JPH09183766A - 二環式複素環式化合物 - Google Patents

二環式複素環式化合物

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JPH09183766A
JPH09183766A JP8352429A JP35242996A JPH09183766A JP H09183766 A JPH09183766 A JP H09183766A JP 8352429 A JP8352429 A JP 8352429A JP 35242996 A JP35242996 A JP 35242996A JP H09183766 A JPH09183766 A JP H09183766A
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chain
straight
branched alkyl
phenyl
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Richard Dr Connell
リチヤード・コンネル
Siegfried Goldmann
ジークフリート・ゴルトマン
Ulrich Dr Mueller
ウルリヒ・ミユラー
Stefan Lohmer
シユテフアン・ローマー
Hilmar Dr Bischoff
ヒルマー・ビシヨフ
Dirk Dr Denzer
デイルク・デンツアー
Rudi Dr Gruetzmann
ルデイ・グリユツツマン
Stefan Dr Wohlfeil
シユテフアン・ボールフアイル
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Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 抗アテローム硬化性活性を有する二環式複素
環式化合物を提供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ）の二環式複素環式化合物。 〔式中、Ａは、ＸＩ、ＸII、ＸIII、ＸIV等の式で示さ
れる基であり；Ｄ，Ｅ，Ｌ，Ｍは、水素、ハロゲン、−
ＣＦ３，−ＯＨ，−ＣＯＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキル等
であり；Ｑは、ＮまたはＣＨであり；Ｔは、−ＳＯ
２−，−ＣＯ−，−Ｓ−または−Ｏ−であり；Ｒ１は、
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル等であり；Ｒ２は、水素
または、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；Ｒ３は、水素、
Ｃ１−Ｃ５−アルキル等であり；Ｒ４は、水素、−ＣＨ
２ＯＨ等であり；Ｒ５，Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６−ア
ルキル等であり；Ｒ９′は、ベンジル、−ＣＦ３または
５〜７員の複素環式基である〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は二環式複素環式化合物、それらの
製造方法および薬剤、特に抗アテローム硬化症薬におけ
るそれらの使用に関する。
【０００２】血液の増加したトリグリセリド水準（高ト
リグリセリド血症）およびコレステロール水準（高コレ
ステロール症）が血管壁に対するアテローム硬化症的な
変化の発生および冠状心臓病と関連することは知られて
いる。
【０００３】さらに、これらの２つの危険因子が組み合
わされて起きるなら冠状心臓病の進行の危険性が相当増
加し、それにはアポリポ蛋白質Ｂ−１００の過剰な生成
が伴う。従って、抗アテローム硬化症および冠状心臓病
を防除するために活性な薬剤を提供することが非常に要
望されている。
【０００４】ＰＡＦ−拮抗薬活性を有するベンズイミダ
ゾール誘導体はさらに米国特許第５３１４ ８８０号に
記載されている。
【０００５】本発明は一般式（Ｉ）
【０００６】
【化５】
【０００７】［式中、Ａは式
【０００８】
【化６】
【０００９】の基を表し、ここでＬおよびＭは同一もし
くは相異なりそして水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、炭素数３〜６のシクロアルキル、ヒ
ドロキシル、フェニルまたは各場合とも炭素数が６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシカル
ボニルもしくはアルコキシを示し、Ｑは窒素原子または
−ＣＨ基を示し、Ｔは式−ＳＯ2もしくは−ＣＯの基ま
たは酸素もしくは硫黄原子を示し、Ｖは酸素または硫黄
原子を示し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一もしくは相
異なりそして水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを示し、そ
れらは場合によりハロゲンによりまたは炭素数が６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されて
いてもよく、Ｒ9はトリフルオロメチル、ベンジルまた
はＳ、Ｎおよび／またはＯよりなる系からの３個までの
ヘテロ原子を有する５−〜７−員の場合によりベンゾ−
縮合されていてもよい複素環式基を示し、それは場合に
よりハロゲン、フェニル、ヒドロキシルによりまたは各
場合とも炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシにより同一もしくは相異なる
方法で３回まで置換されていてもよく、或いは式−Ｓ
(Ｏ)a−Ｒ10の基を示し、ここでａは数０、１または２
を示し、Ｒ10は各場合とも炭素数が８までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを示し、それ
らは場合により炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアシルによりまたは各場合とも炭素数が１０までの
アリールもしくはアロイルにより置換されていてもよ
く、それらはまたハロゲン、トリフルオロメチルにより
または炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシ
ルにより同一もしくは相異なる方法で２回まで置換され
ていてもよく、或いは炭素数６〜１０のアリールを示
し、それは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、トリフ
ルオロメチルまたは各場合とも炭素数が５までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより
置換されていてもよく、ＤおよびＥは同一もしくは相異
なりそして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシルまたはカルボキシルを表すか、或いは各場合と
も炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルを表し、
Ｚは酸素または硫黄原子を表し、Ｒ1は炭素数３〜１０
のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数１〜１０の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはフェ
ニルを表し、それは場合によりハロゲン、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシルまたは各場合とも炭素数が４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシに
より置換されていてもよく、Ｒ2は水素または炭素数が
３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ
3は水素または炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表すか、或いは炭素数３〜７のシクロア
ルキルを表すか、或いはフェニルを表すか、或いはＳ、
Ｎおよび／またはＯよりなる系からの３個までのヘテロ
原子を有する５−〜７−員の芳香族複素環式基を表し、
それらは場合によりハロゲン、ニトロ、フェニル、ヒド
ロキシルによりまたは各場合とも炭素数が６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシによ
り同一もしくは相異なる方法で３回まで置換されていて
もよく、Ｒ4は水素を表すか、或いは式−ＣＨ2−ＯＨま
たはＣＨ2Ｏ−ＣＯ−Ｒ11の基を表し、ここでＲ11は水
素、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはフェニルを示し、それは場合によりハロゲン、
ヒドロキシル、シアノまたは各場合とも炭素数が４まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキ
シにより同一もしくは相異なる方法で３回まで置換され
ていてもよい］の二環式複素環式化合物およびそれらの
塩に関する。
【００１０】本発明に従う二環式複素環式化合物はそれ
らの塩形で存在することもできる。有機もしくは無機の
塩基または酸との塩がここでは一般的に挙げられる。
【００１１】生理的に許容可能な塩が本発明に関しては
好ましい。本発明に従う化合物の生理的に許容可能な塩
は、本発明に従う物質と鉱酸、カルボン酸またはスルホ
ン酸との塩であることができる。特に好適な塩は、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオ
ン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸
または安息香酸とのものである。
【００１２】生理的に許容可能な塩はまた遊離カルボキ
シル基を有する本発明に従う化合物の金属またはアンモ
ニウム塩であることができる。特に好適な塩は、例え
ば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシ
ウム塩、並びにアンモニアまたは有機アミン類、例えば
エチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−も
しくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、
エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミンから
誘導されるアンモニウム塩である。
【００１３】本発明に従う化合物は、鏡像として機能す
る（鏡像異性体）または鏡像として機能しない（ジアス
テレオマー）立体異性体形で存在することができる。本
発明は鏡像異性体またはジアステレオマー並びにそれら
の特定混合物の両者に関する。これらの鏡像異性体およ
びジアステレオマーの混合物は既知の方法で立体異性体
的に均一な成分に分離することができる。
【００１４】本発明に関しては、場合によりベンゾ−縮
合していてもよい複素環式基は一般的にはＳ、Ｎおよび
／またはＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子を含
有していてもよくそして窒素原子の場合にはこれを介し
て結合されていてもよい飽和もしくは不飽和の５−〜７
−員の、好適には５−もしくは６−員の、複素環式基を
表す。例として挙げられものは、インドリル、キノリ
ル、ベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ピリジ
ル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサ
ゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジル
である。キノリル、フリル、ピリジルおよびチエニルが
好ましい。
【００１５】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、Ａが式
【００１６】
【化７】
【００１７】の基を表し、ここでＬおよびＭが同一もし
くは相異なりそして水素、弗素、塩素、臭素、トリフル
オロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシル、フェニルまた
は各場合とも炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、アルコキシカルボニルもしくはアルコキシ
を示し、Ｑが窒素原子または−ＣＨ基を示し、Ｔが式−
ＳＯ2もしくは−ＣＯの基または酸素もしくは硫黄原子
を示し、Ｖが酸素または硫黄原子を示し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ
7およびＲ8が同一もしくは相異なりそして水素、炭素数
が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジ
ルまたはフェニルを示し、それらは場合により弗素、塩
素、臭素によりまたは炭素数が５までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、Ｒ9
がトリフルオロメチル、ベンジル、ベンゾチエニル、チ
エニル、ピリジル、キノリル、イミダゾリル、フリル、
ピリル、オキサゾリルまたはチアゾリルを示し、それら
は場合により弗素、塩素、臭素、フェニル、ヒドロキシ
ルによりまたは各場合とも炭素数が３までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより同一
もしくは相異なる方法で３回まで置換されていてもよ
く、或いは式−Ｓ(Ｏ)a−Ｒ10の基を示し、ここでａが
数０または１を示し、Ｒ10が各場合とも炭素数が６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル
を示し、それらは場合により炭素数が５までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルによりまたはフェニル、ベンゾ
イルもしくはナフチルにより置換されていてもよく、そ
れらはまた弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチルによ
りまたは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
シルにより同一もしくは相異なる方法で２回まで置換さ
れていてもよく、或いはナフチルまたはフェニルを示
し、それらは場合により弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ
ル、トリフルオロメチルまたは各場合とも炭素数が４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコ
キシにより置換されていてもよく、ＤおよびＥが同一も
しくは相異なりそして水素、弗素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシルまたは各場合とも炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシを表し、Ｚが酸素または硫黄原子を表し、Ｒ1
がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルまたはシクロオクチルを表すか、或いは炭
素数が７までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
すか、或いはフェニルを表し、それは場合により弗素、
塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシルまたは各場
合とも炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルもしくはアルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ2が水素またはメチルを表し、Ｒ3が水素または炭素数
が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジ
ル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルを表すか、或いはフェニル、ピリジル、チエニルま
たはフリルを表し、それらは場合により弗素、塩素、臭
素、フェニル、ニトロ、ヒドロキシルによりまたは各場
合とも炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルもしくはアルコキシにより同一もしくは相異なる方
法で２回まで置換されていてもよく、Ｒ4が水素を表す
か、或いは式−ＣＨ2−ＯＨまたはＣＨ2Ｏ−ＣＯ−Ｒ11
の基を表し、ここでＲ11が水素、炭素数が６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示し、
それは場合により弗素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキ
シルまたは各場合とも炭素数が３までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより同一もし
くは相異なる方法で２回まで置換されていてもよい、も
のおよびそれらの塩である。
【００１８】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物はＡが式
【００１９】
【化８】
【００２０】の基を表し、ここでＬおよびＭが同一もし
くは相異なりそして水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキ
シル、フェニルまたは各場合とも炭素数が４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示
し、Ｑが窒素原子または−ＣＨ基を示し、Ｔが式−ＳＯ
2もしくは−ＣＯの基または酸素もしくは硫黄原子を示
し、Ｖが酸素または硫黄原子を示し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7お
よびＲ8が同一もしくは相異なりそして水素、炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジル
またはフェニルを示し、それらは場合により弗素、塩
素、臭素によりまたは炭素数が４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、Ｒ9
がトリフルオロメチル、ベンジル、ベンゾチエニル、チ
エニル、ピリジル、イミダゾリル、フリルまたはチアゾ
リルを示し、それらは場合により弗素、塩素、臭素、フ
ェニル、ヒドロキシルによりまたは各場合とも炭素数が
３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより同一もしくは相異なる方法で３回まで置
換されていてもよく、或いは式−Ｓ(Ｏ)a−Ｒ10の基を
示し、ここでａが数０または１を示し、Ｒ10が各場合と
も炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルケニルを示し、それらは場合により炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルによりまたは
フェニル、ベンゾイルもしくはナフチルにより置換され
ていてもよく、それらはまた弗素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチルによりまたは炭素数が３までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアシルにより同一もしくは相異なる方法
で２回まで置換されていてもよく、或いはナフチルまた
はフェニルを示し、それらは場合により弗素、塩素、臭
素、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたは各場合と
も炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
もしくはアルコキシにより置換されていてもよく、Ｄお
よびＥが同一もしくは相異なりそして水素、弗素、塩
素、臭素またはトリフルオロメチルを表し、Ｚが酸素を
表し、Ｒ1がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルまたはシクロオクチルを表すか、或いは炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
Ｒ2が水素またはメチルを表し、Ｒ3がフェニルを表し、
そしてＲ4が基−ＣＨ2−ＯＨの基を表す、ものおよびそ
れらの塩である。
【００２１】一般式（II）
【００２２】
【化９】
【００２３】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＺおよびＲ1は上記
の意味を有する］の酸を、不活性溶媒中でそして塩基お
よび／または助剤の存在下で、一般式（III）
【００２４】
【化１０】
【００２５】［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の意味
を有する］の化合物と反応させることを特徴とする、本
発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造方法も見いださ
れた。
【００２６】本発明に従う方法を例えば下記の反応式に
より説明することができる。
【００２７】
【化１１】
【００２８】ここで適する溶媒は反応条件下で変化しな
い不活性有機溶媒である。これらには、エーテル類、例
えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、ハ
ロゲン化された炭化水素類、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリ
クロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロ
エタンもしくはトリクロロエチレン、炭化水素類、例え
ばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘ
キサンもしくは石油留分、ニトロメタン、ジメチルホル
ムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチ
ル燐酸トリアミドが包含される。溶媒の混合物を使用す
ることもできる。塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
トルエンまたはジメチルホルムアミドが特に好適であ
る。
【００２９】無機または有機塩基を本発明に従う方法の
ために塩基として一般的に使用することができる。これ
らには、好適には、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ土類金
属水酸化物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アル
カリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、またはア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコレート類、
例えばナトリウムもしくはカリウムメタノレート、ナト
リウムもしくはカリウムエタノレートまたはカリウムｔ
ｅｒｔ−ブチレート、或いは有機アミン類（トリアルキ
ル(Ｃ1−Ｃ6)アミン類）、例えばトリエチルアミン、ま
たは複素環式化合物、例えば１,４−ジアザビシクロ
[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビ
シクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリ
ジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンまたはモル
ホリンが包含される。アルカリ金属、例えばナトリウ
ム、およびそれらの水素化物、例えば水素化ナトリウム
を塩基として使用することもできる。炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムおよびトリエチルアミンが好適である。
【００３０】塩基は、１モルの一般式（II）の化合物当
たり、１モル〜５モル、好適には１モル〜３モルの量で
使用される。
【００３１】脱水剤も適当な助剤である。これらには、
例えば、カルボジイミド類、例えばジイソプロピルカル
ボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは
Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ′−エチルカル
ボジイミド塩酸塩、またはカルボニル化合物、例えばカ
ルボニルジイミダゾール、または１,２−オキサゾリウ
ム化合物、例えば３−スルホン酸２−エチル−５−フェ
ニル−１,２−オキサゾリウム、または無水プロパン燐
酸またはクロロ蟻酸イソ−ブチルまたはヘキサフルオロ
燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−(ジメチルア
ミノ)ホスホニウムまたはホスホン酸ジフェニルエステ
ル−アミドまたは塩化メタンスルホニルが包含され、適
宜例えばトリエチルアミンまたはＮ−エチルモルホリン
またはＮ−メチルピペリジンまたはジシクロヘキシルカ
ルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドの如
き塩基の存在下であってもよい。
【００３２】反応は一般的には０℃〜１５０℃の、好適
には＋２０℃〜＋１１０℃の温度範囲で実施される。
【００３３】反応は常圧、加圧または減圧下（例えば
０.５〜５バール）で実施することができる。それは一
般的には常圧下で実施される。
【００３４】一般式（II）の化合物はほとんどの場合新
規でありそして例えば一般式（IV） Ａ−Ｈ （IV） ［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合物を、不活性
溶媒中でそして塩基および／または助剤の存在下で、一
般式（Ｖ）
【００３５】
【化１２】
【００３６】［式中、Ｄ、Ｅ、ＺおよびＲ1は上記の意
味を有し、Ｒ13はハロゲン、好適には塩素または臭素、
を表し、そしてＲ14は炭素数が６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表す］の化合物と反応させ、そし
て最後にエステル類を一般的方法により加水分解するこ
とにより製造することができる。
【００３７】反応条件下で変化しない一般的な有機溶媒
がこの反応用に適する。これらには、好適には、エーテ
ル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランもしくはグリコールジメチルエーテル、また
は炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、
ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、またはハ
ロゲン化された炭化水素類、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロ
エチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、
トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、
アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンが包含さ
れる。溶媒の混合物を使用することもできる。ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジメチルスル
ホキシドが好適である。
【００３８】使用できる塩基は一般的には上記の塩基で
あるが、特にアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナト
リウムである。
【００３９】塩基は一般的には、１モルの式（IV）の化
合物当たり、０.０５モル〜１０モル、好適には１モル
〜２モル、の量で使用される。
【００４０】助剤は一般的には、１モルの式（IV）の化
合物当たり、０.０１モル〜１００モル、好適には０.１
モル〜１０モル、の量で使用される。
【００４１】反応は一般的には−３０℃〜＋１００℃、
好適には−１０℃〜＋６０℃、の温度範囲で実施され
る。
【００４２】反応は一般的には常圧下で行われる。しか
しながら、加圧または減圧下（例えば０.５〜５バール
の範囲）で実施することもができる。
【００４３】上記の脱水剤が適当な助剤である。
【００４４】種々のアミン／アミド誘導体は多くの既知
の方法、例えばペプチド化学からの酸誘導体のカップリ
ング、を使用して製造される［これに関しては、Bodans
zky,The Practice of Peptide Synthesis: Spring Verl
ag, Volume 21, 1984 および Organic Chemistry; Func
tional Group Transformations: Academic Press,Volum
e 12-1 を参照のこと］。
【００４５】エステル加水分解は一般的な方法により、
エステルを不活性溶媒中で一般的な塩基で処理すること
により、行われる。
【００４６】適する塩基は一般的な無機塩基である。こ
れらには、好適には、アルカリ金属水酸化物またはアル
カリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金
属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム
もしくは炭酸水素ナトリウムが包含される。水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムが特に好適に使用される。
【００４７】適する溶媒は水または加水分解用に一般的
な有機溶媒である。これらには、好適には、アルコール
類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノールもしくはブタノール、またはエーテル
類、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、ま
たはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシ
ドが包含される。アルコール類、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノールまたはイソプロパノールが特に
好適に使用される。上記の溶媒の混合物を使用すること
もできる。
【００４８】エステル加水分解は一般的には０℃〜＋１
００℃、好適には＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲で実施
される。
【００４９】エステル加水分解は一般的には常圧下で行
われる。しかしながら、加圧または減圧下（例えば０.
５〜５バールの範囲）で実施することもができる。
【００５０】エステル加水分解の実施においては、塩基
は一般的には１モルのエステル当たり１〜３モル、好適
には１〜１.５モルの量で使用される。モル量の反応物
が特に好適に使用される。
【００５１】一般式（III）の化合物はそれ自体既知で
ある。
【００５２】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は予期
できなかった製薬学的な活性範囲を有する。
【００５３】それらは血管壁に対する変化を減じるため
の並びに冠状心臓病、心不全、脳機能障害、虚血性脳疾
病、卒中、循環障害、微細循環障害および血栓症の処置
のための薬剤中での活性化合物として使用することがで
きる。
【００５４】胃粘膜細胞の増殖が血管の閉塞において相
変わらず決定的な役割を演じている。本発明に従う化合
物はこの増殖の抑制に適しているためアテローム硬化症
の進行を予防するのに適する。
【００５５】本発明に従う化合物はＡｐｏＢ−１００−
関連リポ蛋白質（ＶＬＤＬおよびその分解生成物、例え
ばＬＤＬ）、ＡｐｏＢ−１００、トリグリセリド類およ
びコレステロールの減少により特徴づけられる。それら
は従って先行技術より優れた製薬学的性質を有する。
【００５６】驚くべきことに、本発明に従う化合物の活
性は主として肝細胞からのＡｐｏＢ−１００−関連リポ
蛋白質の生成および／または放出の減少または完全な抑
制を含んでなり、それは血漿ＶＬＤＬ水準の低下をもた
らす。このＶＬＤＬの低下にはＡｐｏＢ−１００、ＬＤ
Ｌ、トリグリセリド類およびコレステロールの低下が伴
うはずであり、血管壁に対する変化に関与する上記の危
険因子のいくつかが同時に減じられる。
【００５７】従って本発明による化合物はアテローム硬
化症、肥満症、膵臓炎および便秘症の予防のために使用
することができる。
【００５８】１.ＡｐｏＢ−１００−関連リポ蛋白質の
放出抑制 肝細胞からのＡｐｏＢ−１００−関連リポ蛋白質の放出
抑制の検出試験を試験管内で培養された肝細胞、好適に
はヒトＨｅｐＧ２系統の細胞、を用いて行った。これら
の細胞を標準条件下で真核細胞培養用の培地の中で、好
適には１０％胎牛血清を含むＲＰＭＩ１６４０の中で培
養する。ＨｅｐＧ２細胞がＡｐｏＢ−１００−関連リポ
蛋白質粒子を合成しそして培養上澄み液中に分泌し、そ
れらの粒子は原則的には血漿中で見られるＶＬＤＬおよ
びＬＤＬ粒子と同様に構成されている。
【００５９】これらの粒子はヒトＬＤＬに関して免疫検
定法で検出することができる。この免疫検定法は標準条
件下で兎においてヒトＬＤＬに対して誘導された抗体を
用いて行われる。抗−ＬＤＬ抗体（ｒａｂ−ａｎｔｉ−
ＬＤＬ−Ａｂ）を免疫吸収剤上でのヒトＬＤＬを用いる
親和クロマトグラフィーにより精製する。これらの精製
されたｒａｂ−ａｎｔｉ−ＬＤＬ−Ａｂをプラスチック
の表面上に吸着させる。この吸着は９６ウエルを有する
微量滴定板のプラスチック表面上で、好適にはマキシソ
ープ(MaxiSorp)板上で、簡単に行われる。ＡｐｏＢ−１
００−関連がＨｅｐ−Ｇ２細胞の上澄み液中に存在する
なら、これらは次に不溶性にされたｒａｂ−ａｎｔｉ−
ＬＤＬ−Ａｂと結合することができ、そしてプラスチッ
ク表面と結合された免疫複合体が生成する。結合されな
かった蛋白質は洗浄により除去される。プラスチック表
面上の免疫複合体は、ヒトＬＤＬに対して誘導されてお
りそして標準条件下で精製されたモノクローン抗体を用
いて検出される。これらの抗体はペルオキシダーゼ酵素
と複合化されていた。ペルオキシダーゼは無色の基質Ｔ
ＭＢをＨ2Ｏ2の存在下で着色生成物に転化せしめる。Ｈ
2ＳＯ4を用いる反応混合物の酸性化後に、特異的な光の
吸着を４５０ｎｍにおいて測定し、これが培養上澄み液
中にＨｅｐＧ２により分泌されたＡｐｏＢ−１００−関
連粒子の量の測定値である。
【００６０】驚くべきことに、本発明に従う化合物はＡ
ｐｏＢ−１００−関連粒子の放出を抑制する。ＩＣ50値
は光の吸着が対照（物質なしの溶媒対照）と比較して５
０％抑制される基質の濃度を示す。
【００６１】
【表１】
【００６２】
【表２】
【００６３】
【表３】
【００６４】２.ハムスターに関する生体内ＶＬＤＬ分
泌の測定 生体内ＶＬＤＬ分泌に対する試験物質の影響をハムスタ
ーに関して試験する。このためには、アトロピン（８３
ｍｇ／ｋｇ皮下）での予備薬剤処理後に、ゴールデンハ
ムスターにケタヴェット(Ketavet)（８３ｍｇ／ｋｇ皮
下）およびネムブタール（５０ｍｇ／ｋｇ皮下）で麻酔
をかける。動物の反射がなくなった時に、頸静脈を露呈
しそしてカニューレを挿入する。０.２５ｍｌ／ｋｇの
トリトン(Triton)ＷＲ−１３３９の生理的食塩水溶液中
２０％強度溶液を次に投与する。この洗剤はリポ蛋白質
であるリパーゼを抑制し、そしてその結果として分泌さ
れるＶＬＤＬ粒子の代謝がないためにトリグリセリド水
準の増加をもたらす。トリグリセリド類のこの増加はＶ
ＬＤＬ分泌速度の測定値として使用することができる。
動物から眼窩後部静脈叢の穿刺により洗剤の投与から１
時間および２時間後に採血する。凝固を完全に終了させ
るために血液を室温で２時間そして次に４℃において一
夜培養する。その後、それを１０,０００ｇで５分間遠
心する。このようにして得られた血清中のトリグリセリ
ド濃度を改変された商業的に得られる酵素試験（メルコ
テスト(MerckotestT トリグリセリド番号１４３５４）
により測定する。１００μｌの試験試薬を１００μｌの
血清に９６−ウエルの中で加えそして板を室温で１０分
間培養する。次に光学濃度を４９２ｎｍの波長で自動板
読み取り機（ＳＬＴ−スペクトラ(Spectra)）で測定す
る。高すぎるトリグリセリド濃度を有する血清サンプル
は生理的食塩水溶液で希釈する。サンプル中に含有され
るトリグリセリド濃度を平行して測定された標準曲線を
用いて測定する。このモデルでは、試験物質は洗剤の投
与直前に静脈内にまたは麻酔開始前に経口的もしくは皮
下に投与される。
【００６５】３.生体（ラット）における腸によるトリ
グリセリド吸収の抑制 トリグリセリド吸収に対する抑制活性を試験しようとす
る物質を１７０〜２３０ｇの間の体重を有する雄のウィ
スターラットに経口的に投与する。この目的のために
は、動物を物質投与の１８時間前に６匹ずつの群にわ
け、そしてそれらの食料を次に除去する。飲料水は動物
が随時飲むことができる。対照群の動物には水性トラガ
カント懸濁液またはオリーブ油を含むトラガカント懸濁
液を与える。トラガカント−オリーブ油懸濁液はウルト
ラ−ツラックス(Ultra-Turrax)を用いて製造される。試
験しようとする物質を対応するトラガカント−オリーブ
油懸濁液の中に、ウルトラ−ツラックスと同様に、物質
の投与直前に懸濁させる。
【００６６】胃管による投与の前に、各々のラットから
基礎血清トリグリセリド含有量の測定のために眼窩後部
静脈叢の穿刺により採血する。次にトラガカント懸濁
液、物質なしのトラガカント−オリーブ油懸濁液（対照
動物）または対応するトラガカント−オリーブ油懸濁液
中に懸濁させた物質を断食中の動物に胃管を用いて投与
する。食後の血清トリグリセリド増加を測定するための
別の血液は原則として胃管による投与から１、２および
３時間後に採取される。
【００６７】血液サンプルを遠心し、そして血清の単離
後に、トリグリセリド類を光度計によりＥＰＯＳ−アナ
ライザー(Analyzer)５０６０（エッペンドルフ・ゲレテ
バウ、ネスラー・アンド・ヒンズＧｍｂｈ、ハンブル
グ）を用いて測定する。トリグリセリド類は市販のＵＶ
試験で完全に酵素方式で測定される。
【００６８】血清トリグリセリドにおける食後の増加は
各々の動物のトリグリセリド予備値を対応する食後のト
リグリセリド濃度から引算することにより測定される
（投与から１、２および３時間後）。
【００６９】群で各々の時間点（１、２および３時間）
における差の平均をとり、そして物質で処置された動物
の血清トリグリセリド類における増加（△ＴＧ）の平均
をトラガカント−油懸濁液だけを摂取した動物と比較す
る。
【００７０】トラガカントだけが与えられた対照動物に
おける血清トリグリセリド類の経過も計算する。各々の
時間点（１、２および３時間）における物質の影響は以
下のようにして測定されそして油が与えられた対照の△
％で示される。
【００７１】
【数１】
【００７２】断食中のラットの血清中へのトリグリセリ
ド投与から２時間後のトリグリセリド類の増加（△％）
に対する経口的な１０ｍｇの試験物質／ｋｇの体重の影
響。トラガカント対照動物の血清トリグリセリド水準に
基づく、脂肪が与えられた対照動物の血清トリグリセリ
ド類の増加は、１００％に相当する。ｎ＝１群当たり６
匹。
【００７３】均質性に関する変動を最初に検査した後
に、統計学的分析をスチューデントｔ−試験を用いて行
う。
【００７４】ある時点で血清トリグリセリド類の食後の
増加を、未処置対照群と比べて少なくとも３０％ほど、
統計学的に意義がある程度（ｐ＜０.０５）減少させる
物質は製薬学的に活性であるとみなされる。
【００７５】
【表４】
【００７６】４.生体（ラット）内でのＶＬＤＬ分泌の
抑制 ＶＬＤＬ分泌に関する試験物質の活性もラットで試験す
る。このためには、生理的食塩水中に溶解させたトリト
ン(Triton)ＷＲ−１３３９をラットの尾の静脈内に５０
０ｍｇ／ｋｇの体重（２.５ｍｇ／ｋｇ）の穿刺で静脈
内投与する。トリトンＷＲ−１３３９はリポ蛋白質であ
るリパーゼを抑制するため、ＶＬＤＬ代謝の抑制により
トリグリセリドおよびコレステロール水準の増加をもた
らす。これらの増加はＶＬＤＬ分泌速度の測定値として
使用することができる。
【００７７】動物から眼窩後部静脈叢の穿刺により洗剤
の投与から１時間および２時間後に採血する。血液凝固
のために室温で１時間培養しそして１０,０００ｇにお
ける２０秒間の遠心により血清を単離する。トリグリセ
リドを次に商業的に得られる対になった酵素試験（シグ
マ・ダイアゴニスティックス(Sigma DiagnosticsT Ｎ
ｏ.３３９）により５４０ｎｎの波長において光度計に
より測定する。測定を同様に対になった酵素試験（ベー
リンガー・マンハイム(Boehringe MannheimR)、Ｎｏ.１
４４２３５０）を用いて５４６ｎｍの波長において行
う。この方法の測定範囲を越えるトリグリセリドまたは
コレステロール濃度を有するサンプルは生理的食塩水溶
液で希釈する。特定の血清濃度を平行して測定される標
準系を用いて測定する。試験物質をトリトン注射直後に
経口的に、静脈内にまたは皮下に投与する。
【００７８】本発明はさらに家族性高脂血症、肥満症
（脂肪症）および真性糖尿病の処置のための、一般式
（Ｉ）の複素環式置換基を有するフェニル酢酸誘導体並
びに置換されたイミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン類および
ベンズイミダゾール類とグルコシダーゼおよび／または
アミラーゼ抑制剤との組み合わせにも関する。本発明に
関するグルコシダーゼおよび／またはアミラーゼ抑制剤
は、例えば、アカルボース(acarbose)、アジポシン(adi
posine)、ボグリボース(voglibose)（ＡＯ−１２８）、
ミグリトール(miglitol)、エミグリテート(emiglitat
e)、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリベース(camiglibas
e)（ＭＤＬ−７３９４５）、テンダミステート(temdami
state)、ＡＩ−３６８８、トレスタチン(trestatin)、
プラジミシン−Ｑ(pradimicin-Q)およびサルボスタチン
(salbostatin)である。アカルボース、ミグリトール、
エミグリテートまたはボグリボースと本発明に従う一般
式（Ｉ）の上記の化合物の１種との組み合わせが好まし
い。
【００７９】新規な活性化合物は既知の方法で、不活性
な無毒性の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を使用し
て、一般的な調合物、例えば錠剤、コーテイング錠剤、
丸剤、粒剤、エーロゾル、シロップ剤、乳剤、懸濁剤お
よび液剤にすることができる。製薬学的に活性な化合物
はここでは各場合とも合計混合物の約０.５〜９０重量
％の濃度で、すなわち上記の薬用量範囲を得るのに十分
な量で、存在すべきである。
【００８０】調合物は、例えば、適宜乳化剤および／ま
たは分散剤を用いて、活性化合物を溶媒および／または
賦形剤で延ばすことにより製造され、例えば水が希釈剤
として使用される場合には適宜補助溶媒として有機溶媒
を使用することができる。
【００８１】調合物は一般的な方法で、好適には経口的
にまたは非経口的に、特に舌下にまたは静脈内に、投与
される。
【００８２】非経口的な使用の場合には、適当な液体担
体物質を用いる活性化合物の溶液を使用することができ
る。
【００８３】一般的には、有効な結果を得るには、静脈
内投与の場合には約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好適に
は約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇ、の体重の量を投与する
ことが有利であると証されており、そして経口的投与の
場合には薬用量は約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好適に
は０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ、の体重である。
【００８４】それにもかかわらず、適宜、特に体重また
は投与方式の性質、薬剤に対する個体の反応、その調合
の性質並びに投与を行う時間または間隔の関数として、
上記の量から逸脱する必要があるかもしれない。それ
故、ある場合には上記の最少量より少なくても十分であ
るかもしれないが、他の場合には上記の上限を越えなけ
ればならない。相対的に大量投与の場合には、これらを
１日にわたり５、６回の個別投与量に分割することが推
奨される。
【００８５】使用した略語： ｂｓ ＝広い一重項 ＣＩ ＝化学的イオン化 ｃＨｅｐｔ ＝シクロヘプチル ｃＨｅｘ ＝シクロヘキシル ｃＰｅｎｔ ＝シクロペンチル ＤＣＣＩ ＝Ｎ′−(３−ジメチルアミノプロピル)−
Ｎ′−エチルカルボジイミド ｄ ＝二重項 ｄｉａ ＝ジアステレオマー ｄｄ ＝二重項の二重項 ＤＭＦ ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド ＥＩ ＝電子衝撃イオン化 ＦＡＢ ＝高速原子衝突 ＨＯＢＴ ＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール Ｈｚ ＝ヘルツ ｉＢｕ ＝イソブチル ｉＰｒ ＝イソプロピル ｍ ＝多重項 Ｍｅ ＝メチル ｎＰｒ ＝ノルマルプロピル Ｐｈ ＝フェニル ＲＴ ＝室温 ｓ ＝一重項 ｔ ＝三重項 ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン ＴＭＳ ＝トリメチルシラン 使用した溶媒混合物 石油エーテル：アセトン ＝ １：１ （Ａ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ ２０：１ （Ｂ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ １０：１ （Ｃ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ ５：１ （Ｄ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ ３：１ （Ｅ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ ４：１ （Ｆ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ ２：１ （Ｇ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ １：１ （Ｈ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ １：２ （Ｉ） 塩化メチレン：メタノール ＝ ５０：１ （Ｊ） 塩化メチレン：メタノール ＝ ２０：１ （Ｋ） 塩化メチレン：メタノール ＝ １０：１ （Ｌ） 塩化メチレン：酢酸エチル ＝ １：１ （Ｍ） 塩化メチレン：エタノール ＝ ５０：１ （Ｎ） 塩化メチレン（１００％） ＝ （Ｏ） 酢酸エチル：メタノール ＝ １０：１ （Ｐ） トルエン（１００％） ＝ （Ｑ） トルエン：酢酸エチル ＝ １：１ （Ｒ） トルエン：酢酸エチル ＝ ８：１ （Ｓ） トルエン：酢酸エチル ＝ ９：１ （Ｔ） シクロヘキサノール：酢酸エチル ＝ １：１ （Ｕ） シクロヘキサノール：酢酸エチル ＝ ７：３ （Ｖ） その他の情報：ＦＡＢが使用されないなら、以下の全て
の表で下記の識別記号が適用される。
【００８６】＊＝ＥＩ ＃＝ＣＩ（ＮＨ3）
【００８７】
【実施例】
実施例Ｉ ２−(ＲおよびＳ)−フェニル−２−(４−メチル)フェニ
ル酢酸メチル
【００８８】
【化１３】
【００８９】２１.０ｇ（１００ミリモル、apin）の２
−フェニル−１−(４−メチル)フェニル−オキソエタン
および３８.８ｇ（１２０ミリモル）の二酢酸ヨードベ
ンゼンを３００ｍｌのオルト蟻酸トリメチル中に溶解さ
せた。１９.６ｇの濃硫酸をこの溶液に添加しそして溶
液を６０℃に６時間加熱した。それを室温に冷却し、水
（１００ｍｌ）で希釈しそしてジエチルエーテルで抽出
した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそ
して回転蒸発器上で濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。
【００９０】収量１３.１ｇ（５５％）、 Ｒf＝０.３３（石油エーテル：酢酸エチル、２０：
１）、 Ｃ16Ｈ16Ｏ2に関する質量（計算値）＝２４０.３０、質
量スペクトル（ＦＡＢ、相対強度）２４１（２５％）、
１８１（１００％）、1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ７.３−７.１
０（ｍ,９Ｈ）、４.９９（ｓ,１Ｈ）、３.７３（ｓ,３
Ｈ）、２.３１（２,３Ｈ）。
【００９１】実施例II ２−シクロペンチル−２−(４−メチルフェニル)−酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル
【００９２】
【化１４】
【００９３】３３.５ｇ（０.３モル）のカリウムｔｅｒ
ｔ−ブチレートを最初に１００ｍｌの無水ＤＭＦ中に０
℃において加え、そして２５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の５
１.６ｇ（０.２５モル）の４−メチルフェニル−酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルを滴下する。混合物を０℃において３０
分間撹拌し、１５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の３２.２ｍｌ
（０.３モル）の臭化シクロペンチルを５−１５℃にお
いて滴下しそして混合物を２５℃において２０時間撹拌
する。濃縮後に、残渣を水およびジエチルエーテルの間
に分配しそしてエーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
そして濃縮する。生成物が結晶化する。
【００９４】収量：６７ｇ（理論値の９７.５％）、 融点：５１−５３℃。
【００９５】実施例IIの指示と同様にして表Ｉの化合物
が製造される；
【００９６】
【表５】
【００９７】実施例Ｘ ２−(４−ブロモメチル−フェニル)−２−シクロペンチ
ル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００９８】
【化１５】
【００９９】２７.４ｇ（０.１モル）の実施例IIからの
化合物を２００ｍｌの四塩化炭素中に溶解させそして溶
液を沸点に加熱する。０.８２ｇのアゾビスイソブチロ
ニトリルの添加後に、１８.７ｇ（０.１０５モル）のＮ
−ブロモスクシンイミドを一部分ずつ加え、混合物を次
に１時間還流させそして０℃に冷却し、そしてスクシン
イミドを濾別する。濾液の濃縮後に、生成物が沈澱す
る。それを石油エーテル（４０／６０）で洗浄しそして
乾燥する。
【０１００】収量：２０ｇ（理論値の５７％）、 融点：７３−７６℃。
【０１０１】実施例Ｘの指示と同様にして表IIの化合物
が製造される；
【０１０２】
【表６】
【０１０３】実施例XVIII ４−カルボエトキシ−２−フェニルチアゾール
【０１０４】
【化１６】
【０１０５】１３.１９ｇ（９６ミリモル）のチオベン
ズアミドを２６０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させた。２５.
０ｇ（１１５.３７ミリモル、９０％純度）のブロモピ
ルビン酸エチルの２５０ｍｌのＴＨＦ中溶液を室温にお
いて滴下する。この操作中に温度は３５℃に上昇する。
混合物を還流下で一夜沸騰させそして回転蒸発器上で濃
縮し、そして残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ3
溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそ
して回転蒸発器上で濃縮する。残渣をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製する（シリカゲルメルク(Merck)６
０（０.０４０−０.０６３））。
【０１０６】収量：２０.１ｇ（８９.６％）、 Ｒf＝０.６６（石油エーテル：酢酸エチル３：１）、 Ｃ12Ｈ11ＮＯ2に関する質量（計算値）＝２３３.２９、
質量スペクトル（ＣＩ、相対強度）２３４（１００
％）、1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ８.１５（ｓ,
１Ｈ）、８.０３−７.９９（ｍ,２Ｈ）、７.４８−７.
４２（ｍ,３Ｈ）、４.４６（ｑ,Ｊ＝７.１１Ｈｚ,２
Ｈ）、１.４３（ｔ,Ｊ＝７.１６Ｈｚ,３Ｈ）。
【０１０７】実施例XIX ４−カルボキシ−２−フェニルチアゾール
【０１０８】
【化１７】
【０１０９】２０.１ｇ（８６.２ミリモル）の実施例XV
IIからの化合物を４００ｍｌのエタノール中に溶解させ
る。１７.２ｇ（４３０.８ミリモル）の水酸化ナトリウ
ム錠剤の８０ｍｌの水中溶液を加える。混合物を還流下
で６時間沸騰させる。水を加えそして氷で冷却しながら
５０％濃度塩酸でｐＨを６にする。混合物を回転蒸発器
上で濃縮しそして残渣を酢酸エチルおよび水で抽出す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして回転蒸発
器上で濃縮する。
【０１１０】収量：１３.６ｇ（７６.９％）、 融点＝１７０−１７２℃、 Ｒf＝０.１１（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール、２０：１）、 Ｃ10Ｈ7ＮＯ2Ｓに関する質量（計算値）＝２０５.２
４、質量スペクトル（ＥＩ、相対強度）２０５（１００
％）、1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＤＳＭＯ−Ｄ6）δ１３.２
（ｂｓ,１Ｈ）、８.５２（ｓ,１Ｈ）、８.０１−７.９
６（ｍ,２Ｈ）、７.６０−７.４５（ｍ,３Ｈ）。
【０１１１】実施例XX ２−[４−(２−フェニル)チアゾリル]ベンズイミダゾー
ル
【０１１２】
【化１８】
【０１１３】１３.３ｇ（６４.８ミリモル）の実施例XI
Xからの化合物および７.０ｇ（６４.８ミリモル）のジ
アミノベンゼンを互いに混合する。オーバーヘッドスタ
ラーで絶えず撹拌しながら、７０ｍｌのポリ燐酸をゆっ
くり加える。混合物を１００℃に１時間そして１４０℃
に６時間加熱する。氷で冷却しながら水および水酸化ナ
トリウム錠剤を加え、そしてｐＨを１２にする。酢酸エ
チルを加えそして混合物を抽出する。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥しそして回転蒸発器上で濃縮する。残渣
をＣＨ2Ｃｌ2と共に粉砕し、吸引濾別しそして乾燥す
る。
【０１１４】収量：４.３ｇ（２３.９％）、 融点＝１８３−１９１℃、 Ｒf＝０.５１（石油エーテル：酢酸エチル、１：１）、 Ｃ16Ｈ11Ｎ3Ｓに関する質量（計算値）＝２７７.３５、
質量スペクトル（ＥＩ、相対強度）２７７（８５％）、
１７４（１００％）、1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＤＳＭＯ−Ｄ6）δ１２.９
（ｂｓ,１Ｈ）、８.４４（ｓ,１Ｈ）、８.１６−８.０
９（ｍ,２Ｈ）、７.６３−７.５２（ｍ,５Ｈ）、７.２
７−７.２２（２Ｈ）。
【０１１５】実施例XXの指示と同様にして表IIIの化合
物が製造される；
【０１１６】
【表７】
【０１１７】実施例XXVIII ２−シクロペンチル−２−[４−(２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル−メチル)フェニル]酢
酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１１８】
【化１９】
【０１１９】３７４ｍｇ（９.３４ミリモル）の水素化
ナトリウム（パラフィン中６０％純度）を最初に１.０
ｍｌのＤＭＦ中に加える。混合物を０℃に冷却しそして
１.５０ｇ（９.３４ミリモル）の２−メチル−４(３Ｈ)
−キナゾリノンの１５ｍｌのＤＭＦ中溶液をゆっくり滴
下する。混合物を次に３０分間撹拌し、３.０ｇ（８.４
９ミリモル）の実施例IIからの化合物を２０ｍｌのＤＭ
Ｆ中に溶解させそしてこの溶液を滴下する。混合物を室
温において一夜撹拌する。水を注入しそして混合物をエ
ーテルで（３回）抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥しそして回転蒸発器上で濃縮する。残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメルク６０
（０.０４０−０.０６３））により精製する。
【０１２０】収量：２.８８ｇ（７８.３％）、 融点＝１２８℃、 Ｒf＝０.５４（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール、１００：
５）、 Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ3に関する質量（計算値）＝４３２.５６
７、質量スペクトル（ＦＡＢ、相対強度）４３３（１０
０％）、３７７（１００％）、３７６（４０％）、1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ８.３１（ｄ
ｄ,Ｊ＝７.５９Ｈｚ,Ｊ＝１.２５Ｈｚ,１Ｈ）、７.７７
（ｍ,１Ｈ）、７.６３（ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ）、７.
４７（ｍ,１Ｈ）、７.２８（ｄ,Ｊ＝８.２２Ｈｚ,２
Ｈ）、７.１４（ｄ,Ｊ＝８.２６Ｈｚ,２Ｈ）、５.３７
（ｓ,２Ｈ）、３.１２（ｄ,Ｊ＝１１.０６Ｈｚ,１
Ｈ）、２.５４（ｓ,３Ｈ）、２.４７（ｍ,１Ｈ）、１.
９０（ｍ,１Ｈ）、１.６５−１.１０（ｍ,６Ｈ）、１.
３８（ｓ,９Ｈ）、０.９２（ｍ,１Ｈ）、13 Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ１７３.０２
（ｓ）、１６２.４１（ｓ）、１５４.６３（ｓ）、１４
７.３６（ｓ）、１３９.１６（ｓ）、１３４.４０
（ｄ）、１３４.３７（ｓ）、１２８.７４（ｄ）、１２
７.１２（ｄ）、１２６.７２（ｄ）、１２６.５９
（ｄ）、１２６.５１（ｄ）、１２０.３９（ｓ）、８
０.５５（ｓ）、５８.６０（ｄ）、４６.８９（ｔ）、
４３.６７（ｄ）、３１.２４（ｔ）、３０.７７
（ｔ）、２７.９６（ｑ）、２５.１３（ｔ）、２４.８
２（ｔ）、２３.４８（ｑ）。
【０１２１】実施例XXVIIIの指示と同様にして表IVの化
合物が製造される；
【０１２２】
【表８】
【０１２３】
【表９】
【０１２４】
【表１０】
【０１２５】
【表１１】
【０１２６】
【表１２】
【０１２７】実施例LXV シクロペンチル−[４−(４−メチル−２−チオキソ−
２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチ
ル)フェニル]酢酸
【０１２８】
【化２０】
【０１２９】１.９３ｇ（４.２９ミリモル）の実施例LV
からの化合物を２０ｍｌのジオキサン中に溶解させ、そ
して１ｍｌの濃塩酸をこの溶液に加える。混合物を還流
下で一夜沸騰させ、冷却し、そして２５ｍｌの冷水を加
える。生成した沈澱を吸引濾別しそして乾燥する。
【０１３０】収量：１.２８ｇ（７８.６％）、 融点＝＞２２５℃、 Ｒf＝０.３５（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール、１００：
５）、 Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ2Ｓに関する質量（計算値）＝３８０.５
１ 実施例LXVI シクロヘプチル−[４−(２−チオキソ−２,３−ジヒド
ロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル)フェニル]酢
酸
【０１３１】
【化２１】
【０１３２】反応を１.３０ｇの実施例XXXからの化合物
を用いて実施例LXVの指示と同様にして行う。
【０１３３】収量：１６２ｍｇ（１５％）、 融点＝２４５℃、 Ｒf＝０.７３（石油エーテル：酢酸エチル、２：１）。
【０１３４】実施例LXVII ２−シクロペンチル−２−[４−(２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル−メチル)フェニル]酢
酸
【０１３５】
【化２２】
【０１３６】２.８ｇ（６.４７ミリモル）の実施例XXXV
IIからの化合物を２５ｍｌのジオキサン中に溶解させ
る。１.４ｍｌの濃塩酸を加えそして混合物を還流下で
一夜沸騰させる。水およびＣＨ2Ｃｌ2を加えそして混合
物を抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそし
て回転蒸発器上で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲルメルク６０（０.０４０−０.０６
３））により精製する。
【０１３７】収量：１.６８ｇ（６８.９％）、 融点＝１８１℃（フォーム）、 Ｒf＝０.３９（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール、１００：
５）、 Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ3に関する質量（計算値）＝３７６.４５
９、質量スペクトル（ＦＡＢ、相対強度）３７８（４０
％）、３７７（１００％）、1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ８.３１（ｄ
ｄ,Ｊ＝７.７４Ｈｚ,Ｊ＝１.０６Ｈｚ,１Ｈ）、７.８０
−７.６２（ｍ,２Ｈ）、７.４５（ｍ,１Ｈ）、７.２９
（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,２Ｈ）、７.１２（ｄ,Ｊ＝８.１
７Ｈｚ,２Ｈ）、５.３６（ｓ,２Ｈ）、３.２６（ｄ,Ｊ
＝１１.１２Ｈｚ,１Ｈ）、２.５１（ｍ,１Ｈ）、２.５
０（ｓ,３Ｈ）、１.９５（ｍ,１Ｈ）、１.７０−１.２
０（ｍ,６Ｈ）、０.９７（ｍ,１Ｈ）、 実施例LXV−LXVIIの指示と同様にして表Ｖに挙げられて
いる化合物が製造される。
【０１３８】
【表１３】
【０１３９】
【表１４】
【０１４０】
【表１５】
【０１４１】
【表１６】
【０１４２】
【表１７】
【０１４３】製造実施例 実施例１ ２−シクロペンチル−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−(Ｒ)
−フェニルエチル)−２−[４−(２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル−メチル)フェニル]ア
セトアミド
【０１４４】
【化２３】
【０１４５】１.６４５ｇ（４.３７ミリモル）の実施例
LXVIIからの化合物を２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2の中に溶解
させる。５９９ｍｇ（４.３７ミリモル）のＲ−フェニ
ルグリシノール、６４９ｍｇ（４.８１ミリモル）の１
−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、９６３ｍｇ（５.
０２ミリモル）のＮ′−(３−ジメチルアミノプロピル)
−Ｎ−エチルカルボジイミド×ＨＣｌおよび８８４ｍｇ
（８.７４ミリモル）のトリエチルアミンを連続して加
える。混合物を次に室温で一夜撹拌する。溶液を２０ｍ
ｌのＣＨ2Ｃｌ2で希釈しそして飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液およ
び飽和ＮａＨＣＯ3で抽出する。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥しそして回転蒸発器上で濃縮する。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲルメルク６０（０.
０４０−０.０６３））により精製する。
【０１４６】収量：１.１１ｇ（５１.０％）、 融点＝９７℃（フォーム）、 Ｒf＝０.５０（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール、１００：
５）、 Ｃ31Ｈ33Ｎ3Ｏ3に関する質量（計算値）＝４９５.６２
７、質量スペクトル（ＦＡＢ、相対強度）４９６（１０
０％）、３０７（４０％）。
【０１４７】実施例１の指示と同様にして表１に挙げら
れている化合物が製造される。
【０１４８】
【表１８】
【０１４９】
【表１９】
【０１５０】
【表２０】
【０１５１】
【表２１】
【０１５２】
【表２２】
【０１５３】
【表２３】
【０１５４】
【表２４】
【０１５５】
【表２５】
【０１５６】
【表２６】
【０１５７】
【表２７】
【０１５８】
【表２８】
【０１５９】
【表２９】
【０１６０】実施例７９ ２−(Ｒ／Ｓ)−シクロヘプチル−Ｎ−(２−ヒドロキシ
−１−(Ｒ)−フェニルエチル)−２−[４−(２−メチル
−(Ｒ／Ｓ)−スルフィニル−ベンズイミダゾール−１−
イルメチル)フェニル]アセトアミド
【０１６１】
【化２４】
【０１６２】０.３０ｇ（０.５６８ミリモル）の実施例
６からの化合物を１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2の中に溶解させ
そして溶液を０℃に冷却する。０.１７８ｇ（５.６８ミ
リモル、５５％純度）のｍ−クロロ過安息香酸をゆっく
り加える。混合物を次に０℃において３０分間そして次
に室温で撹拌する。１時間後に、少量のＣＨ2Ｃｌ2およ
び飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えそして混合物を抽出す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器上
で濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製す
る。（シリカゲルメルク６０（０.０４０−０.０６
３））、 収量：３３ｍｇ（１０.７％）、 融点＝１５８℃、 Ｒf＝０.２５（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール、１００：
５）、 Ｃ32Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓに関する質量（計算値）＝５４３.７
４、質量スペクトル（ＦＡＢ、相対強度）４４４（２５
％）、１５４（８０％）、５５（１００％）。
【０１６３】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【０１６４】１．一般式（Ｉ）
【０１６５】
【化２５】
【０１６６】［式中、Ａは式
【０１６７】
【化２６】
【０１６８】の基を表し、ここでＬおよびＭは同一もし
くは相異なりそして水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、炭素数３〜６のシクロアルキル、ヒ
ドロキシル、フェニルまたは各場合とも炭素数が６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシカル
ボニルもしくはアルコキシを示し、Ｑは窒素原子または
−ＣＨ基を示し、Ｔは式−ＳＯ2もしくは−ＣＯの基ま
たは酸素もしくは硫黄原子を示し、Ｖは酸素または硫黄
原子を示し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一もしくは相
異なりそして水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを示し、そ
れらは場合によりハロゲンによりまたは炭素数が６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されて
いてもよく、Ｒ9はトリフルオロメチル、ベンジルまた
はＳ、Ｎおよび／またはＯよりなる系からの３個までの
ヘテロ原子を有する５−〜７−員の場合によりベンゾ−
縮合されていてもよい複素環式基を示し、それは場合に
よりハロゲン、フェニル、ヒドロキシルによりまたは各
場合とも炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシにより同一もしくは相異なる
方法で３回まで置換されていてもよく、或いは式−Ｓ
(Ｏ)a−Ｒ10の基を示し、ここでａは数０、１または２
を示し、Ｒ10は各場合とも炭素数が８までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを示し、それ
らは場合により炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアシルによりまたは各場合とも炭素数が１０までの
アリールもしくはアロイルにより置換されていてもよ
く、それらはまたハロゲン、トリフルオロメチルにより
または炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシ
ルにより同一もしくは相異なる方法で２回まで置換され
ていてもよく、或いは炭素数６〜１０のアリールを示
し、それは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、トリフ
ルオロメチルまたは各場合とも炭素数が５までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより
置換されていてもよく、ＤおよびＥは同一もしくは相異
なりそして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシルまたはカルボキシルを表すか、或いは各場合と
も炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルを表し、
Ｚは酸素または硫黄原子を表し、Ｒ1は炭素数３〜１０
のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数１〜１０の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはフェ
ニルを表し、それは場合によりハロゲン、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシルまたは各場合とも炭素数が４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシに
より置換されていてもよく、Ｒ2は水素または炭素数が
３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ
3は水素または炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表すか、或いは炭素数３〜７のシクロア
ルキルを表すか、或いはフェニルを表すか、或いはＳ、
Ｎおよび／またはＯよりなる系からの３個までのヘテロ
原子を有する５−〜７−員の芳香族複素環式基を表し、
それらは場合によりハロゲン、ニトロ、フェニル、ヒド
ロキシルによりまたは各場合とも炭素数が６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシによ
り同一もしくは相異なる方法で３回まで置換されていて
もよく、Ｒ4は水素を表すか、或いは式−ＣＨ2−ＯＨま
たはＣＨ2Ｏ−ＣＯ−Ｒ11の基を表し、ここでＲ11は水
素、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはフェニルを示し、それは場合によりハロゲン、
ヒドロキシル、シアノまたは各場合とも炭素数が４まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキ
シにより同一もしくは相異なる方法で３回まで置換され
ていてもよい］の二環式複素環式化合物およびそれらの
塩。
【０１６９】２．Ａが式
【０１７０】
【化２７】
【０１７１】の基を表し、ここでＬおよびＭが同一もし
くは相異なりそして水素、弗素、塩素、臭素、トリフル
オロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシル、フェニルまた
は各場合とも炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、アルコキシカルボニルもしくはアルコキシ
を示し、Ｑが窒素原子または−ＣＨ基を示し、Ｔが式−
ＳＯ2もしくは−ＣＯの基または酸素もしくは硫黄原子
を示し、Ｖが酸素または硫黄原子を示し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ
7およびＲ8が同一もしくは相異なりそして水素、炭素数
が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジ
ルまたはフェニルを示し、それらは場合により弗素、塩
素、臭素によりまたは炭素数が５までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、Ｒ9
がトリフルオロメチル、ベンジル、ベンゾチエニル、チ
エニル、ピリジル、キノリル、イミダゾリル、フリル、
ピリル、オキサゾリルまたはチアゾリルを示し、それら
は場合により弗素、塩素、臭素、フェニル、ヒドロキシ
ルによりまたは各場合とも炭素数が３までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより同一
もしくは相異なる方法で３回まで置換されていてもよ
く、或いは式−Ｓ(Ｏ)a−Ｒ10の基を示し、ここでａが
数０または１を示し、Ｒ10が各場合とも炭素数が６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル
を示し、それらは場合により炭素数が５までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルによりまたはフェニル、ベンゾ
イルもしくはナフチルにより置換されていてもよく、そ
れらはまた弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチルによ
りまたは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
シルにより同一もしくは相異なる方法で２回まで置換さ
れていてもよく、或いはナフチルまたはフェニルを示
し、それらは場合により弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ
ル、トリフルオロメチルまたは各場合とも炭素数が４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコ
キシにより置換されていてもよく、ＤおよびＥが同一も
しくは相異なりそして水素、弗素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシルまたは各場合とも炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシを表し、Ｚが酸素または硫黄原子を表し、Ｒ1
がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルまたはシクロオクチルを表すか、或いは炭
素数が７までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
すか、或いはフェニルを表し、それは場合により弗素、
塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシルまたは各場
合とも炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルもしくはアルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ2が水素またはメチルを表し、Ｒ3が水素または炭素数
が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジ
ル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルを表すか、或いはフェニル、ピリジル、チエニルま
たはフリルを表し、それらは場合により弗素、塩素、臭
素、フェニル、ニトロ、ヒドロキシルによりまたは各場
合とも炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルもしくはアルコキシにより同一もしくは相異なる方
法で２回まで置換されていてもよく、Ｒ4が水素を表す
か、或いは式−ＣＨ2−ＯＨまたはＣＨ2Ｏ−ＣＯ−Ｒ11
の基を表し、ここでＲ11が水素、炭素数が６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示し、
それは場合により弗素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキ
シルまたは各場合とも炭素数が３までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより同一もし
くは相異なる方法で２回まで置換されていてもよい、上
記１に従う式の二環式複素環式化合物およびそれらの
塩。
【０１７２】３．Ａが式
【０１７３】
【化２８】
【０１７４】の基を表し、ここでＬおよびＭが同一もし
くは相異なりそして水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキ
シル、フェニルまたは各場合とも炭素数が４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示
し、Ｑが窒素原子または−ＣＨ基を示し、Ｔが式−ＳＯ
2もしくは−ＣＯの基または酸素もしくは硫黄原子を示
し、Ｖが酸素または硫黄原子を示し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7お
よびＲ8が同一もしくは相異なりそして水素、炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジル
またはフェニルを示し、それらは場合により弗素、塩
素、臭素によりまたは炭素数が４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、Ｒ9
がトリフルオロメチル、ベンジル、ベンゾチエニル、チ
エニル、ピリジル、イミダゾリル、フリルまたはチアゾ
リルを示し、それらは場合により弗素、塩素、臭素、フ
ェニル、ヒドロキシルによりまたは各場合とも炭素数が
３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより同一もしくは相異なる方法で３回まで置
換されていてもよく、或いは式−Ｓ(Ｏ)a−Ｒ10の基を
示し、ここでａが数０または１を示し、Ｒ10が各場合と
も炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルケニルを示し、それらは場合により炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルによりまたは
フェニル、ベンゾイルもしくはナフチルにより置換され
ていてもよく、それらはまた弗素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチルによりまたは炭素数が３までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアシルにより同一もしくは相異なる方法
で２回まで置換されていてもよく、或いはナフチルまた
はフェニルを示し、それらは場合により弗素、塩素、臭
素、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたは各場合と
も炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
もしくはアルコキシにより置換されていてもよく、Ｄお
よびＥが同一もしくは相異なりそして水素、弗素、塩
素、臭素またはトリフルオロメチルを表し、Ｚが酸素を
表し、Ｒ1がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルまたはシクロオクチルを表すか、或いは炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
Ｒ2が水素またはメチルを表し、Ｒ3がフェニルを表し、
そしてＲ4が基−ＣＨ2−ＯＨの基を表す、上記１に従う
式の二環式複素環式化合物およびそれらの塩。
【０１７５】４．治療使用のための上記１〜３の二環式
複素環式化合物。
【０１７６】５．一般式（II）
【０１７７】
【化２９】
【０１７８】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＺおよびＲ1は上記
の意味を有する］の酸を、不活性溶媒中でそして塩基お
よび／または助剤の存在下で、一般式（III）
【０１７９】
【化３０】
【０１８０】［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の意味
を有する］の化合物と反応させることを特徴とする、上
記１〜３の二環式複素環式化合物の製造方法。
【０１８１】６．上記１〜３の二環式複素環式化合物を
含んでなる薬剤。
【０１８２】７．アテローム硬化症の処置のための上記
６の薬剤。
【０１８３】８．二環式複素環式化合物を、適宜一般的
な助剤および賦形剤を用いて、適当な投与形態に転化す
ることを特徴とする、上記６および７の薬剤の製造方
法。
【０１８４】９．薬剤の製造のための上記１〜３の二環
式複素環式化合物の使用。
【０１８５】１０．抗アテローム硬化症薬剤の製造のた
めの上記９の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/50 31/50 31/505 ＡＤＮ 31/505 ＡＤＮ 31/535 31/535 31/54 31/54 Ｃ０７Ｄ 235/08 Ｃ０７Ｄ 235/08 235/10 235/10 235/28 235/28 Ｂ Ｃ Ｄ 237/06 237/06 239/91 239/91 265/36 265/36 275/06 275/06 277/56 277/56 279/16 279/16 401/04 ２３５ 401/04 ２３５ 409/04 ２３５ 409/04 ２３５ 417/04 ２３５ 417/04 ２３５ 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 213:36 235:28） (Ｃ０７Ｄ 409/04 235:28 333:20） (Ｃ０７Ｄ 409/04 235:28 333:58） (Ｃ０７Ｄ 417/04 235:28 277:28） (72)発明者 ウルリヒ・ミユラー ドイツ42111ブツペルタール・ノイアート リーベル91 (72)発明者 シユテフアン・ローマー イタリア20133ミラノ・ビアレアルゴネ26 (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク７ (72)発明者 ルデイ・グリユツツマン ドイツ42657ゾーリンゲン・ヘルシンキシ ユトラーセ20 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40721ヒルデン・ドロテア−エルク スレーベン−シユトラーセ31

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは式 【化２】 の基を表し、ここでＬおよびＭは同一もしくは相異なり
    そして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキ
    シル、炭素数３〜６のシクロアルキル、ヒドロキシル、
    フェニルまたは各場合とも炭素数が６までの直鎖状もし
    くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシカルボニルもしく
    はアルコキシを示し、Ｑは窒素原子または−ＣＨ基を示
    し、Ｔは式−ＳＯ2もしくは−ＣＯの基または酸素もし
    くは硫黄原子を示し、Ｖは酸素または硫黄原子を示し、
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一もしくは相異なりそして
    水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
    キル、ベンジルまたはフェニルを示し、それらは場合に
    よりハロゲンによりまたは炭素数が６までの直鎖状もし
    くは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
    Ｒ9はトリフルオロメチル、ベンジルまたはＳ、Ｎおよ
    び／またはＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子を
    有する５−〜７−員の場合によりベンゾ−縮合されてい
    てもよい複素環式基を示し、それは場合によりハロゲ
    ン、フェニル、ヒドロキシルによりまたは各場合とも炭
    素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもし
    くはアルコキシにより同一もしくは相異なる方法で３回
    まで置換されていてもよく、或いは式−Ｓ(Ｏ)a−Ｒ10
    の基を示し、ここでａは数０、１または２を示し、Ｒ10
    は各場合とも炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキルまたはアルケニルを示し、それらは場合によ
    り炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルに
    よりまたは各場合とも炭素数が１０までのアリールもし
    くはアロイルにより置換されていてもよく、それらはま
    たハロゲン、トリフルオロメチルによりまたは炭素数が
    ５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルにより同一も
    しくは相異なる方法で２回まで置換されていてもよく、
    或いは炭素数６〜１０のアリールを示し、それは場合に
    よりハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまた
    は各場合とも炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていても
    よく、ＤおよびＥは同一もしくは相異なりそして水素、
    ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシルまたはカ
    ルボキシルを表すか、或いは各場合とも炭素数が６まで
    の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもし
    くはアルコキシカルボニルを表し、Ｚは酸素または硫黄
    原子を表し、Ｒ1は炭素数３〜１０のシクロアルキルを
    表すか、或いは炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキルを表すか、或いはフェニルを表し、それは
    場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシルま
    たは各場合とも炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていて
    もよく、Ｒ2は水素または炭素数が３までの直鎖状もし
    くは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ3は水素または炭素
    数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す
    か、或いは炭素数３〜７のシクロアルキルを表すか、或
    いはフェニルを表すか、或いはＳ、Ｎおよび／またはＯ
    よりなる系からの３個までのヘテロ原子を有する５−〜
    ７−員の芳香族複素環式基を表し、それらは場合により
    ハロゲン、ニトロ、フェニル、ヒドロキシルによりまた
    は各場合とも炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキルもしくはアルコキシにより同一もしくは相異
    なる方法で３回まで置換されていてもよく、Ｒ4は水素
    を表すか、或いは式−ＣＨ2−ＯＨまたはＣＨ2Ｏ−ＣＯ
    −Ｒ11の基を表し、ここでＲ11は水素、炭素数が８まで
    の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを
    示し、それは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、シア
    ノまたは各場合とも炭素数が４までの直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより同一もしく
    は相異なる方法で３回まで置換されていてもよい］の二
    環式複素環式化合物およびそれらの塩。
  2. 【請求項２】 一般式（II） 【化３】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＺおよびＲ1は上記の意味を有す
    る］の酸を、不活性溶媒中でそして塩基および／または
    助剤の存在下で、一般式（III） 【化４】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の意味を有する］の
    化合物と反応させることを特徴とする請求項１に従う二
    環式複素環式化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項１に従う二環式複素環式化合物を
    含んでなる薬剤。
  4. 【請求項４】 二環式複素環式化合物を、適宜一般的な
    助剤および賦形剤を用いて、適当な投与形態に転化する
    ことを特徴とする請求項３に従う薬剤の製造方法。
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