の化合物１４１ｍｇを得る。1 ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．４
９（１Ｈ，ｄｄ Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝１７．５），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，８
．５Ｈｚ，１７．５Ｈｚ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．５（ｂｒｏａｄ ｓ，
１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ，１６．０Ｈｚ），５．１７（ｍ，１Ｈ），５．５
２（ｄ，１Ｈ，１６．０Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，１６．０Ｈｚ），６．８
５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．７０（ｍ，５Ｈ）。
サジアゾール−２−イル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル｝−酢酸 製造実施例３からの化合物２００ｍｇを製造実施例２と類似的に処理する。標
題の化合物１４１ｍｇを得る。1 ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．４
９（１Ｈ，ｄｄ Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝１７．５），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，８
．５Ｈｚ，１７．５Ｈｚ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．５（ｂｒｏａｄ ｓ，
１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ，１６．０Ｈｚ），５．１７（ｍ，１Ｈ），５．５
２（ｄ，１Ｈ，１６．０Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，１６．０Ｈｚ），６．８
５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．７０（ｍ，５Ｈ）。
【００７９】 製造実施例５
【００８０】
【化２１】
【００８１】 メチル７−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［１，３，４］
チアジアゾール−２−イル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−酢酸エステル 出発化合物ＩＩからの化合物９００ｍｇをＴＨＦ６０ｍｌ中に溶解し、ラウエ
ソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ´ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）１．２ｇで処理する。この
混合物を還流下で３時間撹拌する。結晶性生成物を吸引濾過し、塩化メチレン／
ジエチルエーテルで洗浄する（収量：１．６５ｇ）。
チアジアゾール−２−イル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−酢酸エステル 出発化合物ＩＩからの化合物９００ｍｇをＴＨＦ６０ｍｌ中に溶解し、ラウエ
ソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ´ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）１．２ｇで処理する。この
混合物を還流下で３時間撹拌する。結晶性生成物を吸引濾過し、塩化メチレン／
ジエチルエーテルで洗浄する（収量：１．６５ｇ）。
【００８２】 予備高速液体クロマトグラフィーにより分析用試料を得る。黄色結晶。1 ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．６７（１Ｈ，ｄｄ Ｊ＝６Ｈｚ，
１７．５Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，１０Ｈｚ，１７．５Ｈｚ），２．９６
（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ，１７．５Ｈｚ），
５．２２（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ，１７．５Ｈｚ），６．６５−６．
７２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，７
．５Ｈｚ），７．６０−７．８０（ｍ，３Ｈ）。
１７．５Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，１０Ｈｚ，１７．５Ｈｚ），２．９６
（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ，１７．５Ｈｚ），
５．２２（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ，１７．５Ｈｚ），６．６５−６．
７２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，７
．５Ｈｚ），７．６０−７．８０（ｍ，３Ｈ）。
【００８３】 製造実施例６
【００８４】
【化２２】
【００８５】 ｛７−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［１，３，４］チア
ジアゾール−２−イル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル｝−酢酸 製造実施例５からの化合物５０ｍｇを製造実施例２と類似的に処理する。３３
ｍｇが黄色固体として得られる。1 ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．
７２（１Ｈ，ｄｄ Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１７．５），２．６２（１Ｈ，水の信
号で隠されている。），２．９５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ，１６．２
Ｈｚ），５．１３（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ，１６．２Ｈｚ），６．７
０（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ）ｕｎｄｅｒ：６．８０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．
３１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．８０（ｍ，４Ｈ），１３．８（ｓ，ｂｒｏａ
ｄ，１Ｈ）。
ジアゾール−２−イル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル｝−酢酸 製造実施例５からの化合物５０ｍｇを製造実施例２と類似的に処理する。３３
ｍｇが黄色固体として得られる。1 ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．
７２（１Ｈ，ｄｄ Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１７．５），２．６２（１Ｈ，水の信
号で隠されている。），２．９５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ，１６．２
Ｈｚ），５．１３（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ，１６．２Ｈｚ），６．７
０（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ）ｕｎｄｅｒ：６．８０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．
３１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．８０（ｍ，４Ｈ），１３．８（ｓ，ｂｒｏａ
ｄ，１Ｈ）。
【００８６】 出発化合物ＩＩＩ
【００８７】
【化２３】
【００８８】 メチル｛７−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキ
シ−エチルカルバモイル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル｝−酢酸エステル ２−アミノ−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エタノール・Ｈ
Ｃｌ（Ｍａｅｋａｗａ；Ｏｈｔａｎｉ，Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，４
０，１９７６，７９１）０．７５ｇと、メチル７−カルボキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−酢酸エステル０．８８ｇをＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール０．４９ｇ及びＮ´−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチ
ルカルボジイミド・塩酸塩０．５８ｇ及びジイソプロピルエチルアミン１．５５
ｇで処理する。
シ−エチルカルバモイル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル｝−酢酸エステル ２−アミノ−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エタノール・Ｈ
Ｃｌ（Ｍａｅｋａｗａ；Ｏｈｔａｎｉ，Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，４
０，１９７６，７９１）０．７５ｇと、メチル７−カルボキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−酢酸エステル０．８８ｇをＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール０．４９ｇ及びＮ´−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチ
ルカルボジイミド・塩酸塩０．５８ｇ及びジイソプロピルエチルアミン１．５５
ｇで処理する。
【００８９】 この混合物を２０時間撹拌し、酢酸エチル及び水との間に分配させる。酢酸エ
チルで３回抽出し、有機相を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮すると残留物を生じる。酢酸エチルを用いて残留物
を結晶化させる。最初の晶出液から５２１ｍｇが得られ、母液から１５８ｍｇが
得られる。
チルで３回抽出し、有機相を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮すると残留物を生じる。酢酸エチルを用いて残留物
を結晶化させる。最初の晶出液から５２１ｍｇが得られ、母液から１５８ｍｇが
得られる。
【００９０】 製造実施例７
【００９１】
【化２４】
【００９２】 メチル７−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４，５−ジヒド
ロ−オキサゾール−２−イル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−酢酸エステル 出発化合物ＩＩＩ４１０ｍｇをテトラヒドロフラン６０ｍｌ中に溶解し、（メ
トキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウム−Ｎ−ベタイン
（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）３２０ｍｇで処理する。この混合物を還流下で２時間加
熱し、濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配させる。シリカゲル２０ｇ上で精製
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝４０＋４０＋１）すると、灰色の固体
１６３ｍｇが得られる。1 ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：２．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．
０，６．５）２．９９，３．１０（それぞれ１ｓ，３Ｈ）ｕｎｄｅｒ：３．０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．５），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，１７．５Ｈｚ
，９．０Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．７８−４
．９９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．４９（ｍ，１Ｈ）
，５．７０（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），７．２−７．８（ｍ，７Ｈ）
。
ロ−オキサゾール−２−イル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−酢酸エステル 出発化合物ＩＩＩ４１０ｍｇをテトラヒドロフラン６０ｍｌ中に溶解し、（メ
トキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウム−Ｎ−ベタイン
（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）３２０ｍｇで処理する。この混合物を還流下で２時間加
熱し、濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配させる。シリカゲル２０ｇ上で精製
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝４０＋４０＋１）すると、灰色の固体
１６３ｍｇが得られる。1 ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：２．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．
０，６．５）２．９９，３．１０（それぞれ１ｓ，３Ｈ）ｕｎｄｅｒ：３．０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．５），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，１７．５Ｈｚ
，９．０Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．７８−４
．９９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．４９（ｍ，１Ｈ）
，５．７０（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），７．２−７．８（ｍ，７Ｈ）
。
【００９３】 製造実施例８
【００９４】
【化２５】
【００９５】 ｛７−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−
オキサゾール−２−イル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル｝−酢酸 製造実施例２と類似的に、製造実施例７からの化合物３０ｍｇを１，２−ジメ
トキシエタン５ｍｌ中に溶解し、水３ｍｌで処理する。わずかに赤みがかった結
晶１７ｍｇを得る。1 ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．５５（ｄｄ，
１Ｈ，５Ｈｚ，１７．５Ｈｚ）；２．７９（ｄｄ，１Ｈ，８．５Ｈｚ，１７．５
Ｈｚ）；３．３５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ，１７．７Ｈｚ），４．６
２−４．８２（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），５．９２−５．６１（ｍ，
２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，３．７５Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，９．５Ｈ
ｚ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．６２（ｍ，４Ｈ），１２．３０
（ｍ，１Ｈ），１２．４８（ｍ，１Ｈ）。
オキサゾール−２−イル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル｝−酢酸 製造実施例２と類似的に、製造実施例７からの化合物３０ｍｇを１，２−ジメ
トキシエタン５ｍｌ中に溶解し、水３ｍｌで処理する。わずかに赤みがかった結
晶１７ｍｇを得る。1 ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．５５（ｄｄ，
１Ｈ，５Ｈｚ，１７．５Ｈｚ）；２．７９（ｄｄ，１Ｈ，８．５Ｈｚ，１７．５
Ｈｚ）；３．３５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ，１７．７Ｈｚ），４．６
２−４．８２（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），５．９２−５．６１（ｍ，
２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，３．７５Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，９．５Ｈ
ｚ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．６２（ｍ，４Ｈ），１２．３０
（ｍ，１Ｈ），１２．４８（ｍ，１Ｈ）。
【００９６】 出発化合物ＩＶ
【００９７】
【化２６】
【００９８】 ５−ニトロ−ベンゾイミダゾール−２−カルボキシアミドオキシム：（出発化
合物ＩＶ） ５−ニトロベンゾイミダゾール−２−カルボニトリル（Ｌｏｐｙｒｅｖ，Ｖ．
Ａ．；Ｌａｒｉｎａ，Ｌ．Ｉ．；Ｂａｕｍａｎｅ，Ｌ．Ｋｈ．；Ｓｈｉｂａｏｖ
ａ，Ｅ．Ｆ．；Ｇａｖａｒ，Ｒ．Ａ．；ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．），ＥＮ，２０，９，１９
８４，１０２１−１０２６，ＫＧＳＳＡＱ，ＲＵ，２０，９，１９８４，１２４
６−１２５１）２ｇをエタノール／水（５／１）６０ｍｌ中に溶解し、塩化ヒド
ロキシルアンモニウム０．７４ｇと酢酸ナトリウム１．０５ｇで処理し、２時間
還流させる。この混合物を氷水中に注ぎ、褐色の沈殿を吸引濾過し、水で洗浄す
る。標題の化合物１．６ｇを得る。
合物ＩＶ） ５−ニトロベンゾイミダゾール−２−カルボニトリル（Ｌｏｐｙｒｅｖ，Ｖ．
Ａ．；Ｌａｒｉｎａ，Ｌ．Ｉ．；Ｂａｕｍａｎｅ，Ｌ．Ｋｈ．；Ｓｈｉｂａｏｖ
ａ，Ｅ．Ｆ．；Ｇａｖａｒ，Ｒ．Ａ．；ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．），ＥＮ，２０，９，１９
８４，１０２１−１０２６，ＫＧＳＳＡＱ，ＲＵ，２０，９，１９８４，１２４
６−１２５１）２ｇをエタノール／水（５／１）６０ｍｌ中に溶解し、塩化ヒド
ロキシルアンモニウム０．７４ｇと酢酸ナトリウム１．０５ｇで処理し、２時間
還流させる。この混合物を氷水中に注ぎ、褐色の沈殿を吸引濾過し、水で洗浄す
る。標題の化合物１．６ｇを得る。
【００９９】 出発化合物Ｖ
【０１００】
【化２７】
【０１０１】 Ｓ−Ｏ−｛（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−メトキシ−カルボニルメチル）−７
−オイル｝−５−ニトロ−ベンゾイミダゾール−２−カルボキシアミドオキシム 出発化合物Ｉと類似的に、５−ニトロ−ベンゾイミダゾール−２−カルボキシ
アミドオキシム６７０ｍｇをメチルＳ−７−カルボキシ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢
酸エステル８８０ｍｇと反応させる。固体８００ｍｇを得る。ＭＳ（ＥＳＩ）４
９６（Ｍ＋Ｈ） 製造実施例９
−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−メトキシ−カルボニルメチル）−７
−オイル｝−５−ニトロ−ベンゾイミダゾール−２−カルボキシアミドオキシム 出発化合物Ｉと類似的に、５−ニトロ−ベンゾイミダゾール−２−カルボキシ
アミドオキシム６７０ｍｇをメチルＳ−７−カルボキシ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢
酸エステル８８０ｍｇと反応させる。固体８００ｍｇを得る。ＭＳ（ＥＳＩ）４
９６（Ｍ＋Ｈ） 製造実施例９
【０１０２】
【化２８】
【０１０３】 Ｓ−メチル７−［３−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）
−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−３−オキソ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−
酢酸エステル Ｓ−Ｏ−｛（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−メトキシカルボニルメチル）−７−
オイル｝ベンゾイミダゾール−２−カルボキシアミドオキシム８００ｍｇを、出
発化合物ＩＩと類似的に反応させる。無色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７８（Ｍ＋
Ｈ）。
−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−３−オキソ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−
酢酸エステル Ｓ−Ｏ−｛（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−メトキシカルボニルメチル）−７−
オイル｝ベンゾイミダゾール−２−カルボキシアミドオキシム８００ｍｇを、出
発化合物ＩＩと類似的に反応させる。無色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７８（Ｍ＋
Ｈ）。
【０１０４】 製造実施例１０
【０１０５】
【化２９】
【０１０６】 Ｓ−７−［３−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［１
，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−酢酸 Ｓ−メチル７−［３−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）
−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−３−オキソ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−
酢酸エステル４０ｍｇを、製造実施例２と類似的に反応させる。黄色固体１１ｍ
ｇ。1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１８．０Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，１０Ｈｚ，１８．０Ｈｚ），２．
９６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄ，１Ｈ，１８．０Ｈｚ），５．２２（ｍ，１Ｈ
），５．５３（ｄ，１Ｈ，１８．０Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，１０Ｈｚ），
６．８８（ｍ，１Ｈ），７．１５−８．５３（ｍ，５Ｈ）。
，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−酢酸 Ｓ−メチル７−［３−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）
−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−３−オキソ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−
酢酸エステル４０ｍｇを、製造実施例２と類似的に反応させる。黄色固体１１ｍ
ｇ。1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１８．０Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，１０Ｈｚ，１８．０Ｈｚ），２．
９６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄ，１Ｈ，１８．０Ｈｚ），５．２２（ｍ，１Ｈ
），５．５３（ｄ，１Ｈ，１８．０Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，１０Ｈｚ），
６．８８（ｍ，１Ｈ），７．１５−８．５３（ｍ，５Ｈ）。
【０１０７】 出発化合物ＶＩ
【０１０８】
【化３０】
【０１０９】 ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロピルアミノ）メチル−４−ニトロ安息香酸
エステル ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−４−ニトロ安息香酸エステル２３．
７ｇをＥｔＯＨ４００ｍｌ中に懸濁させ、０℃においてシクロプロピルアミン９
．０ｇで処理する。この混合物を２４時間撹拌し、濃縮し、残留物を石油エーテ
ルから晶出させる。母液をクロマトグラフィーにかけ、結晶させる。標題の化合
物１９ｇを得る。ＭＳ（ＤＣＩ）２９３（Ｍ＋Ｈ）。
エステル ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−４−ニトロ安息香酸エステル２３．
７ｇをＥｔＯＨ４００ｍｌ中に懸濁させ、０℃においてシクロプロピルアミン９
．０ｇで処理する。この混合物を２４時間撹拌し、濃縮し、残留物を石油エーテ
ルから晶出させる。母液をクロマトグラフィーにかけ、結晶させる。標題の化合
物１９ｇを得る。ＭＳ（ＤＣＩ）２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】 出発化合物ＶＩＩ
【０１１１】
【化３１】
【０１１２】 ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノメチル−４−ニトロ安息香酸エステル ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロピルアミノ）メチル−４−ニトロ安息香酸
エステル１４．８ｇを酢酸エチル１５０ｍｌ中に溶解し、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル１２．１ｇで処理する。水で後処理し、クロマトグラフィー（石油エーテ
ル／酢酸エチル 勾配）にかけた後に、生成物２０ｇを得る。ＭＳ（ＥＳＩ）３
９３（Ｍ＋Ｈ）。
ニル）アミノメチル−４−ニトロ安息香酸エステル ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロピルアミノ）メチル−４−ニトロ安息香酸
エステル１４．８ｇを酢酸エチル１５０ｍｌ中に溶解し、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル１２．１ｇで処理する。水で後処理し、クロマトグラフィー（石油エーテ
ル／酢酸エチル 勾配）にかけた後に、生成物２０ｇを得る。ＭＳ（ＥＳＩ）３
９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】 出発化合物ＶＩＩＩ
【０１１４】
【化３２】
【０１１５】 ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノメチル−４−アミノ安息香酸エステル 酢酸エチル１００ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−４−ニトロ安息香酸エステル４
．９ｇを常圧においてＰｄ／Ｃ１ｇを用いて還元する。４．５ｇが無色固体とし
て得られる。ＭＳ（ＤＣＩ）３６３（Ｍ＋Ｈ）。
ニル）アミノメチル−４−アミノ安息香酸エステル 酢酸エチル１００ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−４−ニトロ安息香酸エステル４
．９ｇを常圧においてＰｄ／Ｃ１ｇを用いて還元する。４．５ｇが無色固体とし
て得られる。ＭＳ（ＤＣＩ）３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】 出発化合物ＩＸ
【０１１７】
【化３３】
【０１１８】 ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（１，４−ジメトキシ−ジオキソブチル）アミノ
］−３−［［Ｎ−３−シクロプロピル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］
アミノ］メチル安息香酸エステル ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノメチル−４−アミノ安息香酸エステル１７．７ｇをＭｅＯＨ１８０
ｍｌ中のジメチルアセチレンジカルボン酸エステル７．６ｇと共に還流下で加熱
する。１２時間後、この混合物を濃縮し、得られた物質（２６ｇ）をメタノール
／酢酸エチル（１／１）中に溶解し、１バールの水素圧下室温でＰｄ／Ｃ１ｇを
用いて還元する。吸引して触媒を濾別し、濃縮し、クロマトグラフィー（塩化メ
チレン／酢酸エチル 勾配）にかけると標題の化合物１９ｇが無色の油状物とし
て生じる。ＭＳ（ＥＳＩ）５０７（Ｍ＋Ｈ）。
］−３−［［Ｎ−３−シクロプロピル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］
アミノ］メチル安息香酸エステル ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノメチル−４−アミノ安息香酸エステル１７．７ｇをＭｅＯＨ１８０
ｍｌ中のジメチルアセチレンジカルボン酸エステル７．６ｇと共に還流下で加熱
する。１２時間後、この混合物を濃縮し、得られた物質（２６ｇ）をメタノール
／酢酸エチル（１／１）中に溶解し、１バールの水素圧下室温でＰｄ／Ｃ１ｇを
用いて還元する。吸引して触媒を濾別し、濃縮し、クロマトグラフィー（塩化メ
チレン／酢酸エチル 勾配）にかけると標題の化合物１９ｇが無色の油状物とし
て生じる。ＭＳ（ＥＳＩ）５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】 出発化合物Ｘ
【０１２０】
【化３４】
【０１２１】 Ｏ−｛（４−シクロプロピル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−メトキシ−カルボニルメチル）
−７−オイル｝ベンゾイミダゾール−２−カルボキシアミドオキシム ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（１，４−ジメトキシ−ジオキソブチル）アミノ
］−３−［［Ｎ−３−シクロプロピル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ］メチル安息香酸エステル１９．１ｇを塩化メチレン２００ｍｌ中に溶解し
、０℃においてトリフルオロ酢酸８０ｍｌで処理する。室温で１２時間撹拌した
後、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ２００ｍｌ中に取り出し、−５℃においてトリフ
ルオロ酢酸１０．３ｍｌ及び３０％のナトリウムメトキシドメタノール溶液６５
ｍｌで処理する。室温で２日間放置した後に、この混合物を酢酸６ｍｌ及び氷冷
水８０ｍｌで処理する。中濃塩酸（ｈａｌｆ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｈｙ
ｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）で淡黄色固体の沈殿生成を完結させ（ｐＨ４
．５まで）、この沈殿を吸引濾過する。標題の化合物５．８ｇを得る。ＭＳ（Ｄ
ＣＩ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−メトキシ−カルボニルメチル）
−７−オイル｝ベンゾイミダゾール−２−カルボキシアミドオキシム ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（１，４−ジメトキシ−ジオキソブチル）アミノ
］−３−［［Ｎ−３−シクロプロピル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ］メチル安息香酸エステル１９．１ｇを塩化メチレン２００ｍｌ中に溶解し
、０℃においてトリフルオロ酢酸８０ｍｌで処理する。室温で１２時間撹拌した
後、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ２００ｍｌ中に取り出し、−５℃においてトリフ
ルオロ酢酸１０．３ｍｌ及び３０％のナトリウムメトキシドメタノール溶液６５
ｍｌで処理する。室温で２日間放置した後に、この混合物を酢酸６ｍｌ及び氷冷
水８０ｍｌで処理する。中濃塩酸（ｈａｌｆ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｈｙ
ｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）で淡黄色固体の沈殿生成を完結させ（ｐＨ４
．５まで）、この沈殿を吸引濾過する。標題の化合物５．８ｇを得る。ＭＳ（Ｄ
ＣＩ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】 出発化合物ＸＩ
【０１２３】
【化３５】
【０１２４】 Ｏ−｛（４−シクロプロピル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−メトキシ−カルボニルメチル）
−７−オイル｝ベンゾイミダゾール−２−カルボキシアミドオキシム 出発化合物Ｉと類似的に、メチル７−カルボキシ−４−シクロプロピル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−酢酸エステル０．９５ｇをベンゾイミダゾール−２−カルボキシアミドオキシ
ム０．５３ｇと反応させる。標題の化合物０．９ｇが得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）
：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−メトキシ−カルボニルメチル）
−７−オイル｝ベンゾイミダゾール−２−カルボキシアミドオキシム 出発化合物Ｉと類似的に、メチル７−カルボキシ−４−シクロプロピル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−酢酸エステル０．９５ｇをベンゾイミダゾール−２−カルボキシアミドオキシ
ム０．５３ｇと反応させる。標題の化合物０．９ｇが得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）
：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】 製造実施例１１
【０１２６】
【化３６】
【０１２７】 メチル７−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［１，２，４］
オキサジアゾール−５−イル］−４−シクロプロピル−３−オキソ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−酢酸エス
テル ＤＭＦ２０ｍｌ及びピリジン３ｍｌ中のＯ−｛（４−シクロプロピル−３−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピ
ン−２−メトキシカルボニルメチル）−７−オイル｝ベンゾイミダゾール−２−
カルボキシアミドオキシム９００ｍｇを（実施例２と類似的に）還流下で加熱す
る。クロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール，４０／４０
／１）にかけ、塩化メチレン／ジエチルエーテルから晶出させると、黄色結晶１
３５ｍｇが生じる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）。
オキサジアゾール−５−イル］−４−シクロプロピル−３−オキソ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−酢酸エス
テル ＤＭＦ２０ｍｌ及びピリジン３ｍｌ中のＯ−｛（４−シクロプロピル−３−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピ
ン−２−メトキシカルボニルメチル）−７−オイル｝ベンゾイミダゾール−２−
カルボキシアミドオキシム９００ｍｇを（実施例２と類似的に）還流下で加熱す
る。クロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール，４０／４０
／１）にかけ、塩化メチレン／ジエチルエーテルから晶出させると、黄色結晶１
３５ｍｇが生じる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】 製造実施例１２
【０１２９】
【化３７】
【０１３０】 ７−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［１，２，４］オキサ
ジアゾール−５−イル］−４−シクロプロピル−３−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−酢酸 製造実施例２と類似的に、メチル７−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−シクロプロピル
−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］
ジアゼピン−２−酢酸エステル１３０ｍｇをエチレングリコールジメチルエーテ
ル４ｍｌ及び水３ｍｌ並びにＬｉＯＨ９０ｍｇ中で加水分解する。８０ｍｇが無
色の固体として得られる。1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．５９
（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｍ，１Ｈ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ
，１６．７Ｈｚ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），
４．０９（ｄ，１Ｈ，１６．９Ｈｚ），５．１３（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，
１Ｈ，１６．９Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，８．６Ｈｚ），６．９２（ｍ，１
Ｈ），７．２５−７．９０（ｍ，６Ｈ），１２．５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），
１３．５２（ｍ，１Ｈ）。
ジアゾール−５−イル］−４−シクロプロピル−３−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−酢酸 製造実施例２と類似的に、メチル７−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−シクロプロピル
−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］
ジアゼピン−２−酢酸エステル１３０ｍｇをエチレングリコールジメチルエーテ
ル４ｍｌ及び水３ｍｌ並びにＬｉＯＨ９０ｍｇ中で加水分解する。８０ｍｇが無
色の固体として得られる。1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．５９
（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｍ，１Ｈ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ
，１６．７Ｈｚ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），
４．０９（ｄ，１Ｈ，１６．９Ｈｚ），５．１３（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，
１Ｈ，１６．９Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，８．６Ｈｚ），６．９２（ｍ，１
Ｈ），７．２５−７．９０（ｍ，６Ｈ），１２．５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），
１３．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０１３１】 製造実施例ＸＩＩＩ
【０１３２】
【化３８】
【０１３３】 メチル７−［Ｎ´−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−ヒドラ
ジノカルボニル］−４−（２−エトキシエチル）−３−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−酢酸エステル メチル７−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（２−メトキシ
エチル）−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸エステル
（実施例１２と類似的にメトキシエチルアミンを用いる製造）１１３０ｍｇを塩
化チオニル１０ｍｌ中還流下で加熱する。この混合物を濃縮し、残留物をＣＨＣ
ｌ3 ５０ｍｌ中に取り出す。この溶液をＣＨＣｌ3 （１００ｍｌ）中のベンゾイ
ミダゾール−２−カルボキシヒドラジド（５１０ｍｇ）とピリジン（２ｍｌ）の
混合物に０℃で滴加する。次にこの混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌す
る。次にそれを濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ
＝２０＋１）で精製する。ＥｔＯＨ／ＡｃＯＥｔ／Ｅｔ2 Ｏから再結晶させると
、黄色結晶４８８ｍｇを生じる。Ｒf ＝０．２５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ＝
１０：１）。
ジノカルボニル］−４−（２−エトキシエチル）−３−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−酢酸エステル メチル７−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−（２−メトキシ
エチル）−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸エステル
（実施例１２と類似的にメトキシエチルアミンを用いる製造）１１３０ｍｇを塩
化チオニル１０ｍｌ中還流下で加熱する。この混合物を濃縮し、残留物をＣＨＣ
ｌ3 ５０ｍｌ中に取り出す。この溶液をＣＨＣｌ3 （１００ｍｌ）中のベンゾイ
ミダゾール−２−カルボキシヒドラジド（５１０ｍｇ）とピリジン（２ｍｌ）の
混合物に０℃で滴加する。次にこの混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌す
る。次にそれを濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ
＝２０＋１）で精製する。ＥｔＯＨ／ＡｃＯＥｔ／Ｅｔ2 Ｏから再結晶させると
、黄色結晶４８８ｍｇを生じる。Ｒf ＝０．２５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ＝
１０：１）。
【０１３４】 製造実施例１３
【０１３５】
【化３９】
【０１３６】 メチル７−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［１，３，４］
オキサジアゾール−５−イル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−
酢酸エステル 実施例１０からの物質４５０ｍｇをＴＨＦ２００ｍｌ中に導入し、塩化チオニ
ル０．８ｍｌで処理する。還流下で２時間加熱した後に、この混合物を濃縮し、
残留物をＡｃＯＥｔ／ＮａＨＣＯ3 溶液間に分配する。有機相を分離し、水と飽
和塩化ナトリウム溶液で相次いで洗浄する。それをＭｇＳＯ4 上で乾燥し、クロ
マトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 、ＡｃＯＥｔ 勾配）で精製する。生成物をジク
ロロメタン／ＥｔＯＨから晶出させる（３５０ｍｇ）。Ｒf ＝０．４０（ＣＨ2
Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ＝１０：１）。
オキサジアゾール−５−イル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−
酢酸エステル 実施例１０からの物質４５０ｍｇをＴＨＦ２００ｍｌ中に導入し、塩化チオニ
ル０．８ｍｌで処理する。還流下で２時間加熱した後に、この混合物を濃縮し、
残留物をＡｃＯＥｔ／ＮａＨＣＯ3 溶液間に分配する。有機相を分離し、水と飽
和塩化ナトリウム溶液で相次いで洗浄する。それをＭｇＳＯ4 上で乾燥し、クロ
マトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 、ＡｃＯＥｔ 勾配）で精製する。生成物をジク
ロロメタン／ＥｔＯＨから晶出させる（３５０ｍｇ）。Ｒf ＝０．４０（ＣＨ2
Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ＝１０：１）。
【０１３７】 製造実施例１４
【０１３８】
【化４０】
【０１３９】 ｛７−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［１，３，４］オキ
サジアゾール−２−イル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル
｝−酢酸エステル 実施例１４からの化合物８０ｍｇを製造実施例３と類似的に処理する。標題の
化合物６３ｍｇが得られる（Ｒf ＝０．４２ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ＝３＋１
：実施例１４：Ｒf ＝０．９０）。1 ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２
．５８（１Ｈ，ｄｄ Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．０），２．８２（１Ｈ，ｄｄ
，９．０Ｈｚ，１７．０Ｈｚ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．７０（
ｍ，５Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ，１６．０Ｈｚ），５．２０（ｍ，１Ｈ），５
．５１（ｄ，１Ｈ，１６．０Ｈｚ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１
Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．８４（ｍ，４Ｈ），１
２．４（ｂｒ．，１Ｈ），１３．８（ｂｒ．，１Ｈ）。
サジアゾール−２−イル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル
｝−酢酸エステル 実施例１４からの化合物８０ｍｇを製造実施例３と類似的に処理する。標題の
化合物６３ｍｇが得られる（Ｒf ＝０．４２ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ＝３＋１
：実施例１４：Ｒf ＝０．９０）。1 ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２
．５８（１Ｈ，ｄｄ Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．０），２．８２（１Ｈ，ｄｄ
，９．０Ｈｚ，１７．０Ｈｚ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．７０（
ｍ，５Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ，１６．０Ｈｚ），５．２０（ｍ，１Ｈ），５
．５１（ｄ，１Ｈ，１６．０Ｈｚ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１
Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．８４（ｍ，４Ｈ），１
２．４（ｂｒ．，１Ｈ），１３．８（ｂｒ．，１Ｈ）。
【０１４０】 これらの物質を、Ｋｕｍａｒ Ｃ．Ｃ．，Ｎｉｅ Ｈ．Ｍ．，Ｒｏｇｅｒｓ
Ｇ．Ｐ．，Ｍａｌｋｏｗｓｋｉ Ｍ．，Ｍａｘｗｅｌｌ Ｅ．，Ｃａｔｉｎｏ
Ｊ．Ｊ．及びＡｒｍｓｔｒｏｎｇ Ｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
２８３（２）（１９９７）８４３−８５３）に類似的にαv β3 ／エキスタチン
結合（αv β3 ／ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ）を抑制するそれらの
物質の能力についてテストした。
Ｇ．Ｐ．，Ｍａｌｋｏｗｓｋｉ Ｍ．，Ｍａｘｗｅｌｌ Ｅ．，Ｃａｔｉｎｏ
Ｊ．Ｊ．及びＡｒｍｓｔｒｏｎｇ Ｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
２８３（２）（１９９７）８４３−８５３）に類似的にαv β3 ／エキスタチン
結合（αv β3 ／ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ）を抑制するそれらの
物質の能力についてテストした。
【０１４１】 αv β3 テスト ヒトの胎盤からのαv β3 （Ｓｍｉｔｈ Ｊ．Ｗ．及びＣｈｅｒｅｓｈ，Ｄ．
Ａ．（１９８８），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３，１８７２６−１８７３２
）（１ｍｇ／ｍｌ ５０ｍＭトリスＨＣｌ ｐＨ７．４，１００ｍＭ ＮａＣｌ
，２ｍＭ ＣａＣｌ2 ，１％オクチルグルコシド）を試験用緩衝液（５０ｍＭト
リス−ＨＣｌ ｐＨ７．４，１００ｍＭＮａｃｌ，１ｍＭＣａＣｌ2 ，１ｍＭＭ
ｇＣｌ2 、１ｍＭＭｎＣｌ2 ，０．１％の牛の血清アルブミン）で希釈し、この
αv β3 溶液を５５μｌずつ９６−ｗｅｌｌ ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔ
ｅのくぼみに加えた（くぼみ当たり約０．１〜０．３μｇのαv β3 ）。次に、
ＤＭＳＯに溶解した、試験すべき物質２μｌを加えた。その後、くぼみ当たり１
０μｌ（４０，０００ｃｐｍ）のＩ125 −エキスタチンを加え、この混合物を注
意深く振とうしながら室温で１時間培養した。次に、それを、蒸留水２５μｌ中
の小麦麦芽被覆ケイ酸イットリウムビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，タイプＲＰＮＱ
００１１）１００μｇで処理した。室温で１時間後に、ｃｐｍ値をシンチレーシ
ョン計数器で測定した。ＩＣ50値を濃度系列から２度測定した。０．１μＭの、
標識を付けてないエキスタチンの存在下で、又は結合混合物に対して５ｍＭのＥ
ＤＴＡを加えて非特異的な結合を測定した。
Ａ．（１９８８），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３，１８７２６−１８７３２
）（１ｍｇ／ｍｌ ５０ｍＭトリスＨＣｌ ｐＨ７．４，１００ｍＭ ＮａＣｌ
，２ｍＭ ＣａＣｌ2 ，１％オクチルグルコシド）を試験用緩衝液（５０ｍＭト
リス−ＨＣｌ ｐＨ７．４，１００ｍＭＮａｃｌ，１ｍＭＣａＣｌ2 ，１ｍＭＭ
ｇＣｌ2 、１ｍＭＭｎＣｌ2 ，０．１％の牛の血清アルブミン）で希釈し、この
αv β3 溶液を５５μｌずつ９６−ｗｅｌｌ ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔ
ｅのくぼみに加えた（くぼみ当たり約０．１〜０．３μｇのαv β3 ）。次に、
ＤＭＳＯに溶解した、試験すべき物質２μｌを加えた。その後、くぼみ当たり１
０μｌ（４０，０００ｃｐｍ）のＩ125 −エキスタチンを加え、この混合物を注
意深く振とうしながら室温で１時間培養した。次に、それを、蒸留水２５μｌ中
の小麦麦芽被覆ケイ酸イットリウムビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，タイプＲＰＮＱ
００１１）１００μｇで処理した。室温で１時間後に、ｃｐｍ値をシンチレーシ
ョン計数器で測定した。ＩＣ50値を濃度系列から２度測定した。０．１μＭの、
標識を付けてないエキスタチンの存在下で、又は結合混合物に対して５ｍＭのＥ
ＤＴＡを加えて非特異的な結合を測定した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｄ−51368 Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ゲルデス，クリストフ ドイツ・デー−51373レーフエルクーゼ ン・クリステイアン−ヘス−シユトラーセ 81 (72)発明者 シユテルテ−ルートビヒ，ベアトリクス ドイツ・デー−42489ビユルフラート・ゲ ルツハイデ10エフ (72)発明者 ケルデニヒ，イエルク ドイツ・デー−42113ブツペルタール・ダ マシユケベーク49 (72)発明者 シユタール，エルケ ドイツ・デー−51467ベルギツシユグラー トバツハ・ロイターシユトラーセ124 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB01 CC52 CC58 CC67 DD26 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC69 BC71 BC85 GA07 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA39 ZA45 ZA97 ZB26
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それらを連結する形式上の二重結合と一緒になってフ
ェニル環、又は１個又は２個の窒素原子を有する６員の芳香族複素環を形成し、
このフェニル環又はこの芳香族複素環は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキ
シ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキシル、フェノキシ
、（Ｃ6 −Ｃ10）アリール、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミノ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
ルキルスルホン、又は式−ＳＯ2 ＮＲa Ｒb （該式中、Ｒa 及びＲb は独立して
水素又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルを表してもよい。）の基で場合により置換され
ていてもよく、 そして Ｒ3 はＨ又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルであり、 そして Ａは、Ｏ、Ｓ、 （ＣＨ2 ）n （その場合ｎは１、２、３又は４である。） 又はＮ−Ｒ7 （その場合Ｒ7 はＨ又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルである。） であるか又は存在せず、 そして Ｘ、Ｙ、ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、 Ｎ−Ｒ8 （その場合、Ｒ8 はＨ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル 又は（Ｃ6 −Ｃ10）アリールである）、 又はＣ−（Ｒ9 ）（Ｒ10）（その場合Ｒ9 、Ｒ10はＨ、（Ｃ1 −Ｃ 6 ）アルキル又は（Ｃ1 −Ｃ10）アリールである。）であるか、 又はそのときのＸ、Ｙ又はＺが形式上の二重結合に関与する場合に はＣ−（Ｒ11）（その場合Ｒ11はＨ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル又は （Ｃ6 −Ｃ10）アリールである。）であり、 そして ＤはＯ、Ｓ、 （ＣＨ2 ）n （その場合、ｎは１、２、３又は４である。）、 又はＮ−Ｒ7 （その場合、Ｒ7 はＨ又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルである。） であるか、 又は存在せず そして Ｅ、Ｇ、ＬはＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
ル、カルボキシル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ又は
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシカルボニルであり（その場合、Ｅ、Ｇ及びＬは同一で
あっても、異なっていてもよい。）、 そして Ｒ4 は、Ｈ、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであり
、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルは、ヒドロキシル
、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ又はフェニルで場合により置換されていてもよく（
その場合、フェニルはハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アル
コキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルで順次置
換されていてもよい。）、 そして Ｒ5 はＨ又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルであり、 そして Ｒ6 はＨ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル又はベンジルである。］ の化合物及びその塩類。 - 【請求項２】 Ｒ1 及びＲ2 は、それらを結合している形式上の二重結合と
一緒になってフェニル環、又は１個又は２個の窒素原子を有する６員の芳香族複
素環を形成しており、このフェニル環又はこの芳香族複素環は（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
ルコキシ、ニトロ又はアミノで場合により置換されていてもよく、 そして Ｒ3 はＨであり、 Ａは、Ｏ、Ｓ、 （ＣＨ2 ）n （その場合ｎは１、２、３又は４である。） 又はＮ−Ｈであるか、 又は存在せず、 そして Ｘ、Ｙ、Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、 Ｎ−Ｒ8 （その場合Ｒ8 はＨ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル又は（Ｃ 6 −Ｃ10）アリール、 又はＣ−（Ｒ9 ）（Ｒ10）（その場合Ｒ9 、Ｒ10はＨ、（Ｃ1 − Ｃ6 ）アルキル又は（Ｃ6 −Ｃ10）アリールである。）であるか 、又は、そのときのＸ、Ｙ又はＺが形式上の二重結合に関与して いる場合にはＣ−（Ｒ11）（その場合Ｒ11はＨ、（Ｃ1 −Ｃ6 ） アルキル又は（Ｃ6 −Ｃ10）アリールである。）であり、 そして Ｄは、Ｏ、Ｓ、 （ＣＨ2 ）n （その場合、ｎは１、２、３又は４である。） 又はＮ−Ｈであるか、 又は存在せず、 そして Ｅ、Ｇ、ＬはＨであり、 そして Ｒ4 は、Ｈ、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フ
ェニルエチル又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルであり、これら（Ｈを除く）はヒドロ
キシル又はメトキシで場合により置換されていてもよく、 そして Ｒ5 はＨであり、 そして Ｒ6 はＨ又はメチルである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物及びその塩
類。 - 【請求項３】 Ｒ1 及びＲ2 は、それらを結合している形式上の二重結合と
一緒になって、フェニル環を形成しており、このフェニル環はニトロで場合によ
り置換されていてもよく、 そして Ｒ3 はＨであり、 そして Ａは存在せず、 そして Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｏ及びＺ＝Ｎであるか、又はＸ＝Ｎ、Ｙ＝Ｎ及びＺ＝Ｏ、Ｓ又はＸ
＝ＣＨ2 、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝Ｎであり、 そして Ｄは存在せず、 そして Ｅ、Ｇ、ＬはＨであり、 そして Ｒ4 は、メトキシでそれぞれ置換されたメチル、シクロプロピル又は（Ｃ1 −Ｃ 4 ）アルキルであり、 そして Ｒ5 はＨであり、 そして Ｒ6 はＨ又はメチルである、一般式（Ｉ）の化合物並びにその塩類。 - 【請求項４】 （Ａ）成分（ａ） 【化２】 を成分（ｂ） 【化３】 と反応させる際に、（ｂ）を最初に塩化スルホニル、ＰＯＣｌ3 又はＰＣｌ5 の
存在下で反応させて酸塩化物を生じさせ、次に不活性有機溶媒中塩基の存在下で
（ａ）と反応させるか、又は（ａ）の（ｂ）とのカップリングをＢＯＰ又はカル
ボジイミド試薬によって行った後に、熱、酸類、塩基類、脱水性物質を使うと共
に通常の求核試薬を加えて行い得る環化反応を行う（その場合、適切であれば最
後にＣＯＯＲ6 基を加水分解する。また、その場合２つの成分の一方（ａ）又は
（ｂ）のＱは酸素であり、他方の成分中のＱはＺに該当する。）か、 又は （Ｂ）成分（ａ´） 【化４】 を成分（ｂ） 【化５】 と反応させる際に、（ｂ）を最初に塩化スルホニル、ＰＯＣｌ3 又はＰＣｌ5 と
反応させて酸塩化物を生じさせ、次に不活性有機溶媒中塩基の存在下で（ａ´）
と反応させるか、又はＢＯＰ又はカルボジイミド試薬で（ａ´）と（ｂ）のカッ
プリングを行わせた後に、熱、酸類、塩基類、脱水性物質を使うと共に通常の求
核試薬を加えて行い得る環化反応を行う（その場合、適切であれば最後にＣＯＯ
Ｒ6 基を加水分解する。また、その場合２つの成分の一方（ａ´）又は（ｂ）中
のＱは酸素であり、他方の成分中のＱはＺに該当する。）ことを含んで成る、請
求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - 【請求項５】 変法（Ａ）において、成分（ａ）についてはＸ＝Ｎ、Ｙ＝Ｏ
及びＱ＝ＮＨであり、成分（ｂ）についてはＱ＝Ｏであり、 そして 変法（Ｂ）において、成分（ａ´）についてはＸ＝ＮＨ、Ｙ＝ＮＨ及びＱ＝Ｏで
あり、成分（ｂ）についてはＱ＝Ｏである、請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 Ｒ1 及びＲ2 は、それらを連結している形式上の二重結合と
一緒になって、フェニル基を形成し、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｅ、Ｇ、Ｌ＝Ｈであり、 Ｒ4 、Ｒ6 ＝メチルであり、そして Ａ、Ｄ＝Ｃ−Ｃ単結合である、請求項４及び５のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項７】 抗骨粗鬆作用、抗再狭窄作用、抗発癌作用及び／又は抗アテ
ローム性動脈硬化作用を有する医薬を製造するための、請求項１から３のいずれ
か一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。 - 【請求項８】 請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の１種
以上の化合物を含むと共に、適切であればそれぞれの使用に慣例になっているさ
らなる医薬助剤を含む医薬組成物。
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