JPH08245593A - ４−（キノリン−２−イル−メトキシ）−フエニル−酢酸誘導体 - Google Patents

４−（キノリン−２−イル−メトキシ）−フエニル−酢酸誘導体

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JPH08245593A
JPH08245593A JP7345010A JP34501095A JPH08245593A JP H08245593 A JPH08245593 A JP H08245593A JP 7345010 A JP7345010 A JP 7345010A JP 34501095 A JP34501095 A JP 34501095A JP H08245593 A JPH08245593 A JP H08245593A
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phenyl
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ウルリヒ・ミユラー
Richard Dr Connell
リチヤード・コンネル
Siegfried Goldmann
ジークフリート・ゴルトマン
Klaus-Helmut Mohrs
クラウス−ヘルムート・モールス
Rolf Angerbauer
ロルフ・アンゲルバウアー
Matthias Dr Mueller-Gliemann
マテイアス・ミユラー−グリーマン
Ulrich Niewoehner
ウルリヒ・ニーベーナー
Rudi Dr Gruetzmann
ルデイ・グリユツツマン
Martin Beuck
マルテイン・ボイク
Stefan Dr Wohlfeil
シユテフアン・ボールフアイル
Hilmar Dr Bischoff
ヒルマー・ビシヨフ
Dirk Dr Denzer
デイルク・デンツアー
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 薬物、特にアテローム性動脈硬化症薬におけ
る活性化合物として適する新規化合物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ） の４−(キノリン−２−イル−メトキシ)−フェニル−酢
酸誘導体及びその製造方法。〔式中，Ａ，Ｄは水素，ハ
ロゲン，Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル，Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル，５〜６員の複素環式基等を；Ｒ１は水素，ヒドロキ
シル，Ｃ１〜Ｃ４アルキルを；Ｒ２は水素，ハロゲン，
ヒドロキシル，Ｃ２〜Ｃ８−アルケコケン，Ｃ３〜Ｃ
１４シクロアルキル等を；Ｅは基−ＮＨ−ＣＨ（Ｌ）−
ＣＨ２ＯＨ（但し，Ｌはフエニル，ベンジル，ナクチ
ル）等を；それぞれ示し，又，Ｒ１とＲ２はそれらが結
合している炭素原子と共に３〜７員のシクロアルキル環
を形成する〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は４−(キノリン−２−イル−メト
キシ)−フェニル−酢酸誘導体、それらの製造方法およ
び薬物としての、特にアテローム性動脈硬化症薬として
のそれらの使用に関する。
【０００２】トリグリセリド類の血液水準増加（過トリ
グリセリド血症）およびコレステロールの該増加（過コ
レステロール血症）が血管壁に対するアテローム性動脈
硬化変化および冠状心臓疾病の原因と関連があることが
知られている。
【０００３】これらの２つの危険因子が組み合って生ず
ると冠状心臓疾病発生の危険性が相当増大し、それはア
ポリポ蛋白質Ｂ−１００の過剰生成を伴う。従って、ア
テローム性動脈硬化症および冠状心臓疾病を処置するた
めの有効な薬物を提供することに関して依然として大き
な要望がある。
【０００４】２(Ｒ*)−および２(Ｓ*)−２−[４−(キノ
リン−２−イル−メトキシ)フェニル]−２−シクロペン
チル酢酸(Ｓ)−フェニルグリシノールアミド化合物は刊
行物ＥＰ−３４４ ５１９から知られている。
【０００５】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化１２】 ［式中、ＡおよびＤは同一もしくは相異なりそして水
素、炭素数３〜８のシクロアルキル、アジド、ヒドロキ
シル、ハロゲン、各場合とも炭素数６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルケニ
ル、またはＳ、Ｎおよび／もしくはＯよりなる系からの
３個までのヘテロ原子を有する５−〜６−員の不飽和も
しくは飽和複素環式基を表し、Ｒ1は水素またはヒドロ
キシルを表すか、或いは炭素数４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ2は水素、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、各場合とも炭素数８までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシまたは炭素
数３〜１４のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数８
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、それ
は場合により炭素数３〜１４のシクロアルキル、フェニ
ルまたはテトラヒドロピラニルにより置換されていても
よく、一方それらの置換基はハロゲンにより置換されて
いてもよく、或いはインダニル基を表すか、或いはＲ1
およびＲ2は炭素原子と一緒になって炭素数５〜７の飽
和炭素環式環を形成するか、或いはＲ1およびＲ2は一緒
になって式
【０００７】
【化１３】 の二重結合基を表し、ここでａは数２、３、４、５、ま
たは６を示し、Ｅは式
【０００８】
【化１４】 の基を表し、ここでＲ3はフェニル、メチルまたは典型
的なアミノ−保護基を示し、Ｒ4およびＲ4′は同一もし
くは相異なりそして上記のＲ3の意味を有するかまたは
水素を示し、Ｒ5は各場合とも炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルまたはアルキルを示し、Ｌはフ
ェニル、ベンジルまたはナフチルを示し、それは場合に
よりハロゲン、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリ
ノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、炭素数３〜６のシクロアルキルまたは各場合とも炭
素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルコキシにより２回まで同一もしくは相異なる方法
で置換されていてもよく、一方それらの置換基はヒドロ
キシルにより置換されていてもよく、或いは場合により
フェニルまたはフェノキシにより置換されていてもよ
く、一方それらの置換基はハロゲンまたは炭素数４まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより２回まで同
一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、およ
び／或いは場合により式−(Ｏ)c−ＳＯ2Ｒ12の基により
置換されていてもよく、ここでｃは数０または１を示
し、そしてＲ12は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはフェニルを示し、ｂは数０、１また
は２を示し、ＴはＳ、Ｎおよび／またはＯよりなる系か
らの３個までのヘテロ原子を有する５−〜７−員の場合
によりベンゾ−縮合されていてもよい飽和、部分的不飽
和または不飽和の複素環式基を示し、ここで２個の環は
場合によりハロゲン、ヒドロキシル、モルホリノ、アミ
ノ、炭素数３〜６のシクロアルキル、各場合とも炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシまたはフェニルにより３回まで同一もしくは相
異なる方法で置換されていてもよく、Ｖは上記のＬもし
くはＴの意味を有するかまたは式
【０００９】
【化１５】 の基を示し、ここでｄは数１、２または３を示し、Ｒ6
は式−(ＣＨ2)e−Ｒ13の基を示し、ここでｅは数０また
は１を示し、Ｒ13はヒドロキシル、カルボキシルまたは
炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニルを示し、Ｒ7は水素、シアノ、トリフルオロメ
チルまたは炭素数７までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルケニルもしくはアルキルを示し、それは場合により炭
素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシによ
り２回まで同一もしくは相異なる方法で置換されていて
もよく、或いは炭素数６までのアルコキシを示すか、或
いは式−ＣＯ−ＮＨ−(ＣＨ2)f−ＮＲ14Ｒ15の基を示
し、ここでｆは数１、２または３を示し、Ｒ14およびＲ
15は同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは
炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ8は水素、カルボキシル、炭素数４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、そ
れは場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりまた
は各場合とも炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルもしくはフェニルにより置換され
ていてもよく、Ｒ9およびＲ10は同一もしくは相異なり
そして水素、炭素数３〜６のシクロアルキルまたはフェ
ニルを示すか、或いは炭素数６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によりフェニル、
炭素数３〜６のシクロアルキル、ヒドロキシル、カルボ
キシルにより、各場合とも炭素数４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
によりまたは式−ＮＲ16Ｒ17の基により置換されていて
もよく、ここでＲ16およびＲ17は同一もしくは相異なり
そして水素、フェニルまたは炭素数４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはＲ9およびＲ
10は窒素原子と一緒になって式
【００１０】
【化１６】 の複素環式基を形成し、ここでＺは酸素原子または基−
ＮＲ18もしくは−ＣＨを示し、ここでＲ18は水素、アセ
チル、典型的なアミノ−保護基または式−ＳＯ2Ｒ19の
基を示し、ここでＲ19は炭素数４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを示し、
それは場合によりフェニルまたはトリルにより置換され
ていてもよく、Ｗは炭素数２〜７の直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、それはヒドロキシル、ピリジ
ル、ノルボルニルまたはフェニルにより同一もしくは相
異なる方法で１〜３回置換されていており、一方それら
の置換基はヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより
置換されていてもよく、或いは式−ＯＲ20または−ＮＲ
21Ｒ22の基により置換されており、ここでＲ20は炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそし
てＲ21およびＲ22は同一もしくは相異なりそして上記の
Ｒ16およびＲ17の意味を有し、Ｘは酸素または硫黄原子
を示し、Ｙはホルミルまたは基−ＣＨＲ23Ｒ24を示し、
ここでＲ23は水素を示しそしてＲ24はヒドロキシルまた
は各場合とも炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシもしくはアシルを示すか、或いはＲ23および
Ｒ24は同一もしくは相異なりそして炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示し、Ｒ11は式
【００１１】
【化１７】 の基またはフェニルを示し、それは場合によりハロゲ
ン、カルボキシルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより２回まで同一も
しくは相異なる方法で置換されていてもよく、或いは炭
素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、それは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、ハ
ロゲンによりまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルにより２回まで同一もしく
は相異なる方法で置換されていてもよい］で示される ２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−
２−シクロペンチル−酢酸メチルオキシカルボニルメチ
ルアミド、２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)
フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸カルボキシメチ
ルアミド、Ｎ−メチル−２−[３−イソブチル−４−(キ
ノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−２−シクロヘ
プチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−[４−(キノリン
−２−イル−メトキシ)フェニル]−２−シクロヘプチル
−酢酸アミド、Ｎ−エチル−２−[４−(キノリン−２−
イル−メトキシ)フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸
アミドおよびＮ−エチル−２−[４−(キノリン−２−イ
ル−メトキシ)フェニル]−２−シクロヘキシル−酢酸ア
ミド以外の、４−(キノリン−２−イル−メトキシ)−フ
ェニル−酢酸誘導体並びにそれらの塩に関する。
【００１２】本発明に従う置換された４−(キノリン−
２−イル−メトキシ−フェニル)−酢酸誘導体はそれら
の塩形であってもよい。有機もしくは無機塩基または酸
との塩が一般的にここで挙げられる。
【００１３】本発明の概念では生理的に許容可能な塩が
好ましい。本発明に従う化合物の生理的に許容可能な塩
は、本発明に従う物質と鉱酸、カルボン酸またはスルホ
ン酸との塩であってよい。特に好適な塩は、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ナフタレン−ジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、
乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または
安息香酸とのものである。
【００１４】生理的に許容可能な塩は遊離カルボキシル
基またはテトラゾリル基を有する本発明に従う化合物の
金属塩またはアンモニウム塩であってよい。特に好適な
塩は例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもし
くはカルシウム塩、並びにアンモニアまたは有機アミ
ン、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミ
ン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、
リシン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルア
ミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００１５】複素環式基は一般的には、ヘテロ原子とし
て３個までの酸素、硫黄および／または窒素原子を含有
できる５−〜６−員の飽和、部分的飽和または不飽和の
環である。好適な環は１個の酸素、硫黄および／または
２個までの窒素原子を有する５−および６−員の環であ
る。好適であるとして挙げられる環は、チエニル、フリ
ル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、
イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニルである。
【００１６】ヘテロ原子として３個までの酸素、硫黄お
よび／または窒素原子含有できる５−〜６−員の飽和複
素環式基は一般的にピペリジル、モルホリニル、ピペラ
ジニルまたはピロリジルである。モルホリニルが好まし
い。
【００１７】炭素環式基は一般的に３−〜７−員の、好
適には５−〜７−員の飽和炭化水素環である。シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが好適で
あるとして挙げられる。
【００１８】上記の定義の概念におけるヒドロキシ−保
護基は一般的に、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリ
ル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプ
ロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、トリフェニルシリ
ル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、ベンジル、
ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジル、４−
ニトロベンジル、２−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、４
−メトキシベンジル、４−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、ホルミル、アセチル、トリクロロアセチル、
２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,４−ジ
メトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジルオキシ
カルボニル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチ
ル、[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、２−
(メチルチオメトキシ)エトキシカルボニル、ベンゾイ
ル、４−メチルベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４
−フルオロベンゾイル、４−クロロベンゾイルまたは４
−メトキシベンゾイルよりなる系からの保護基である。
アセチル、ベンゾイル、ベンジルまたはメチルベンジル
が好ましい。
【００１９】本発明の概念におけるアミノ−保護基はペ
プチド化学で使用される一般的なアミノ−保護基であ
る。
【００２０】それらには好適には、ベンジルオキシカル
ボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、３,５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２,
４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、
２−ニトロ−４,５−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオ
キシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、３,４,５−トリメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、シクロヘキソキシカルボニル、１,１−ジメチルエ
トキシカルボニル、アダマンチルカルボニル、フタロイ
ル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,
２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メン
チルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニ
トロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキ
シカルボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピ
バロイル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、
２,２,２−トリフルオロアセチル、２,２,２−トリクロ
ロアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−
ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、フタルイミ
ド、イソバレロイルもしくはベンジルオキシメチレン、
４−ニトロベンジル、２,４−ジニトロベンジルまたは
４−ニトロフェニルが包含される。
【００２１】本発明に従う化合物は鏡像として行動する
立体異性体形（鏡像異性体）または鏡像として行動しな
い立体異性体形（ジアステレオマー）で存在することが
できる。本発明は鏡像異性体もしくはジアステレオマー
の両者または特にそれらの混合物に関する。これらの鏡
像異性体およびジアステレオマーの混合物は既知の方法
で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。
【００２２】ジアステレオマーは例えば下記の式により
表すことができる：
【００２３】
【化１８】 好適な一般式（Ｉ）の化合物は、２−[４−(キノリン−
２−イル−メトキシ)フェニル]−２−シクロペンチル−
酢酸メチルオキシカルボニルメチルアミド、２−[４−
(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−２−シク
ロペンチル−酢酸カルボキシメチルアミド、Ｎ−メチル
−２−[３−イソブチル−４−(キノリン−２−イル−メ
トキシ)フェニル]−２−シクロヘプチルアセトアミド、
Ｎ−メチル−２−[４−(キノリン−２−イル−メトキ
シ)フェニル]−２−シクロヘプチル−酢酸アミド、Ｎ−
エチル−２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フ
ェニル]−２−シクロペンチル−酢酸アミドおよびＮ−
エチル−２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フ
ェニル]−２−シクロヘキシル−酢酸アミド以外の、Ａ
およびＤが同一もしくは相異なりそして水素、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アジド、ヒ
ドロキシル、弗素、塩素、臭素、各場合とも炭素数５ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシも
しくはアルケニル、ピリルまたはイミダゾリルを表し、
Ｒ1が水素またはヒドロキシルを表すか或いは炭素数３
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ2
が水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、各場合とも
炭素数７までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルも
しくはアルコキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シク
ロデシル、シクロウンデシルまたはシクロドデシルを表
すか、或いは炭素数７までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表し、それは場合によりシクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルもしくはシ
クロドデシル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルに
より置換されていてもよく、一方それらの置換基は弗
素、塩素または臭素により置換されていてもよく、或い
はインダニル基を表すか、或いはＲ1およびＲ2が炭素原
子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまた
はシクロヘプチル環を形成するか、或いはＲ1およびＲ2
が一緒になって式
【００２４】
【化１９】 の二重結合基を表し、ここでａが数２、３、４または５
を示し、Ｅが式
【００２５】
【化２０】 の基を表し、ここでＲ3がフェニル、メチル、アセチル
またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を示
し、Ｒ4およびＲ4′が同一もしくは相異なりそして上記
のＲ3の意味を有するかまたは水素を示し、Ｒ5が各場合
とも炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルま
たはアルキルを示し、Ｌがフェニル、ベンジルまたはナ
フチルを示し、それらは場合により弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリノ、ア
ミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
各場合とも炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシにより２回まで同一もしくは
相異なる方法で置換されていてもよく、一方それらの置
換基はヒドロキシルにより置換されていてもよく、或い
は場合によりフェニルまたはフェノキシにより置換され
ていてもよく、一方それらの置換基は弗素、塩素、臭素
または炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより２回まで同一もしくは相異なる方法で置換され
ていてもよく、および／或いは場合により式−(Ｏ)c−
ＳＯ2Ｒ12の基により置換されていてもよく、ここでｃ
が数０または１を示し、そしてＲ12が炭素数４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示
し、ｂが数０または１を示し、Ｔが式
【００２６】
【化２１】 の複素環式基を示し、ここでＲ25およびＲ26が同一もし
くは相異なりそして水素、炭素数４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアミノを示し、Ｖが上記の
ＬもしくはＴの意味を有するかまたは式
【００２７】
【化２２】 の基を示し、ここでｄが数１または２を示し、Ｒ6が式
−(ＣＨ2)e−Ｒ13の基を示し、ここでｅが数０または１
を示し、Ｒ13がヒドロキシル、カルボキシルまたは炭素
数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニルを示し、Ｒ7が水素、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ビニルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、それらは場合により炭素数３まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより２回まで
同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、或
いは炭素数５までのアルコキシを示すか、或いは式−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−(ＣＨ2)f−ＮＲ14Ｒ15の基を示し、ここでｆ
が数１、２または３を示し、Ｒ14およびＲ15が同一もし
くは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数３まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ8が水
素、カルボキシル、炭素数３までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数５までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によ
りヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各場合とも
炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニルまたはフェニルにより置換されていてもよく、
Ｒ9およびＲ10が同一もしくは相異なりそして水素、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
フェニルを示すか、或いは炭素数５までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によりフェニ
ル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ヒドロキシル、カルボキシルにより、各場合とも炭
素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもし
くはアルコキシカルボニルによりまたは式−ＮＲ16Ｒ17
の基により置換されていてもよく、ここでＲ16およびＲ
17が同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは
炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
すか、或いはＲ9およびＲ10が窒素原子と一緒になって
式
【００２８】
【化２３】 の複素環式基を形成し、ここでＺが酸素原子または基−
ＮＲ18もしくは−ＣＨを示し、ここでＲ18が水素、アセ
チル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたは式−ＳＯ2
Ｒ19の基を示し、ここでＲ19が炭素数３までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを
示し、それは場合によりフェニルまたはトリルにより置
換されていてもよく、Ｗが炭素数２〜７の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、それはフェニルにより１
〜３回同一もしくは相異なる方法で置換されており、一
方その置換基はヒドロキシル、ピリジル、ノルボルニル
またはヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより置換
されていてもよく、或いは式−ＯＲ20または−ＮＲ21Ｒ
22の基により置換されており、ここでＲ20が炭素数５ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそしてＲ
21およびＲ22が同一もしくは相異なりそして上記のＲ16
およびＲ17の意味を有し、Ｘが酸素または硫黄原子を示
し、Ｙがホルミルまたは基−ＣＨＲ23Ｒ24を示し、ここ
でＲ23が水素を示し、Ｒ24がヒドロキシルまたは各場合
とも炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアシルを示すか、或いはＲ23およびＲ24が同
一もしくは相異なりそして炭素数３までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシを示し、Ｒ11が式
【００２９】
【化２４】 の基またはフェニルを示し、それは場合により弗素、塩
素、臭素、カルボキシルまたは炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより２回まで
同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、或
いは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示し、それは場合によりヒドロキシル、カルボキシ
ル、弗素、塩素、臭素によりまたは炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより２回
まで同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよ
い、もの並びにそれらの塩である。
【００３０】特に好適な一般式（Ｉ）の化合物は、２−
[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−２−
シクロペンチル−酢酸メチルオキシカルボニルメチルア
ミド、２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェ
ニル]−２−シクロペンチル−酢酸カルボキシメチルア
ミド、Ｎ−メチル−２−[３−イソブチル−４−(キノリ
ン−２−イル−メトキシ)フェニル]−２−シクロヘプチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−[４−(キノリン−２
−イル−メトキシ)フェニル]−２−シクロヘプチル−酢
酸アミド、Ｎ−エチル−２−[４−(キノリン−２−イル
−メトキシ)フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸アミ
ドおよびＮ−エチル−２−[４−(キノリン−２−イル−
メトキシ)フェニル]−２−シクロヘキシル−酢酸アミド
以外の、ＡおよびＤが同一もしくは相異なりそして水
素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、アジド、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、各場合
とも炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルコキシもしくはアルケニル、イミダゾリルまた
はピリルを表し、Ｒ1が水素、ヒドロキシルまたは炭素
数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
Ｒ2が水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、各場合とも炭
素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもし
くはアルコキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロ
デシルまたはシクロウンデシルを表すか、或いは炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、そ
れは場合によりシクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロウ
ンデシル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルにより
置換されていてもよく、一方それらの置換基は弗素、塩
素もしくは臭素により置換されていてもよく、或いはイ
ンダニル基を表すか、或いはＲ1およびＲ2が炭素原子と
一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシ
クロヘプチル環を形成し、Ｅが式
【００３１】
【化２５】 の基を表し、ここでＲ3がフェニル、メチル、アセチル
またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を示
し、Ｒ4およびＲ4′が同一もしくは相異なりそして上記
のＲ3の意味を有するかまたは水素を示し、Ｒ5が各場合
とも炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルま
たはアルキルを示し、Ｌがフェニル、ベンジルまたはナ
フチルを示し、それらは場合により弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリノ、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
各場合とも炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシにより２回まで同一もしくは
相異なる方法で置換されていてもよく、一方それらの置
換基はヒドロキシルにより置換されていてもよく、或い
は場合によりフェニルまたはフェノキシにより置換され
ていてもよく、一方それらの置換基は弗素、塩素により
または炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより２回まで同一もしくは相異なる方法で置換され
ていてもよく、および／或いは場合により式−(Ｏ)c−
ＳＯ2Ｒ12の基により置換されていてもよく、ここでｃ
が数０または１を示し、そしてＲ12が炭素数３までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示
し、ｂが数０または１を示し、Ｔが式
【００３２】
【化２６】 の複素環式基を示し、ここでＲ25およびＲ26が同一もし
くは相異なりそして水素、炭素数４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアミノを示し、Ｖが上記の
ＬもしくはＴの意味を有するかまたは式
【００３３】
【化２７】 の基を示し、ここでｄが数１または２を示し、Ｒ6が式
−(ＣＨ2)e−Ｒ13の基を示し、ここでｅが数０または１
を示し、Ｒ13がヒドロキシル、カルボキシルまたは炭素
数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニルを示し、ここでＲ7が水素、シアノ、トリフルオロ
メチル、ビニルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により炭素数３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより２回ま
で同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、
或いは炭素数３までのアルコキシを示すか、或いは式−
ＣＯ−ＮＨ−(ＣＨ2)f−ＮＲ14Ｒ15の基を示し、ここで
ｆが数１、２または３を示し、Ｒ14およびＲ15が同一も
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ8が
水素、カルボキシル、炭素数３までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合に
よりヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各場合と
も炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
カルボニルまたはフェニルにより置換されていてもよ
く、Ｒ9およびＲ10が同一もしくは相異なりそして水
素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはフェニルを示すか、或いは炭素数５までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により
フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、ヒドロキシル、カルボキシルにより、各場合と
も炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルによりまたは式−ＮＲ16
Ｒ17の基により置換されていてもよく、ここでＲ16およ
びＲ17が同一もしくは相異なりそして水素、フェニルま
たは炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示すか、或いはＲ9およびＲ10が窒素原子と一緒にな
って式
【００３４】
【化２８】 の複素環式基を形成し、ここでＺが酸素原子または基−
ＮＲ18もしくは−ＣＨを示し、ここでＲ18が水素、アセ
チル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたは式−ＳＯ2
Ｒ19の基を示し、ここでＲ19が炭素数３までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを
示し、それは場合によりフェニルまたはトリルにより置
換されていてもよく、Ｗが炭素数２〜７の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、それはヒドロキシル、ピ
リジル、ノルボルニルまたはフェニルにより１〜３回同
一もしくは相異なる方法で置換されており、一方その置
換基はヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより置換
されていてもよく、或いは式−ＯＲ20または−ＮＲ21Ｒ
22の基により置換されており、ここでＲ20が炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそしてＲ
21およびＲ22が同一もしくは相異なりそして上記のＲ16
およびＲ17の意味を有し、Ｘが酸素または硫黄原子を示
し、Ｙがホルミルまたは基−ＣＨＲ23Ｒ24を示し、ここ
でＲ23が水素を示し、Ｒ24がヒドロキシルまたは各場合
とも炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアシルを示すか、或いはＲ23およびＲ24が同
一もしくは相異なりそして炭素数３までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシを示し、Ｒ11が式
【００３５】
【化２９】 の基またはフェニルを示し、それは場合により弗素、塩
素、臭素、カルボキシルまたは炭素数３までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより２回まで
同一もしくは相異なる方法で２回まで置換されていても
よく、或いは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを示、それは場合によりヒドロキシル、カルボ
キシル、弗素、塩素、臭素によりまたは炭素数３までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより
２回まで同一もしくは相異なる方法で置換されていても
よい、もの並びにそれらの塩である。
【００３６】［Ａ］Ｅが式
【００３７】
【化３０】 の基を表さない場合には、一般式（II）
【００３８】
【化３１】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する］
のカルボン酸を、適宜カルボン酸官能基を予め活性化し
て、不活性溶媒中で、塩基および適宜助剤の存在下に、
一般式（III）
【００３９】
【化３２】 ［式中、Ｒ27は上記のＬ、Ｖ、ＷおよびＲ7の意味範囲
を有し、そしてＲ28は−ＣＨ2−ＯＨを表すかまたは(Ｃ
1−Ｃ8)−アルコキシカルボニルを表す］のグリシノー
ルまたはそのエステルと反応させ、そして［Ｂ］Ｅが式
【００４０】
【化３３】 の基を表す場合には、一般式（II）のカルボン酸を、カ
ルボン酸官能基を予め活性化した後に、不活性溶媒中
で、適宜塩基および／または助剤の存在下に、一般式
（IV）
【００４１】
【化３４】 ［式中、ＸおよびＬは上記の意味を有し、そしてＲ29お
よびＲ30は同一もしくは相異なりそしてＣ1−Ｃ6−アル
キルを示す］の化合物と反応させ、そしてＹ＝ＣＨＯで
ある場合には、その後に酸化を行い、そして、上記の置
換基Ｅの特別な定義により、適宜アシル化、還元、加水
分解、アミド化、アルキル化、スルホアミド化および／
または脱離を一般的方法により行うことを特徴とする、
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造方法も見いだ
された。
【００４２】本発明に従う方法は例えば下記の式により
説明できる：
【００４３】
【化３５】 ここで適する溶媒は、反応条件下で変化しない不活性有
機溶媒である。これらには、エーテル類、例えばジエチ
ルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、ハロゲン化さ
れた炭化水素類、例えば塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもし
くはトリクロロエチレン、炭化水素類、例えばベンゼ
ン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンも
しくは石油留分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチル燐酸
トリアミドが包含される。溶媒の混合物を使用すること
もできる。塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセト
ンまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００４４】適当な塩基は一般的な無機または有機塩基
である。これらには好適にはアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭
酸カリウム、またはアルカリ金属アルコレート類、例え
ばナトリウムエタノレートもしくはカリウムエタノレー
トまたはナトリウムメタノレートもしくはカリウムメタ
ノレート、または有機アミン類、例えばトリエチルアミ
ン、ピコリンもしくはＮ−メチルピペリジン、またはア
ミド類、例えばナトリウムアミドもしくはリチウムジイ
ソプロピルアミド、または有機金属化合物、例えばブチ
ルリチウムもしくはフェニルリチウムが包含される。炭
酸ナトリウムおよび炭酸カリウム並びにトリエチルアミ
ンが好ましい。
【００４５】塩基は１モルの一般式（II）の化合物当た
り０.６モル〜５モルの、好適には０.７モル〜２モルの
量で使用される。
【００４６】反応は一般的には０℃〜１５０℃の、好適
には＋２０℃〜＋１１０℃の温度範囲で行われる。
【００４７】反応は常圧、加圧または減圧（例えば０.
５〜５バール）で実施できる。それは一般的には常圧で
実施される。
【００４８】カルボン酸官能基の活性化に適する化合物
は一般的には塩基および／または脱水試薬、例えばジイ
ソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジ
イミドもしくはＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−
Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはカルボニル
化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または１,
２−オキサゾリウム化合物、例えば３−スルホン酸２−
エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム、また
は無水プロパン燐酸またはクロロ蟻酸イソブチルまたは
ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス
−(ジメチルアミノ)ホスホニウムまたはホスホン酸ジフ
ェニルエステルアミドまたは塩化メタンスルホニルであ
り、それらは適宜、塩基、例えばトリエチルアミンまた
はＮ−エチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンま
たはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−ヒドロ
キシスクシンイミドの存在下であってもよい。
【００４９】酸結合剤および脱水試薬は一般的には１モ
ルの対応するカルボン酸当たり０.５〜３モルの、好適
には１〜１.５モルの量で使用される。
【００５０】カルボン酸官能基は一般的には０℃〜１５
０℃の、好適には０℃〜８０℃の温度範囲で、そして適
宜不活性気体雰囲気下で活性化される。
【００５１】アルキル化は一般的にはアルキル化剤、例
えば(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルハライド類、スルホン酸エス
テル類または置換されたもしくは未置換の(Ｃ1−Ｃ8)−
ジアルキル−もしくは(Ｃ1−Ｃ8)−ジアリールスルホネ
ート類、好適にはヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルを用
いて実施される。
【００５２】アルキル化は一般的には上記の溶媒の１種
中で、好適にはジメチルホルムアミド中で、０℃〜＋７
０℃の、好適には０℃〜＋３０℃の温度範囲で、常圧に
おいて実施される。
【００５３】加水分解に適する塩基は一般的な無機塩基
である。これらには好適には、アルカリ金属水酸化物も
しくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、または
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭
酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、またはアルカ
リ金属アルコレート類、例えばナトリウムメタノレー
ト、ナトリウムエタノレート、カリウムメタノレート、
カリウムエタノレートもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブタ
ノレートが包含される。水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムが特に好適に使用される。
【００５４】加水分解に適する溶媒は水または加水分解
用に一般的な有機溶媒である。これらには好適には、ア
ルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノールもしくはブタノール、またはエ
ーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサ
ン、またはジメチルホルムアミド、またはジメチルスル
ホキシドが包含される。アルコール類、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール
が特に好適に使用される。上記の溶媒の混合物を使用す
ることもできる。
【００５５】適宜、加水分解を酸、例えばトリフルオロ
酢酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫
酸または過塩素酸を用いて、好適にはトリフルオロ酢酸
を用いて、実施することもできる。
【００５６】加水分解は一般的には０℃〜＋１００℃
の、好適には＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲で実施され
る。
【００５７】加水分解は一般的には常圧において実施さ
れる。しかしながら、加水分解を減圧または加圧（例え
ば０.５〜５バール）において実施することもできる。
【００５８】加水分解の実施においては、塩基は一般的
には１モルのエステル当たり１〜３モルの、好適には１
〜１.５モルの量で使用される。モル量の反応物が特に
好適に使用される。
【００５９】ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解は一
般的には酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸を用い
て、上記の溶媒の１種および／もしくは水またはそれら
の混合物の存在下で、好適にはジオキサンまたはテトラ
ヒドロフランを用いて、実施される。
【００６０】Ｙ＝ＣＨＯである場合の酸化は一般的には
上記のエーテル類の１種、好適にはジオキサン中で、そ
して酸の存在下で実施される。酸には好適には、無機
酸、例えば塩酸もしくは硫酸、または場合により弗素、
塩素および／もしくは臭素により置換されていてもよい
炭素数１−６の有機カルボン酸、例えば酢酸、トリフル
オロ酢酸、トリクロロ酢酸もしくはプロピオン酸、また
はＣ1−Ｃ4−アルキル基もしくはアリール基を有するス
ルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸もしくはトルエンスルホン酸が
包含される。塩酸が好ましい。
【００６１】酸化は一般的には０℃〜＋１００℃の、好
適には＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲で実施される。
【００６２】酸化は一般的には常圧において実施され
る。しかしながら、酸化を減圧または加圧（例えば０.
５〜５バール）において実施することもできる。
【００６３】アミド化およびスルホンアミド化は一般的
には上記の溶媒の１種中で、好適にはテトラヒドロフラ
ンまたは塩化メチレン中で実施される。
【００６４】適宜、アミド化およびスルホンアミド化を
酸ハライドの活性化状態を介して進行させることもで
き、該ハライドは対応する酸から塩化チオニル、三塩化
燐、五塩化燐、三臭化燐または塩化オキサリルとの反応
により製造することができる。アミド化およびスルホン
アミド化は一般的には−２０℃〜＋８０℃の、好適には
−１０℃〜＋３０℃の温度範囲で、常圧において実施さ
れる。
【００６５】これに適する塩基は、上記の塩基の他に、
好適にはトリエチルアミンおよび／またはジメチルアミ
ノピリジン、ＤＢＵもしくはＤＡＢＣＯである。
【００６６】塩基は１モルの対応する酸またはエステル
当たり０.５モル〜１０モルの、好適には１モル〜２モ
ルの量で使用される。
【００６７】スルホンアミド化のために使用できる酸結
合剤はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、
例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または有機塩基、
例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジンまたは二環式アミジン類、例えば１,５−ジアザビ
シクロ[３.４.０]−ノン−５−エン（ＤＢＮ）または
１,５−ジアザビシクロ[３.４.０]−ウンデセ−５−エ
ン（ＤＢＵ）である。炭酸カリウムが好ましい。
【００６８】適当な脱水試薬はカルボジイミド類、例え
ばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドもしくはＮ−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩またはカルボ
ニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または
１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５
−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−スルホネー
トまたは無水プロパン燐酸またはクロロ蟻酸イソブチル
またはヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−
トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムまたはホスホン
酸ジフェニルエステル−アミドまたは塩化メタンスルホ
ニルであり、それらは適宜、塩基、例えばトリエチルア
ミンまたはＮ−エチルモルホリンまたはＮ−メチルピペ
リジンまたはジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ
−ヒドロキシスクシンイミドの存在下であってもよい。
【００６９】酸結合剤および脱水試薬は一般的には１モ
ルの対応するカルボン酸当たり０.５〜３モルの、好適
には１〜１.５モルの量で使用される。
【００７０】ここで適する溶媒は、反応条件下で変化し
ない全ての不活性溶媒である。これらには好適には、ア
ルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ールもしくはイソプロパノール、またはエーテル類、例
えばジエチレングリコールジメチルエーテル、またはア
ミド類、例えばヘキサメチル燐酸トリアミドもしくはジ
メチルホルムアミド、または酢酸が包含される。上記の
溶媒の混合物を使用することもできる。
【００７１】還元は一般的には水素により水中または不
活性有機溶媒、例えばアルコール、エーテルもしくはハ
ロゲン化された炭化水素またはそれらの混合物の中で、
触媒、例えばラネーニッケル、パラジウム、獣炭上のパ
ラジウムまたは白金を用いて、或いは水素化物またはボ
ランを用いて不活性溶媒中で適宜触媒の存在下で実施す
ることができる。
【００７２】反応は好適には水素化物、例えば複合ホウ
水素化物またはアルミニウム水素化物を用いて実施され
る。ここではホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムが特に好
適に使用される。
【００７３】反応は一般的には０℃〜１５０℃の、好適
には＋２０℃〜＋１１０℃の温度範囲で実施される。
【００７４】反応は常圧、加圧または減圧（例えば０.
５〜５バール）において実施することができる。反応は
一般的には常圧において実施される。
【００７５】アシル化は上記の溶媒の１種、好適には塩
化メチレン中で、そして典型的なアシル化剤、例えば塩
化アセチルの存在下で実施される。
【００７６】アシル化は一般的には０℃〜１５０℃の、
好適には＋２０℃〜＋１１０℃の温度範囲で実施され
る。
【００７７】アシル化は常圧、加圧または減圧（例えば
０.５〜５バール）において実施することができる。そ
れは一般的には常圧において実施される。
【００７８】脱離は一般的には上記の溶媒の１種中で、
塩基および助剤の存在下で実施される。ジメチルホルム
アミド、塩化メチルおよびトリエチルアミンが好まし
い。
【００７９】脱離は一般的には０℃〜１５０℃の、好適
には＋２０℃〜＋１１０℃の温度範囲で実施される。
【００８０】脱離は常圧、加圧または減圧（例えば０.
５〜５バール）において実施することができる。脱離は
一般的には常圧において実施される。
【００８１】一般式（II）の化合物は既知であるか（Ｕ
Ｓ ４ ９２９ ６２９、４ ９７０２１５、５ ０９１ ３
９２、５ １２６ ３５４、ＥＰ ４１４ ０７８、５２９
４５０）、またはそれらは一般式（Ｖ）
【００８２】
【化３６】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有し、Ｒ
31は典型的なヒドロキシ−保護基、好適にはベンジルま
たはｔｅｒｔ−ブチルを表し、そしてＲ32は水素を表す
かまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルを表す］の化合物を、こ
の保護基を一般的方法により分裂させた後に、不活性溶
媒中で、適宜塩基の存在下で、一般式（VI）
【００８３】
【化３７】 ［式中、Ｒ33はハロゲン、好適には臭素を表す］の化合
物と反応させ、そして酸の場合にはエステルを加水分解
する方法により製造することができる。
【００８４】エーテル化のための溶媒は、反応条件下で
変化しない不活性有機溶媒であることができる。これら
には好適には、エーテル類、例えばジオキサン、テトラ
ヒドロフランもしくはジエチルエーテル、ハロゲン化さ
れた炭化水素類、例えば塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロ
ロエチレン、炭化水素類、例えばベンゼン、キシレン、
トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分、
ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、アセトンまたはヘキサメチル燐酸トリアミドが包含
される。これらの溶媒の混合物を使用することもでき
る。
【００８５】エーテル化のために使用できる塩基は無機
または有機塩基である。これらには好適には、アルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化
カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バ
リウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムも
しくは炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば
炭酸カルシウム、または有機アミン類（トリアルキル
(Ｃ1−Ｃ6)−アミン類）、例えばトリエチルアミン、ま
たは複素環式塩基、例えばピリジン、メチルピペリジ
ン、ピペリジンもしくはモルホリンが包含される。
【００８６】アルカリ金属、例えばナトリウム、および
それらの水素化物、例えば水素化ナトリウムを塩基とし
て使用することもできる。
【００８７】エーテル化は一般的には０℃〜＋１５０℃
の、好適には＋１０℃〜＋１００℃の温度範囲で実施さ
れる。
【００８８】エーテル化は一般的には常圧において実施
される。しかしながら、該方法を減圧または加圧（例え
ば０.５〜５バールの範囲）で実施することもできる。
【００８９】一般的には、１モルの反応相手当たり０.
５〜５、好適には１〜２モルのハライドが使用される。
塩基は一般的にはハライドを基にして０.５〜５モル
の、好適には１〜３モルの量で使用される。
【００９０】カルボン酸エステルの加水分解は一般的方
法によりエステルを不活性溶媒中で一般的な塩基で処理
することにより実施される。
【００９１】加水分解用に適する塩基は一般的な無機塩
基である。これらには好適には、アルカリ金属水酸化物
もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、また
はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは
炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムが包含され
る。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが特に好ま
しく使用される。
【００９２】加水分解用に適する溶媒は水または加水分
解用に一般的な有機溶媒である。それらには好適にはア
ルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノールもしくはブタノール、またはエ
ーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサ
ン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスル
ホキシドが包含される。アルコール類、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール
が特に好ましく使用される。上記の溶媒の混合物を使用
することもできる。
【００９３】一般的には加水分解は０℃〜＋１００℃
の、好適には＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲で実施され
る。
【００９４】加水分解は一般的には常圧において実施さ
れる。しかしながら、加水分解を減圧または加圧（例え
ば０.５〜５バールの範囲）において実施することもで
きる。
【００９５】加水分解を実施するには、塩基は一般的に
は１モルのエステル当たり１〜３モルの、好適には１〜
１.５モルの量で使用される。モル量の反応物が特に好
適に使用される。
【００９６】一般式（III）および（IV）の化合物は既
知である。
【００９７】一般式（Ｖ）および（VI）の化合物は既知
である。
【００９８】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は予期
せぬ薬理作用範囲を有する。
【００９９】それらは血管壁に対する変化を減少させる
ため並びに冠状心臓疾病、心不全、大脳動作における障
害、虚血性大脳疾病、卒中、循環障害、微小循環におけ
る障害および血栓症の処置用の薬物中で活性化合物とし
て使用することができる。
【０１００】円滑筋細胞の増殖は血管閉塞においても重
要な役割を演ずる。本発明に従う化合物はこの増殖を抑
制することができ、従ってアテローム性動脈硬化症の進
行を抑制することができる。
【０１０１】本発明に従う化合物はトリグリセリドおよ
びコレステロールのＡｐｏＢ−１００のＡｐｏＢ−１０
０会合リポ蛋白質（ＶＬＤＬおよびその分解生成物、例
えばＬＤＬ）における減少により特徴づけられている。
従ってそれらは先行技術と比べて優れた価値ある薬理学
的性質を有する。
【０１０２】驚異的なことに、本発明に従う化合物の活
性は最初に肝臓細胞からのＡｐｏＢ−１００−会合リポ
蛋白質の生成および／または放出の減少または完全な抑
制を含んでなり、それは血漿ＶＬＤＬ水準の減少をもた
らす。ＶＬＤＬにおけるこの減少にはＡｐｏＢ−１０
０、ＬＤＬ、トリグリセリドおよびコレステロールの血
漿水準における減少が伴われるはずであり、従って血管
壁に対する変化に関与する上記の危険因子のいくつかが
同時に減じられる。
【０１０３】本発明に従う化合物は従ってアテローム性
動脈硬化症、肥満症、膵臓炎および便秘症の予防および
処置のために使用することができる。
【０１０４】本発明は一般式（Ｉ）の複素環式置換基を
含有するオキシフェニル(フェニル)グリシノールアミド
と家族性高脂肪血症、肥満症（脂肪症）および真性糖尿
病の処置用のグルコシダーゼおよび／またはアミラーゼ
抑制剤との組み合わせにも関する。本発明の概念におけ
るグルコシダーゼおよび／またはアミラーゼ抑制剤は例
えばアカルボース(Acarbose)、アジポシン(Adiposin
e)、ボグリボース(Voglibose)(AQ-128)、ミグリトール
(Miglitol)、エミグリテート(Emiglitate)、MDL-2563
7、カミグリボース(Camiglibose)(MDL-73945)、テンダ
ミステート(Temdamistate)、A1-3688、トレスラチン(Tr
eslatin)、プラジミシン−Ｑ(Pradimicin-Q)およびサル
ボスラチン(Salboslatin)である。アカルボース、ミグ
リトール、エミグリテートまたはボグリボースと上記の
一般式（Ｉ）の化合物との組み合わせが好ましい。
【０１０５】Ｉ.ＡｐｏＢ−１００会合リポ蛋白質放出
の抑制 肝臓細胞からのＡｐｏＢ−１００会合リポ蛋白質放出の
抑制の検出に関する試験を培養された肝臓細胞を用い
て、好適にはヒトのＨｅｐＧ２細胞を用いて、試験管内
で実施した。これらの細胞を標準条件下で真核生物細胞
培養用の媒体の中で、好適にはＲＰＭＩ１６４０の中
で、１０％の胎牛血清を用いて成長させた。ＨｅｐＧ２
細胞がＡｐｏＢ−１００会合リポ蛋白質粒子を合成しそ
して培養上澄み液の中に分泌させ、それらは原則的に血
漿中でみられるＶＬＤＬおよびＬＤＬ粒子と同様な方法
で増加した。
【０１０６】これらの粒子をヒトＬＤＬに関する免疫検
定を用いて検出することができた。この免疫検定は標準
条件下でウサギにおいてヒトＬＤＬに対して誘発される
抗体を用いて実施された。抗−ＬＤＬ抗体（ｒａｂ−ａ
ｎｔｉ−ＬＤＬ−ａｂ）を親和クロマトグラフィーによ
り免疫吸着剤上でヒトＬＤＬを用いて精製した。これら
の精製されたｒａｂ−ａｎｔｉ−ＬＤＬ−ａｂをプラス
チックの表面上に吸着させた。この吸着は簡便には９６
ウエルを有する微量滴定板のプラスチック表面上で、好
適にはＭａｘｉＳｏｒｐ板(Nunc)の上で行われた。Ａｐ
ｏＢ−１００会合粒子がＨｅｐＧ２細胞の上澄み液の中
に存在するなら、これらは不溶化されたｒａｂ−ａｎｔ
ｉ−ＬＤＬ−ａｂと結合することができ、そしてプラス
チック表面と結合された免疫複合体が生成する。結合さ
れていない蛋白質は洗浄により除去される。プラスチッ
ク表面上の免疫複合体がモノクローン抗体を用いて検出
され、それを標準条件に従いヒトＬＤＬに対して誘発さ
せそして精製した。これらの抗体を酵素ペルオキシダー
ゼ(Boehringer, Mannheim)と共役させた。ペルオキシダ
ーゼは無色の基質ＴＭＢ(Kirkegaard and Perry)をＨ2
Ｏ2の存在下で着色生成物に転化させた。Ｈ2ＳＯ4を用
いる反応混合物の酸性化後に、ＨｅｐＧ２により培養上
澄み液中に分泌されたＡｐｏＢ−１００会合粒子数の測
定値である４５０ｎｍにおける特異的な光吸着を測定し
た。
【０１０７】驚異的なことに、本発明に従う化合物はＡ
ｐｏＢ−１００会合粒子の放出を抑制した。ＩＣ50値は
光吸着が対照（物質なしの溶媒対照）と比較して５０％
ほど抑制された物質の濃度を示す。
【０１０８】 ２.円滑筋細胞増殖の抑制の研究 媒体外植片技術[R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 172, 19
71]によりラットの大動脈から得られた円滑筋細胞を使
用して化合物の抗増殖活性を測定した。細胞を適当な培
養皿、一般的には９６−ウエル板中に種を植え、そして
媒体１９９の中で７.５％のＦＣＳおよび７.５％のＮＣ
Ｓ、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１５ｍＭのＨＥＰＥ
Ｓを用いて、ｐＨ７.４において、５％のＣＯ2中で３７
℃において２−３日間培養した。その後、血清の除去に
より細胞を２−３日間同調させそして次に血清または他
の因子を用いて成長を刺激した。同時に、試験化合物を
加えた。１６−２０時間後に、１μＣｉの3Ｈ−チミジ
ンを加え、そしてさらに４時間後にＴＣＡを用いて沈澱
可能細胞のＤＮＡ中へのこの物質の導入を測定した。Ｉ
Ｃ50値、すなわち、活性化合物の希釈系列において１０
％のＦＣＳにより生じたチミジン活性導入の最大抑制の
半分を生ずる活性化合物濃度を測定する。
【０１０９】３.ハムスターに対する生体内ＶＬＤＬ分
泌の測定 生体内でのＶＬＤＬ分泌に対する試験物質の効果をハム
スターに関して研究した。この目的のために、ゴールデ
ンハムスターにアトロピン（８３ｍｇ／ｋｇ、皮下投
与）を予備投薬しそしてケタベット(Ketavet)（８３ｍ
ｇ／ｋｇ、皮下投与）およびネンブタール(Nembutal)
（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）を用いて麻酔をかけ
た。動物の反射がなくなった時に、頸静脈を露呈しそし
てカニューレを挿入した。０.２５ｍｌ／ｋｇのトリト
ン(Triton)ＷＲ−１３３９の生理食塩水溶液中２０％強
度溶液を次に投与した。この洗剤はリポ蛋白質リパーゼ
を抑制し、従って分泌されたＶＬＤＬ粒子の異化作用の
不存在の理由からトリグリセリド水準の増加をもたらし
た。このトリグリセリドの増加をＶＬＤＬ分泌速度の測
定値として使用することができる。洗剤の投与前並びに
投与から１時間および２時間後に後眼窩静脈叢の穿刺に
より動物から血液を採取した。凝固を完全に完了させる
ために血液を室温で２時間そして次に４℃で一夜培養し
た。その後、それを１０,０００ｇにおいて５分間遠心
した。このようにして得られた血清中のトリグリセリド
濃度を改変された商業的に利用できる酵素試験（Mercko
test R Triglycerid No. 14354)を用いて測定した。９
６−ウエル板の中で１００μｌの試験試薬を１００μｌ
の血清に加えそして混合物を室温で１０分間培養した。
光学的密度を次に自動的板読み取り機(SLT-Spectra)の
中で４９２ｎｍの波長で測定した。高すぎるトリグリセ
リド濃度を有する血清サンプルは生理食塩水溶液で希釈
した。
【０１１０】サンプル中で得られたトリグリセリド濃度
を平行して測定された標準曲線を用いて測定した。この
モデルでは試験物質を洗剤の投与直前に静脈内にまたは
麻酔の開始前に経口的もしくは皮下投与した。
【０１１１】４.生体（ラット）におけるトリグリセリ
ドの腸吸収の抑制 生体内でのトリグリセリド吸収−抑制に関して研究しよ
うとする物質を、１７０〜２３０ｇの体重を有する雄の
ウィスターラットに経口投与した。この目的のために
は、物質投与の１８時間前に動物を６匹ずつの群に分
け、そして次にそれらの食料を回収した。随時、飲料水
を動物は摂取することができた。対照群の動物には水性
トラガカント懸濁液またはオリーブ油を含有するトラガ
カント懸濁液を与えた。トラガカント−オリーブ油懸濁
液はウルトラ−ツラックス(Ultra-Turrax)を用いて製造
された。研究しようとする物質をはウルトラ−ツラック
スと同様に物質投与の前に直接対応するトラガカント−
オリーブ油懸濁液中に懸濁させた。
【０１１２】基礎血清トリグリセリド含有量を測定する
ために胃管の適用前に後眼窩静脈叢の穿刺により各々の
ラットから血液を採取した。トラガカント懸濁液、物質
を含まないトラガカント−オリーブ油懸濁液（対照動
物）および対応するトラガカント−オリーブ油懸濁液の
中に懸濁させた物質を次に断食中の動物に胃管を用いて
投与した。血清トリグリセリドにおける食後増加の測定
のために、原則として胃管の適用から１、２および３時
間後にさらに血液を採取した。
【０１１３】血液サンプルを遠心しそして血清の単離後
にトリグリセリドをＥＰＯＳ分析器５０６０(Eppendorf
Geraetebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg)を用い
て光度計で測定した。トリグリセリドは商業的に利用で
きるＵＶ試験を用いて完全に酵素式に測定された。
【０１１４】血清トリグリセリドにおける食後増加は各
々の動物のトリグリセリドの前の値をその対応する食後
トリグリセリド濃度から引算することにより測定された
（投与後１、２および３時間）。
【０１１５】各々の時点（１、２および３時間）におけ
る差（ミリモル／ｌ）を群で平均化し、そして物質で処
置された動物の血清トリグリセリドにおける増加の平均
（△ＴＧ）をトラガカント−油懸濁液だけが与えられた
動物のものと比較した。
【０１１６】トラガカントだけが与えられた対照動物の
血清トリグリセリドの経過も計算した。各々の時点
（１、２および３時間）における物質の効果を下記の如
く測定しそしてそれは油を与えられた対照の△％で示さ
れた。
【０１１７】
【数１】 断食中のラットの血清中へのトリグリセリド投与から２
時間後の、トリグリセリドにおける増加（△％）に対す
る１０ｍｇの試験物質／ｋｇの体重の効果。トラガカン
ト対照動物の血清トリグリセリドを基にした脂肪を与え
られた対照動物の血清トリグリセリド中の増加が１００
％に相当する。１群当たりｎ＝６匹の動物。
【０１１８】均質性に関する変数を最初に調べた後に、
統計学的分析をスチューデントｔ−試験により行った。
【０１１９】未処置の対照群のものと比べてその時点で
血清トリグリセリド中の食後増加を少なくとも３０％だ
け統計学的に意義あるほど（ｐ＜０.０５）減少させる
物質を薬理学的に活性であるとみなす。
【０１２０】５.生体内（ラット）でのＶＬＤＬの抑制 ＶＬＤＬ分泌に対する試験物質の活性もラットにおいて
研究した。このためには、生理食塩水溶液の中に溶解さ
せた５００ｍｇ／ｋｇの体重（２.５ｍｇ／ｋｇ）のTri
ton WR-1339をラットの尾の静脈中に静脈内投与した。T
riton WR-1339はリポ蛋白質リパーゼを抑制し、従って
ＶＬＤＬ異化作用の抑制によりトリグリセリドおよびコ
レステロールの増加をもたらした。これらの増加はＶＬ
ＤＬ分泌速度の測定値として使用することができる。
【０１２１】洗剤の投与前並びに投与後１および２時間
に後眼窩静脈叢の穿刺により血液を動物から採取した。
凝固用に血液を室温で１時間培養しそして血清を１０,
０００ｇにおける２０秒間の遠心により分離した。トリ
グリセリドを次に光度計で５４０ｎｍの波長で商業的に
利用できる組み合わせ酵素試験(Sigma Diagnostics R,
No.339)を用いて測定した。測定は５４６ｎｍの波長で
同様に組み合わされた酵素試験(Boehringer Mannheim
R, No. 1442350)を用いて行われた。方法の測定範囲を
越えたトリグリセリドおよびコレステロール濃度を有す
るサンプルは生理食塩水溶液で希釈した。特定の血清濃
度を平行して測定された標準系を用いて測定した。Trit
on注射の直後に、試験物質を経口的に、静脈内にまたは
皮下投与した。
【０１２２】新規な活性化合物は既知の方法で、不活性
の無毒の薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、一
般的形態、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸剤、顆粒
剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および水剤
に転化することができる。治療的に活性な化合物はここ
では合計混合物の約０.５〜９０重量％の濃度で、すな
わち上記の投与範囲を得るのに十分な量で存在すべきで
ある。
【０１２３】これらの形態は例えば、活性化合物を適宜
乳化剤および／または懸濁化剤を用いて溶媒および／ま
たは賦形剤で延展することにより製造され、そして水を
希釈剤として使用する場合には例えば有機溶媒を適宜補
助溶媒として使用することができる。
【０１２４】投与は一般的方法で、好適には経口的また
は非経口的に、特に舌下もしくは静脈内で行われる。
【０１２５】非経口的使用の場合には、適当な液体担体
物質を用いて、活性化合物の溶液を使用することができ
る。
【０１２６】一般的には、有効な結果を得るためには約
０.００１〜１ｍｇ／ｋｇの、好適には約０.０１〜０.
５ｍｇ／ｋｇの体重の量を投与することが有利であると
証されており、そして経口投与の場合には投与量は約
０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇの、好適には０.１〜１０ｍｇ
／ｋｇの体重である。
【０１２７】それにもかかわらず、上記の量を逸脱する
必要があるかもしれず、そして特に体重または投与方式
の性質、薬物に対する個々の反応、それらの形態の性質
および投与を行う時間または間隔の関数としてそうする
必要がある。従って、ある場合には上記の最低量以下で
処理することで十分であるが、他の場合には上記の上限
を越えなければならない。相対的大量投与時には、これ
らを１日にわたり５、６回の個別投与に分配させること
が推奨される。
【０１２８】異性体タイプの定義： ４ｄｉａ＝分子中に２つの対称中心のある４種の可能な
ジアステレオマー類の混合物 ｄｉａ Ａ＝比較的高いＲf値を有するジアステレオマー ｄｉａ Ｂ＝比較的低いＲf値を有するジアステレオマー ｅｎｔ＝鏡像異性体 ２ ｅｎｔ ｄｉａ＝２種の鏡像異性体的に純粋なジアス
テレオマー類の混合物 ｅｎｔ ｄｉａ Ａ＝比較的高いＲf値を有する鏡像異性
体的に純粋なジアステレオマー ｅｎｔ ｄｉａ Ｂ＝比較的低いＲf値を有する鏡像異性
体的に純粋なジアステレオマー Ｒ＝Ｒ鏡像異性体 ｒａｃ＝ラセミ体 ｒａｃ ｄｉａ Ａ＝比較的高いＲf値を有するラセミ体
ジアステレオマー ｒａｃ ｄｉａ Ｂ＝比較的低いＲf値を有するラセミ体
ジアステレオマー Ｓ＝Ｓ鏡像異性体 使用された略語： Ａｃ＝アセチル Ｂｎ＝ベンジル Ｂｚ＝ベンゾイル ｉＢｕ＝イソ−ブチル ｎＢｕ＝ノルマルブチル ｓＢｕ＝セカンダリーブチル ｔＢｕ＝ターシャリーブチル ｃＤｅｃ＝シクロデシル ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ｃＤｏｄｅｃ＝シクロ−ドデシル Ｅｔ＝エチル ｃＨｅｐｔ＝シクロ−ヘプチル ｃＨｅｘ＝シクロ−ヘキシル ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール Ｍｅ＝メチル Ｍｅｓ＝メシル ｃＮｏｎ＝シクロ−ノニル ｃＯｃｔ＝シクロ−オクチル ｃＰｅｎｔ＝シクロ−ペンチル ｎＰｅｎｔ＝ノルマルペンチル Ｐｈ＝フェニル ｃＰｒ＝シクロ−プロピル ｎＰｒ＝ノルマルプロピル ｉＰｒ＝イソ−プロピル ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＭＳ＝テトラメチルシラン ｐＴｏｌ＝パラ−トリル ｐＴｏｓ＝パラ−トシル ｃＵｎｄｅｃ＝シクロ−ウンデシル 使用された溶媒混合物 表示 移動相 比 Ａ 塩化メチレン：酢酸エチル １：１ Ｂ 塩化メチレン：メタノール １０：１ Ｃ 塩化メチレン：メタノール ２０：１ Ｄ 塩化メチレン：メタノール ５０：１ Ｅ 塩化メチレン：メタノール ２５：１ Ｆ 塩化メチレン：エタノール ２０：１ Ｇ 塩化メチレン：メタノール １００：１ Ｈ 石油エーテル：酢酸エチル ２：１ Ｉ トルエン：酢酸エチル ４：１ Ｊ 石油エーテル：アセトン ２：１ Ｋ 塩化メチレン：酢酸エチル ５：１ Ｌ 石油エーテル：アセトン １：１ Ｍ 塩化メチレン：酢酸エチル ４：１ Ｎ トルエン：酢酸エチル １：１ Ｏ 石油エーテル：酢酸エチル １：１ Ｐ 石油エーテル：アセトン ３：１ Ｑ トルエン：酢酸エチル ２：３ Ｒ トルエン：酢酸エチル ２：１ Ｓ 塩化メチレン：酢酸エチル １０：１ Ｔ 石油エーテル：酢酸エチル ５：１ Ｕ 塩化メチレン：メタノール ５：１ Ｖ 石油エーテル：酢酸エチル ４：１ Ｗ 酢酸エチル Ｘ 石油エーテル：酢酸エチル ３：２ Ｙ 塩化メチレン：エタノール ５０：１ Ｚ 塩化メチレン：メタノール １９：１ ＡＡ トルエン：エタノール ３０：１ ＡＢ トルエン：エタノール １５：１ ＡＣ 塩化メチレン：メタノール： ９０：１０：１ 酢酸エチル ＡＤ 塩化メチレン：メタノール： ９０：１０：１ 濃アンモニア水 ＡＥ 石油エーテル：酢酸エチル ３：７ ＡＦ 石油エーテル：酢酸エチル ７：３ ＡＧ 石油エーテル：酢酸エチル １：２ ＡＨ 石油エーテル：酢酸エチル ２：３ ＡＩ 石油エーテル：酢酸エチル １：４ ＡＪ 塩化メチレン：メタノール ９：１ ＡＫ トルエン：アセトン １０：１ ＡＬ トルエン：アセトン ４０：１ ＴＬＣ移動相ＢＡＢＡに関する製造指示 ８７.９ｍｌの０.０６６６７モル燐酸二水素カリウム水
溶液および１２.１ｍｌの０.０６６６７燐酸水素二ナト
リウム水溶液を混合した。６０ｍｌのこのようにして製
造された溶液を２００ｍｌの酢酸ｎ−ブチル、３６ｍｌ
のｎ−ブタノールおよび１００ｍｌの氷酢酸と共に振り
そして水相を除去した。有機相が移動相ＢＡＢＡであ
る。
【０１２９】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ２−アミノ−２−[２′−(１′,３′−ジチオラノ)]酢
酸メチル塩酸塩
【０１３０】
【化３８】 ０.５ｇ（２.８ミリモル）の２−アミノ−２−[２′−
(１′,３′−ジチオラノ)]酢酸（合成：M.P. Meters お
よび A.A. Ramsey J. Med. Chem. 12, 342(1969)）を１
０ｍｌのメタノール中で還流下で０.４ｍｌ（５.６ミリ
モル）の塩化チオニルと反応させた。８時間後に、混合
物を冷却しそして回転蒸発器中で真空中で蒸発乾固し、
そして残存溶媒および過剰の試薬を次に高真空中で五酸
化燐および固体水酸化ナトリウム上で除去した。
【０１３１】収量：０.６２ｇ Ｒf＝０.３２（ＢＡＢＡ） 特性1Ｈ−ＮＭＲ信号（ＣＤ3ＯＤ、２００ＭＨｚ、３.
２５ｐｐｍの標準としての溶媒）：δ＝４.３６（ｄ,１
Ｈ）；５.１７（ｄ,１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３２】下記の化合物は実施例Ｉと同様にして得ら
れた。
【０１３３】
【表１】
【０１３４】
【表２】
【０１３５】
【表３】
【０１３６】
【表４】
【０１３７】
【表５】 実施例XVI ３−フルオロフェニルグリシノール
【０１３８】
【化３９】 １８ｍｌの無水ＴＨＦを７１ｍｌのＴＨＦ中１Ｍリチウ
ムアラナート溶液に加え、そして混合物を還流下で加熱
した。加熱浴を除去した後に、６.０ｇの３−フルオロ
フェニルグリシン（E.L. Compere Jr. D.A. Weinstein,
Synthesis 1977, 852)を小部分ずつ加え、混合物を還
流下でさらに１時間加熱しそして１.２７ｇの水酸化カ
リウムの５.１ｍｌの水中溶液を次に注意深く滴々添加
した。還流下におけるさらに１５分後に、生成した沈澱
を熱時に吸引濾別しそしてＴＨＦで５、６回洗浄した。
濾液を十分乾燥し（真空／回転蒸発器）、残渣を酢酸エ
チル中に加え、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、再び
蒸発させ、そして残渣を石油エーテルと共に撹拌する
と、生成物がゆっくり固化した。強い吸引濾過および真
空中での残存溶媒の除去後に、６.０ｇの生成物が得ら
れた。
【０１３９】Ｒf＝０.１３（Ｂ） 特性1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、２５０ＭＨｚ、標準とし
て作用する３.２５ｐｐｍにおける溶媒信号）：δ＝３.
４８（ｄｄ,１Ｈ）；３.６２（ｄｄ,１Ｈ）；３.８９
（ｄｄ,１Ｈ）；６.９３（ｍ,１Ｈ）；７.０５−７.１
４（ｍ,２Ｈ）；７.２７（ｍ,１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４０】Ｄ,Ｌ−３−フルオロフェニルグリシンも
Ｋ＆Ｋから商業的に得られる。
【０１４１】下記の化合物は実施例XVIと同様にして得
られた。
【０１４２】
【表６】 実施例XXI Ｅ−およびＺ−(イソキノリン−１−イル)フェニルケト
オキシム
【０１４３】
【化４０】 １５.０ｇの１−ベンジルイソキノリン（J. Knabe およ
び A. Frie, Arch. Pharm. 306, 648(1973)）および８.
９４ｇの塩化ヒドロキシアンモニウムを還流下で５０ｍ
ｌのピリジン中で４時間沸騰させた。冷却した反応混合
物を５００ｍｌの水中で室温において撹拌した。混合物
を引き続き１５分間激しく撹拌し、沈澱を吸引濾別し、
水で５、６回洗浄し、最後に非常に強く吸引濾別しそし
て次に高真空下で五酸化燐の上で約８０℃において乾燥
した。
【０１４４】収量：１５.９ｇ Ｒf＝０.４４（Ｃ） ＭＳ（ＮＨ3を用いる化学的イオン化）：ｍ／ｚ＝２４
９（[Ｍ＋Ｈ]+、１７％）、２４８（Ｍ+、１８％）。
【０１４５】下記の化合物は実施例XXIの製造指示と同
様にして製造された。
【０１４６】
【表７】 実施例XXIV １−(α−アミノベンジル)−イソキノリン
【０１４７】
【化４１】 １５.７２ｇの実施例XXIからの化合物および６.０５ｇ
の酢酸アンモニウムを２３６ｍｌの濃アンモニア水溶
液、１５７ｍｌの水および１５７ｍｌのエタノールの中
に加え、そして合計２２.７ｇの亜鉛末を次に一部分ず
つ還流下で１時間の期間にわたり加えた。還流下におけ
る３時間後に、混合物を室温に冷却し、１０％強度水酸
化ナトリウム水溶液（９０ｍｌの水当たり１０ｇの固体
ＮａＯＨ）を用いて１４のｐＨを制定し、そして混合物
をエーテルで５、６回抽出した。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させそして高真空下で残存溶媒を除去
した。
【０１４８】収量：１２.４ｇ Ｒf＝０.１３（Ｂ） 特性1Ｈ−ＮＭＲ信号（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ、ＴＭ
Ｓ）：δ＝５.９５（ｓ,１Ｈ,ＣＨ−ＮＨ2）ｐｐｍ。
【０１４９】下記の化合物は実施例XXIVの製造と同様に
して製造できた。
【０１５０】
【表８】
【０１５１】
【表９】 実施例XXX (Ｒ,Ｓ)−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−酪酸アミド
【０１５２】
【化４２】 １２.０ｇの(Ｒ,Ｓ)−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−
γ−ブチロラクトン（Z. Jedinski 他、J. Org. Chem.
52, 4601(1987)）をアンモニアのメタノール中飽和溶液
の中で室温において反応させた。２０時間後に、溶媒を
真空中で過剰の試薬と共に蒸発させ、残渣を再びメタノ
ール中に加え、そして過剰のアンモニアを完全に除去す
るために混合物を蒸発させた。生じた固体を引き続き乾
燥器の中で五酸化燐の上で乾燥した。
【０１５３】収量：１３.５ｇ Ｒf＝０.３９（Ｂ） ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１９３（５％、Ｍ+）、１７６
（２５％、Ｍ+−ＮＨ3）、１６２（９％、Ｍ+−ＣＨ2Ｏ
Ｈ）、１４８（５６％、Ｍ+−ＮＨ3−ＣＯ）、９１（１
００％、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2 +）。
【０１５４】実施例XXXI ４−アミノ−(Ｒ,Ｓ)−３−ベンジル−ブタン−１−オ
ール
【０１５５】
【化４３】 １１.６ｇの実施例XXXからの化合物を１００ｍｌのＴＨ
Ｆ（無水）中で室温において４.５５ｇのリチウムアラ
ナートと反応させた。２０時間後に、４５ｍｌの飽和塩
化ナトリウム水溶液の添加により反応を中断し、そして
混合物を引き続き１時間にわたり激しく撹拌しそして珪
藻土の上で吸引濾別した。溶出液をトルエン中に加え
（完全な溶解のためにはエタノールの添加が必要である
かもしれない）、そして水を有機溶媒と共に蒸発により
除去し、再びトルエン中に加えそして蒸発を再開した。
【０１５６】収量：１１.３ｇ Ｒf＝０.２３（塩化メチレン：メタノール：氷酢酸＝
５：１：１） 粗製生成物を精製せずにさらに反応させた。
【０１５７】前駆物質であるカルボン酸の合成は既知で
あり、これに関しては例えばＵＳ４ ９２９ ６２９、Ｕ
Ｓ ４ ９７０ ２１５、ＥＰ ５０９ ３５９、ＵＳ ４
９２９ ６２６、ＵＳ ５ ０９１ ３９２、５ １２６ ３
５４、ＥＰ ４１４ ０７８、ＥＰ ５２９ ４５０を参照
のこと。
【０１５８】実施例XXXIIおよび実施例XXXIII ２−(Ｒ)−および２−(Ｓ)−２−{４−[(キノリン−２
−イル)メトキシ]フェニル}−２−シクロペンチル−酢
酸(Ｒ)−フェニルグリシノールアミド
【０１５９】
【化４４】 ２.５ｇ（６.９ミリモル）のラセミ体２−{４−[(キノ
リン−２−イル)メトキシ]フェニル}−２−シクロペン
チル−酢酸（合成：ＵＳ ４ ９７０ ２１５）を２５ｍ
ｌの無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、
２.８８ｍｌ（２０.８ミリモル）のトリエチルアミンお
よび６０４.７μｌ（７.６ミリモル）の塩化メシルを加
え、そして混合物を引き続き−６０℃において不活性気
体としてのアルゴン下で３時間撹拌した。その後、２０
ｍｌの無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ
た１.１４ｇ（８.３ミリモル）の(Ｒ)−フェニルグリシ
ノール（Aldrichから商業的に得られる）および０.８４
ｇ（６.９ミリモル）の４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−
ピリジンを加え、そして混合物を室温にゆっくり暖めな
がら引き続き合計１６時間にわたり撹拌した。酢酸エチ
ルおよび水を反応混合物に加え、そして１Ｍ塩酸を用い
て水相を約２のｐＨにした。有機相を希塩酸（ｐＨ〜
２）で５、６回抽出し、水で洗浄しそして次に０.１Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液で５、６回抽出した。有機相を
再び水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥しそ
して蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル６０、Merck ４０−６３μｍ、移動相：石油エーテ
ル：酢酸エチル５：１から１：１）を行って成分を分離
した。
【０１６０】実施例XXXII: Ｒf＝０.１２（Ｋ） 収量：１.１ｇ実施例XXXIII: Ｒf＝０.０８（Ｋ） 収量：１.０ｇ 鏡像異性体的に純粋なカルボン酸（実施例XXXIIおよびX
XXIII用の出発物質）の絶対的立体配置は既知であるた
め（ＥＰ ５０９ ３５９）、生成物（実施例XXXIIおよ
びXXXIII）はそこから推定することができる。２種のジ
アステレオマー生成物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（実施
例XXXIIに関しては２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ＴＭ
Ｓ／実施例XXXIIIに関しては２５０ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭ
ＳＯ、ＴＭＳ）は芳香族範囲において意義ある差を示
し、実施例XXXIIからのフェニルグリシノールアミドの
フェニル基のＨ信号は従って約７.１ｐｐｍであり、そ
して実施例XXXIIIの場合にはそれらは約７.３ｐｐｍで
あった。この発見はこのタイプの多くの誘導体に適用す
ることができる。
【０１６１】実施例XXXIV ２−(Ｓ)−２−{４−[(キノリン−２−イル)メトキシ]
フェニル}−２−シクロヘプチル−酢酸(Ｒ)−フェニル
グリシノールアミド
【０１６２】
【化４５】 標記化合物は実施例XXXIIおよびXXXIIIの指示と同様に
して製造された。
【０１６３】融点＝１７６℃。
【０１６４】実施例XXXV (２−ヒドロキシ−フェニル)−グリシノール塩酸塩
【０１６５】
【化４６】 ２.１８ｇ（１０ミリモル）の(２−ヒドロキシ−フェニ
ル)−グリシンメチルエステル塩酸塩を２０ｍｌの乾燥
ＴＨＦ中に溶解させそして３.３４ｇ（３３ミリモル）
のトリエチルアミンおよび２.３９ｇ（２２ミリモル）
のトリメチルクロロシランと室温（２５℃）で１８時間
にわたり反応させた。生成した沈澱を吸引濾別し、乾燥
ＴＨＦで洗浄しそして濾液をリチウムアラナート（０.
７６ｇ／３８.０ミリモル）と２５℃で反応させた。そ
の後、過剰の試薬を吸引濾別し、残渣を乾燥ＴＨＦです
すぎ、水を加えそして混合物をエーテル（ｐＨ〜１０）
で希釈した。２Ｍ塩酸を用いて水相をｐＨ＝２にし、エ
ーテルで洗浄しそして凍結乾燥した。
【０１６６】収量１.２０ｇ（６.３ミリモル） Ｒf＝０.３８（ＢＡＢＡ） 表VIに挙げられている化合物は実施例XXXVの指示と同様
にして製造された。
【０１６７】
【表１０】
【０１６８】
【表１１】 製造実施例 実施例１ (２Ｓ)−２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)−
フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸(Ｒ)−(Ｏ−アセ
チル)−フェニルグリシノールアミド
【０１６９】
【化４７】 ３０ｍｇの実施例XXXIIからの化合物を２０ｍｌの塩化
メチレン中で室温において１３.４μｌの塩化アセチル
および１５.１μｌのピリジンと反応させた。２０時間
後に、混合物を１Ｍ塩酸上に注ぎそして有機相を次にｐ
Ｈ２の緩衝溶液（そのまま使用できる緩衝溶液、ｐＨ＝
２.００、ＮＩＳＴのＳＭＲを基にしたクエン酸塩−塩
酸、Merck order No.9433.1000）で洗浄した。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させそして残渣を残存
溶媒から高真空下で除去した。
【０１７０】収量：２９ｍｇ Ｒf＝０.４７（Ｆ） 実施例２ (２Ｓ)−２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フ
ェニル]−２−シクロペンチル−酢酸(Ｓ)−(Ｏ−アセチ
ル)−フェニル−グリシノール−アミド
【０１７１】
【化４８】 (２Ｓ)−２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フ
ェニル]−２−シクロペンチル−酢酸(Ｓ)−フェニル−
グリシノールアミド（ＵＳ ４ ９７０ ２１５）を実施
例１の指示と同様にして反応させて標記化合物を与え
た。
【０１７２】融点：１４３℃ 表１および２からの化合物は実施例XXXIIおよびXXXXIII
と同様にして製造できた。
【０１７３】
【表１２】
【０１７４】
【表１３】
【０１７５】
【表１４】 実施例２１ ２−{４−[キノリン−２−イル−メトキシ]フェニル}−
２−シクロペンチル酢酸[４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェ
ニル]グリシノール−アミド
【０１７６】
【化４９】 ０.７８ｇの実施例９からの化合物を１０ｍｌの無水Ｔ
ＨＦ中で３.０５ｍｌのリチウムアラナートのＴＨＦ中
１Ｍ溶液と室温で反応させた。１００分後に、混合物を
酢酸エチル／水の上に注ぎ、有機相を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
そして蒸発乾固した。生じた粗製生成物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル６０、Merck ４０−６３μ
ｍ、最初は塩化メチレンそして次に塩化メチレン：メタ
ノールの最初は２００：１のそして次に１００：１、５
０：１から２０：１の混合物を移動相として使用し
た）。
【０１７７】収量：０.３８ｇ Ｒf＝０.４６（Ｅ） 表３からの化合物は実施例２１の指示と同様にして製造
された。
【０１７８】
【表１５】
【０１７９】
【表１６】
【０１８０】
【表１７】
【０１８１】
【表１８】
【０１８２】
【表１９】
【０１８３】
【表２０】
【０１８４】
【表２１】
【０１８５】
【表２２】
【０１８６】
【表２３】
【０１８７】
【表２４】
【０１８８】
【表２５】
【０１８９】
【表２６】
【０１９０】
【表２７】
【０１９１】
【表２８】
【０１９２】
【表２９】
【０１９３】
【表３０】 実施例７３ ２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−
２−シクロヘプチル−酢酸（フェニルグリシンエチルエ
ステル）−アミド
【０１９４】
【化５０】 実施例XXXIIおよびXXXXIIIの製造指示と同様にして(Ｒ,
Ｓ)−２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニ
ル]−２−シクロヘプチル−酢酸（ＵＳ ４ ９７０ ２１
５）およびＤ,Ｌ−フェニルグリシンエチルエステル（M
aybridge）を互いに反応させた。
【０１９５】Ｒf＝０.１２（Ｔ） 実施例７４ ２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−
２−シクロヘプチル−酢酸(フェニルグリシン)−アミド
【０１９６】
【化５１】 １８.２ｇの実施例７３からの化合物を４０ｍｌのエタ
ノール中で還流下で１６０ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム
水溶液と反応させた。２.５時間後に、エタノール含有
量の大部分を真空中で除去した。部分的に濃縮された反
応混合物を水で希釈しそしてエーテルで５、６回抽出し
た。その後、有機溶媒の残存含有量を水相から真空中で
ストリッピングし、０℃において２Ｍ塩酸を用いて２の
ｐＨを制定し、そして得られた沈澱を吸引濾別した。沈
澱を水で５、６回洗浄し、そして最終的濾過吸引後に、
真空中で五酸化燐および固体水酸化ナトリウムの上で乾
燥した。
【０１９７】収量：１１.８ｇ Ｒf＝０.２１（Ｂ） 実施例７５ ２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)−フェニル]
−２−シクロヘプチル−酢酸Ｎ−(フェニルグリシン−
アミド)アミド
【０１９８】
【化５２】 ２００ｍｇの実施例７３からの化合物をアンモニアのメ
タノール中飽和溶液の中に溶解させそして還流下で１日
間反応させた。反応混合物を真空中で濃縮しそして最後
に高真空下で五酸化燐の上で乾燥した。
【０１９９】収量：１９０ｍｇ Ｒf＝０.２８（Ｃ） 表８に挙げられている化合物は表８に示されている指示
と同様にして製造された。
【０２００】
【表３１】
【０２０１】
【表３２】
【０２０２】
【表３３】 * ＝前駆物質アミン（１−ピペラジンカルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル）はAldrichから商業的に得られる ** ＝反応溶媒はエタノールである ***＝反応させるアミンが反応溶媒である 実施例８８ ２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−
２−シクロヘプチル−酢酸Ｎ−[α−(ピペラジン−１−
イル−カルボニル)ベンジル]アミド
【０２０３】
【化５３】 ０.６３ｇの実施例８７からの化合物を５ｍｌの酢酸エ
チル中に溶解させそして８ｍｌの４Ｍ塩酸と室温で反応
させた。２３時間後に、酢酸エチルを加えそして有機相
を２Ｍ塩酸で抽出した。酸の水相から有機残存溶媒を真
空中で除去しそして約１０℃において１０％強度水酸化
ナトリウム溶液（９０ｍｌの水中の１０ｇの固体ＮａＯ
Ｈ）を用いてｐＨ１４とした。得られた沈澱を吸引濾別
し、水で洗浄しそして真空中で五酸化燐の上で乾燥し
た。
【０２０４】収量：０.４８ｇ Ｒf＝０.１９（Ｃ） 実施例８９ ２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−
２−シクロヘプチル−酢酸Ｎ−[α−(４−Ｎ−アセチル
−ピペラジン−１−イル−カルボニル)ベンジル]アミド
【０２０５】
【化５４】 １５０ｍｇの実施例８８からの化合物を４ｍｌの塩化メ
チレン中で０.０４ｍｌのトリエチルアミンおよび０.０
１８ｍｌの塩化アセチルと室温で反応させた。１.５時
間後に、混合物をｐＨ４の緩衝液で抽出し、水相を塩化
メチレンと共に振り、そして硫酸ナトリウムで乾燥した
後に有機相を蒸発させた。粗製生成物をカラム濾過（シ
リカゲル６０、Merck ６３−２００μｍ、塩化メチレ
ン）により精製した。
【０２０６】収量：１６０ｍｇ Ｒf＝０.３７（塩化メチレン：メタノール＝２０：１） 実施例９０ ２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)−フェニル]
−２−シクロヘプチル−酢酸Ｎ−[α−(４Ｎ−メタンス
ルホニル−ピペラジン−１−イル−カルボニル)ベンジ
ル]アミド
【０２０７】
【化５５】 実施例８９の製造と同様にして実施例８８からの化合物
を塩化メタンスルホニルと反応させた。
【０２０８】Ｒf＝０.８２（Ｃ） 表９からの化合物は実施例XXXII／XXXXIII、７４および
７５の指示と同様にして製造された。
【０２０９】
【表３４】
【０２１０】
【表３５】 実施例１０２ (２Ｓ)−２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)−
フェニル]−２−シクロヘプチル−酢酸Ｎ−(１−フェニ
ルビニル)アミド
【０２１１】
【化５６】 ２.０ｇの実施例XXXIVからの化合物を２０ｍｌの無水Ｄ
ＭＦ中で−３０℃において０.５４５ｍｌのトリエチル
アミンおよび０.３０４ｍｌの塩化メシルと反応させ
た。２時間後に、さらに１.０９ｍｌのトリエチルアミ
ンを加えそして混合物を室温に暖めた。混合物を引き続
き２０時間撹拌した後に、それを２Ｍ塩酸を用いてｐＨ
２にしそしてエーテル／酢酸エチルで抽出した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発させた。得られ
た粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６
０、Merck ４０−６３μｍ、石油エーテル：酢酸エチル
最初は５：１次に２：１）により精製した。
【０２１２】収量：１.３ｇ Ｒf＝０.２０（Ｔ） 特性1Ｈ−ＮＭＲ信号（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ、ＴＭ
Ｓ）：δ＝４.５５ （ｄｄ,１Ｈ）；５.１６（ｄｄ,１Ｈ）（ビニルプロト
ン）ｐｐｍ。
【０２１３】下記の表１０の化合物は実施例１０２用の
指示と同様にして製造された。
【０２１４】
【表３６】
【０２１５】
【表３７】
【０２１６】
【表３８】
【０２１７】
【表３９】
【０２１８】
【表４０】
【０２１９】
【表４１】
【０２２０】
【表４２】
【０２２１】
【表４３】
【０２２２】
【表４４】
【０２２３】
【表４５】
【０２２４】
【表４６】
【０２２５】
【表４７】
【０２２６】
【表４８】
【０２２７】
【表４９】
【０２２８】
【表５０】 実施例１３６ ２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)−フェニル]
−２−シクロペンチル−酢酸(α−ホルミル)ベンジル
【０２２９】
【化５７】 ３.５ｇの実施例１３３からの化合物を６０ｍｌのジオ
キサン中に溶解させそして２０ｍｌの濃塩酸と室温で４
時間反応させた。混合物を次にエーテルおよび炭酸ナト
リウム水溶液の混合物で抽出した。有機相を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発させた。粗製
生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、
Merck ４０−６３μｍ、石油エーテル：酢酸エチル＝最
初は４：１、次に２：１、最後に１：１）により精製し
た。
【０２３０】収量：１.７ｇ Ｒf＝０.１０（Ｖ） 実施例１３７ ２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−
２−シクロペンチル−酢酸(α−ヒドロキシメチル)ベン
ジル
【０２３１】
【化５８】 ０.４６ｇの実施例１３６からの化合物を２０ｍｌのエ
タノール中で４０ｍｇのナトリウムボロネート(sodium
boronate)と反応させた。３０分後に、混合物を水の上
に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥しそして真空中で溶媒を除去した。生じ
た粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
６０、Merck、４０−６３μｍ、石油エーテル：酢酸エ
チル＝７：１、その後３：１）により精製した。
【０２３２】収量：０.１２ｇ Ｒf＝０.４１（Ｈ） 実施例１３８ ２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−
２−シクロペンチル−酢酸(α−アセトキシメチル)−チ
オベンジル
【０２３３】
【化５９】 実施例１３４および１３５からの化合物（ジアステレオ
マー混合物）を実施例８９用の指示と同様にして標記化
合物に転化させることができた。
【０２３４】Ｒf＝０.２８（Ｔ） 表１５に挙げられている化合物は実施例XXXIIおよびXXX
XIIIの指示と同様にして製造された。
【０２３５】
【表５１】
【０２３６】
【表５２】
【０２３７】
【表５３】
【０２３８】
【表５４】 実施例１４７ (２Ｒ)−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)−フェ
ニル]−２−シクロペンチル−酢酸(Ｓ)−(Ｏ−アセチ
ル)−フェニル−グリシノール−アミド
【０２３９】
【化６０】 (２Ｒ)−２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フ
ェニル]−２−シクロペンチル−酢酸(Ｓ)−フェニルグ
リシノール−アミド［ＵＳ ４ ９７０ ２１５］を実施
例１の指示と同様にして反応させて標記化合物を与え
た。
【０２４０】 Ｒf＝０.４７（エタノール：塩化メチレン＝１：２０） 融点＝１７３℃ 表１６の化合物は実施例XXXIIおよびXXXXIIIの指示と同
様にして製造された。
【０２４１】
【表５５】
【０２４２】
【表５６】
【０２４３】
【表５７】
【０２４４】
【表５８】
【０２４５】
【表５９】
【０２４６】
【表６０】
【０２４７】
【表６１】
【０２４８】
【表６２】
【０２４９】
【表６３】
【０２５０】
【表６４】
【０２５１】
【表６５】
【０２５２】
【表６６】
【０２５３】
【表６７】
【０２５４】
【表６８】
【０２５５】
【表６９】
【０２５６】
【表７０】
【０２５７】
【表７１】
【０２５８】
【表７２】
【０２５９】
【表７３】
【０２６０】
【表７４】
【０２６１】
【表７５】
【０２６２】
【表７６】
【０２６３】
【表７７】
【０２６４】
【表７８】
【０２６５】
【表７９】
【０２６６】
【表８０】
【０２６７】
【表８１】
【０２６８】
【表８２】
【０２６９】
【表８３】
【０２７０】
【表８４】
【０２７１】
【表８５】
【０２７２】
【表８６】
【０２７３】
【表８７】
【０２７４】
【表８８】
【０２７５】
【表８９】
【０２７６】
【表９０】
【０２７７】
【表９１】
【０２７８】
【表９２】
【０２７９】
【表９３】
【０２８０】
【表９４】
【０２８１】
【表９５】
【０２８２】
【表９６】
【０２８３】
【表９７】
【０２８４】
【表９８】
【０２８５】
【表９９】
【０２８６】
【表１００】
【０２８７】
【表１０１】
【０２８８】
【表１０２】
【０２８９】
【表１０３】
【０２９０】
【表１０４】
【０２９１】
【表１０５】
【０２９２】
【表１０６】
【０２９３】
【表１０７】
【０２９４】
【表１０８】
【０２９５】
【表１０９】
【０２９６】
【表１１０】
【０２９７】
【表１１１】
【０２９８】
【表１１２】 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【０２９９】１.２−[４−(キノリン−２−イル−メト
キシ)フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸メチルオキ
シカルボニルメチルアミド、２−[４−(キノリン−２−
イル−メトキシ)フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸
カルボキシメチルアミド、Ｎ−メチル−２−[３−イソ
ブチル−４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニ
ル]−２−シクロヘプチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−
２−シクロヘプチル−酢酸アミド、Ｎ−エチル−２−
[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−２−
シクロペンチル−酢酸アミドおよびＮ−エチル−２−
[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−２−
シクロヘキシル−酢酸アミド以外の、一般式（Ｉ）
【０３００】
【化６１】 ［式中、ＡおよびＤは同一もしくは相異なりそして水
素、炭素数３〜８のシクロアルキル、アジド、ヒドロキ
シル、ハロゲン、各場合とも炭素数６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルケニ
ル、またはＳ、Ｎおよび／もしくはＯよりなる系からの
３個までのヘテロ原子を有する５−〜６−員の不飽和も
しくは飽和複素環式基を表し、Ｒ1は水素またはヒドロ
キシルを表すか、或いは炭素数４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ2は水素、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、各場合とも炭素数８までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシまたは炭素
数３〜１４のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数８
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、それ
は場合により炭素数３〜１４のシクロアルキル、フェニ
ルまたはテトラヒドロピラニルにより置換されていても
よく、一方それらの置換基はハロゲンにより置換されて
いてもよく、或いはインダニル基を表すか、或いはＲ1
およびＲ2は炭素原子と一緒になって炭素数５〜７の飽
和炭素環式環を形成するか、或いはＲ1およびＲ2は一緒
になって式
【０３０１】
【化６２】 の二重結合基を表し、ここでａは数２、３、４、５、ま
たは６を示し、Ｅは式
【０３０２】
【化６３】 の基を表し、ここでＲ3はフェニル、メチルまたは典型
的なアミノ−保護基を示し、Ｒ4およびＲ4′は同一もし
くは相異なりそして上記のＲ3の意味を有するかまたは
水素を示し、Ｒ5は各場合とも炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルまたはアルキルを示し、Ｌはフ
ェニル、ベンジルまたはナフチルを示し、それは場合に
よりハロゲン、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリ
ノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、炭素数３〜６のシクロアルキルまたは各場合とも炭
素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルコキシにより２回まで同一もしくは相異なる方法
で置換されていてもよく、一方それらの置換基はヒドロ
キシルにより置換されていてもよく、或いは場合により
フェニルまたはフェノキシにより置換されていてもよ
く、一方それらの置換基はハロゲンまたは炭素数４まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより２回まで同
一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、およ
び／或いは場合により式−(Ｏ)c−ＳＯ2Ｒ12の基により
置換されていてもよく、ここでｃは数０または１を示
し、そしてＲ12は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはフェニルを示し、ｂは数０、１また
は２を示し、ＴはＳ、Ｎおよび／またはＯよりなる系か
らの３個までのヘテロ原子を有する５−〜７−員の場合
によりベンゾ−縮合されていてもよい飽和、部分的不飽
和または不飽和の複素環式基を示し、ここで２個の環は
場合によりハロゲン、ヒドロキシル、モルホリノ、アミ
ノ、炭素数３〜６のシクロアルキル、各場合とも炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシまたはフェニルにより３回まで同一もしくは相
異なる方法で置換されていてもよく、Ｖは上記のＬもし
くはＴの意味を有するかまたは式
【０３０３】
【化６４】 の基を示し、ここでｄは数１、２または３を示し、Ｒ6
は式−(ＣＨ2)e−Ｒ13の基を示し、ここでｅは数０また
は１を示し、Ｒ13はヒドロキシル、カルボキシルまたは
炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニルを示し、Ｒ7は水素、シアノ、トリフルオロメ
チルまたは炭素数７までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルケニルもしくはアルキルを示し、それは場合により炭
素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシによ
り２回まで同一もしくは相異なる方法で置換されていて
もよく、或いは炭素数６までのアルコキシを示すか、或
いは式−ＣＯ−ＮＨ−(ＣＨ2)f−ＮＲ14Ｒ15の基を示
し、ここでｆは数１、２または３を示し、Ｒ14およびＲ
15は同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは
炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ8は水素、カルボキシル、炭素数４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、そ
れは場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりまた
は各場合とも炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルもしくはフェニルにより置換され
ていてもよく、Ｒ9およびＲ10は同一もしくは相異なり
そして水素、炭素数３〜６のシクロアルキルまたはフェ
ニルを示すか、或いは炭素数６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によりフェニル、
炭素数３〜６のシクロアルキル、ヒドロキシル、カルボ
キシルにより、各場合とも炭素数４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
によりまたは式−ＮＲ16Ｒ17の基により置換されていて
もよく、ここでＲ16およびＲ17は同一もしくは相異なり
そして水素、フェニルまたは炭素数４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはＲ9およびＲ
10は窒素原子と一緒になって式
【０３０４】
【化６５】 の複素環式基を形成し、ここでＺは酸素原子または基−
ＮＲ18もしくは−ＣＨを示し、ここでＲ18は水素、アセ
チル、典型的なアミノ−保護基または式−ＳＯ2Ｒ19の
基を示し、ここでＲ19は炭素数４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを示し、
それは場合によりフェニルまたはトリルにより置換され
ていてもよく、Ｗは炭素数２〜７の直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、それはヒドロキシル、ピリジ
ル、ノルボルニルまたはフェニルにより同一もしくは相
異なる方法で１〜３回置換されていており、一方それら
の置換基はヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより
置換されていてもよく、或いは式−ＯＲ20または−ＮＲ
21Ｒ22の基により置換されており、ここでＲ20は炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそし
てＲ21およびＲ22は同一もしくは相異なりそして上記の
Ｒ16およびＲ17の意味を有し、Ｘは酸素または硫黄原子
を示し、Ｙはホルミルまたは基−ＣＨＲ23Ｒ24を示し、
ここでＲ23は水素を示しそしてＲ24はヒドロキシルまた
は各場合とも炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシもしくはアシルを示すか、或いはＲ23および
Ｒ24は同一もしくは相異なりそして炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示し、Ｒ11は式
【０３０５】
【化６６】 の基またはフェニルを示し、それは場合によりハロゲ
ン、カルボキシルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより２回まで同一も
しくは相異なる方法で置換されていてもよく、或いは炭
素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、それは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、ハ
ロゲンによりまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルにより２回まで同一もしく
は相異なる方法で置換されていてもよい］の４−(キノ
リン−２−イル−メトキシ)−フェニル−酢酸誘導体並
びにそれらの塩。
【０３０６】２.２−[４−(キノリン−２−イル−メト
キシ)フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸メチルオキ
シカルボニルメチルアミド、２−[４−(キノリン−２−
イル−メトキシ)フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸
カルボキシメチルアミド、Ｎ−メチル−２−[３−イソ
ブチル−４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニ
ル]−２−シクロヘプチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−
２−シクロヘプチル−酢酸アミド、Ｎ−エチル−２−
[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−２−
シクロペンチル−酢酸アミドおよびＮ−エチル−２−
[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−２−
シクロヘキシル−酢酸アミド以外の、ＡおよびＤが同一
もしくは相異なりそして水素、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、アジド、ヒドロキシル、弗
素、塩素、臭素、各場合とも炭素数５までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルケニ
ル、ピリルまたはイミダゾリルを表し、Ｒ1が水素また
はヒドロキシルを表すか或いは炭素数３までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ2が水素、ヒドロ
キシル、弗素、塩素、臭素、各場合とも炭素数７までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキ
シ、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シ
クロウンデシルまたはシクロドデシルを表すか、或いは
炭素数７までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
し、それは場合によりシクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、
シクロデシル、シクロウンデシルもしくはシクロドデシ
ル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルにより置換さ
れていてもよく、一方それらの置換基は弗素、塩素また
は臭素により置換されていてもよく、或いはインダニル
基を表すか、或いはＲ1およびＲ2が炭素原子と一緒にな
ってシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプ
チル環を形成するか、或いはＲ1およびＲ2が一緒になっ
て式
【０３０７】
【化６７】 の二重結合基を表し、ここでａが数２、３、４または５
を示し、Ｅが式
【０３０８】
【化６８】 の基を表し、ここでＲ3がフェニル、メチル、アセチル
またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を示
し、Ｒ4およびＲ4′が同一もしくは相異なりそして上記
のＲ3の意味を有するかまたは水素を示し、Ｒ5が各場合
とも炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルま
たはアルキルを示し、Ｌがフェニル、ベンジルまたはナ
フチルを示し、それらは場合により弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリノ、ア
ミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
各場合とも炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシにより２回まで同一もしくは
相異なる方法で置換されていてもよく、一方それらの置
換基はヒドロキシルにより置換されていてもよく、或い
は場合によりフェニルまたはフェノキシにより置換され
ていてもよく、一方それらの置換基は弗素、塩素、臭素
または炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより２回まで同一もしくは相異なる方法で置換され
ていてもよく、および／或いは場合により式−(Ｏ)c−
ＳＯ2Ｒ12の基により置換されていてもよく、ここでｃ
が数０または１を示し、そしてＲ12が炭素数４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示
し、ｂが数０または１を示し、Ｔが式
【０３０９】
【化６９】 の複素環式基を示し、ここでＲ25およびＲ26が同一もし
くは相異なりそして水素、炭素数４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアミノを示し、Ｖが上記の
ＬもしくはＴの意味を有するかまたは式
【０３１０】
【化７０】 の基を示し、ここでｄが数１または２を示し、Ｒ6が式
−(ＣＨ2)e−Ｒ13の基を示し、ここでｅが数０または１
を示し、Ｒ13がヒドロキシル、カルボキシルまたは炭素
数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニルを示し、Ｒ7が水素、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ビニルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、それらは場合により炭素数３まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより２回まで
同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、或
いは炭素数５までのアルコキシを示すか、或いは式−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−(ＣＨ2)f−ＮＲ14Ｒ15の基を示し、ここでｆ
が数１、２または３を示し、Ｒ14およびＲ15が同一もし
くは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数３まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ8が水
素、カルボキシル、炭素数３までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数５までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によ
りヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各場合とも
炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニルまたはフェニルにより置換されていてもよく、
Ｒ9およびＲ10が同一もしくは相異なりそして水素、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
フェニルを示すか、或いは炭素数５までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によりフェニ
ル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ヒドロキシル、カルボキシルにより、各場合とも炭
素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもし
くはアルコキシカルボニルによりまたは式−ＮＲ16Ｒ17
の基により置換されていてもよく、ここでＲ16およびＲ
17が同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは
炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
すか、或いはＲ9およびＲ10が窒素原子と一緒になって
式
【０３１１】
【化７１】 の複素環式基を形成し、ここでＺが酸素原子または基−
ＮＲ18もしくは−ＣＨを示し、ここでＲ18が水素、アセ
チル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたは式−ＳＯ2
Ｒ19の基を示し、ここでＲ19が炭素数３までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを
示し、それは場合によりフェニルまたはトリルにより置
換されていてもよく、Ｗが炭素数２〜７の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、それはフェニルにより１
〜３回同一もしくは相異なる方法で置換されており、一
方その置換基はヒドロキシル、ピリジル、ノルボルニル
またはヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより置換
されていてもよく、或いは式−ＯＲ20または−ＮＲ21Ｒ
22の基により置換されており、ここでＲ20が炭素数５ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそしてＲ
21およびＲ22が同一もしくは相異なりそして上記のＲ16
およびＲ17の意味を有し、Ｘが酸素または硫黄原子を示
し、Ｙがホルミルまたは基−ＣＨＲ23Ｒ24を示し、ここ
でＲ23が水素を示し、Ｒ24がヒドロキシルまたは各場合
とも炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアシルを示すか、或いはＲ23およびＲ24が同
一もしくは相異なりそして炭素数３までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシを示し、Ｒ11が式
【０３１２】
【化７２】 の基またはフェニルを示し、それは場合により弗素、塩
素、臭素、カルボキシルまたは炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより２回まで
同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、或
いは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示し、それは場合によりヒドロキシル、カルボキシ
ル、弗素、塩素、臭素によりまたは炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより２回
まで同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよ
い、上記１に従う４−(キノリン−２−イル−メトキシ)
−フェニル−酢酸誘導体並びにそれらの塩。
【０３１３】３.２−[４−(キノリン−２−イル−メト
キシ)フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸メチルオキ
シカルボニルメチルアミド、２−[４−(キノリン−２−
イル−メトキシ)フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸
カルボキシメチルアミド、Ｎ−メチル−２−[３−イソ
ブチル−４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニ
ル]−２−シクロヘプチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−
２−シクロヘプチル−酢酸アミド、Ｎ−エチル−２−
[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−２−
シクロペンチル−酢酸アミドおよびＮ−エチル−２−
[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−２−
シクロヘキシル−酢酸アミド以外の、ＡおよびＤが同一
もしくは相異なりそして水素、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、アジド、ヒドロキシル、弗
素、塩素、臭素、各場合とも炭素数４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルケニ
ル、イミダゾリルまたはピリルを表し、Ｒ1が水素、ヒ
ドロキシルまたは炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表し、Ｒ2が水素、ヒドロキシル、弗
素、塩素、各場合とも炭素数５までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシ、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロノニル、シクロデシルまたはシクロウンデシ
ルを表すか、或いは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表し、それは場合によりシクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロノニル、シクロウンデシル、フェニルまたは
テトラヒドロピラニルにより置換されていてもよく、一
方それらの置換基は弗素、塩素もしくは臭素により置換
されていてもよく、或いはインダニル基を表すか、或い
はＲ1およびＲ2が炭素原子と一緒になってシクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を形成し、
Ｅが式
【０３１４】
【化７３】 の基を表し、ここでＲ3がフェニル、メチル、アセチル
またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を示
し、Ｒ4およびＲ4′が同一もしくは相異なりそして上記
のＲ3の意味を有するかまたは水素を示し、Ｒ5が各場合
とも炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルま
たはアルキルを示し、Ｌがフェニル、ベンジルまたはナ
フチルを示し、それらは場合により弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリノ、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
各場合とも炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシにより２回まで同一もしくは
相異なる方法で置換されていてもよく、一方それらの置
換基はヒドロキシルにより置換されていてもよく、或い
は場合によりフェニルまたはフェノキシにより置換され
ていてもよく、一方それらの置換基は弗素、塩素により
または炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより２回まで同一もしくは相異なる方法で置換され
ていてもよく、および／或いは場合により式−(Ｏ)c−
ＳＯ2Ｒ12の基により置換されていてもよく、ここでｃ
が数０または１を示し、そしてＲ12が炭素数３までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示
し、ｂが数０または１を示し、Ｔが式
【０３１５】
【化７４】 の複素環式基を示し、ここでＲ25およびＲ26が同一もし
くは相異なりそして水素、炭素数４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアミノを示し、Ｖが上記の
ＬもしくはＴの意味を有するかまたは式
【０３１６】
【化７５】 の基を示し、ここでｄが数１または２を示し、Ｒ6が式
−(ＣＨ2)e−Ｒ13の基を示し、ここでｅが数０または１
を示し、Ｒ13がヒドロキシル、カルボキシルまたは炭素
数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニルを示し、ここでＲ7が水素、シアノ、トリフルオロ
メチル、ビニルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により炭素数３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより２回ま
で同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、
或いは炭素数３までのアルコキシを示すか、或いは式−
ＣＯ−ＮＨ−(ＣＨ2)f−ＮＲ14Ｒ15の基を示し、ここで
ｆが数１、２または３を示し、Ｒ14およびＲ15が同一も
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ8が
水素、カルボキシル、炭素数３までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合に
よりヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各場合と
も炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
カルボニルまたはフェニルにより置換されていてもよ
く、Ｒ9およびＲ10が同一もしくは相異なりそして水
素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはフェニルを示すか、或いは炭素数５までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により
フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、ヒドロキシル、カルボキシルにより、各場合と
も炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルによりまたは式−ＮＲ16
Ｒ17の基により置換されていてもよく、ここでＲ16およ
びＲ17が同一もしくは相異なりそして水素、フェニルま
たは炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示すか、或いはＲ9およびＲ10が窒素原子と一緒にな
って式
【０３１７】
【化７６】 の複素環式基を形成し、ここでＺが酸素原子または基−
ＮＲ18もしくは−ＣＨを示し、ここでＲ18が水素、アセ
チル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたは式−ＳＯ2
Ｒ19の基を示し、ここでＲ19が炭素数３までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを
示し、それは場合によりフェニルまたはトリルにより置
換されていてもよく、Ｗが炭素数２〜７の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、それはヒドロキシル、ピ
リジル、ノルボルニルまたはフェニルにより１〜３回同
一もしくは相異なる方法で置換されており、一方その置
換基はヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより置換
されていてもよく、或いは式−ＯＲ20または−ＮＲ21Ｒ
22の基により置換されており、ここでＲ20が炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそしてＲ
21およびＲ22が同一もしくは相異なりそして上記のＲ16
およびＲ17の意味を有し、Ｘが酸素または硫黄原子を示
し、Ｙがホルミルまたは基−ＣＨＲ23Ｒ24を示し、ここ
でＲ23が水素を示し、Ｒ24がヒドロキシルまたは各場合
とも炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアシルを示すか、或いはＲ23およびＲ24が同
一もしくは相異なりそして炭素数３までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシを示し、Ｒ11が式
【０３１８】
【化７７】 の基またはフェニルを示し、それは場合により弗素、塩
素、臭素、カルボキシルまたは炭素数３までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより２回まで
同一もしくは相異なる方法で２回まで置換されていても
よく、或いは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを示、それは場合によりヒドロキシル、カルボ
キシル、弗素、塩素、臭素によりまたは炭素数３までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより
２回まで同一もしくは相異なる方法で置換されていても
よい、上記１に従う４−(キノリン−２−イル−メトキ
シ)−フェニル−酢酸誘導体並びにそれらの塩。
【０３１９】４.治療的使用のための、上記１〜３に従
う４−(キノリン−２−イル−メトキシ)−フェニル−酢
酸誘導体。
【０３２０】５.［Ａ］Ｅが式
【０３２１】
【化７８】 の基を表さない場合には、一般式（II）
【０３２２】
【化７９】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する］
のカルボン酸を、適宜カルボン酸官能基を予め活性化し
て、不活性溶媒中で、塩基および適宜助剤の存在下に、
一般式（III）
【０３２３】
【化８０】 ［式中、Ｒ27は上記のＬ、Ｖ、ＷおよびＲ7の意味範囲
を有し、そしてＲ28は−ＣＨ2−ＯＨを表すかまたは(Ｃ
1−Ｃ8)−アルコキシカルボニルを表す］のグリシノー
ルまたはそのエステルと反応させ、そして［Ｂ］Ｅが式
【０３２４】
【化８１】 の基を表す場合には、一般式（II）のカルボン酸を、カ
ルボン酸官能基を予め活性化した後に、不活性溶媒中
で、適宜塩基および／または助剤の存在下に、一般式
（IV）
【０３２５】
【化８２】 ［式中、ＸおよびＬは上記の意味を有し、そしてＲ29お
よびＲ30は同一もしくは相異なりそしてＣ1−Ｃ6−アル
キルを示す］の化合物と反応させ、そしてＹ＝ＣＨＯで
ある場合には、その後に酸化を行い、そして、上記の置
換基Ｅの特別な定義により、適宜アシル化、還元、加水
分解、アミド化、アルキル化、スルホアミド化および／
または脱離を一般的方法により行うことを特徴とする、
上記１〜３に従う４−(キノリン−２−イル−メトキシ)
−フェニル−酢酸誘導体の製造方法。
【０３２６】６.対応する出発化合物（III）および（I
V）を光学的に純粋な形態で使用することを特徴とす
る、上記５に従う方法。
【０３２７】７.上記１〜３に従う４−(キノリン−２−
イル−メトキシ)−フェニル−酢酸誘導体の少なくとも
１種を含んでなる薬物。
【０３２８】８.アテローム性動脈硬化症、肥満症の予
防および処置のため並びに緩下剤としての、上記７に従
う薬物。
【０３２９】９.薬物を製造するための、上記１〜４に
従う４−(キノリン−２−イル−メトキシ)−フェニル−
酢酸誘導体の使用。
【０３３０】１０.アテローム性動脈硬化症薬を製造す
るための、上記１〜３に従う４−(キノリン−２−イル
−メトキシ)−フェニル−酢酸誘導体の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１５ Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１５ // Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＸ 31/495 ＡＢＳ 31/495 ＡＢＳ 31/535 31/535 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ジークフリート・ゴルトマン ドイツ42327ブツペルタール・アムオスタ ーホルツ91 (72)発明者 クラウス−ヘルムート・モールス ドイツ42113ブツペルタール・ビルトシユ タイク24 (72)発明者 ロルフ・アンゲルバウアー ドイツ42113ブツペルタール・モースプフ アト20 (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ42697ゾーリンゲン・ライバツハー シユトラーセ10 (72)発明者 ウルリヒ・ニーベーナー ドイツ42929ベルメルスキルヘン・ガルテ ンシユトラーセ３ (72)発明者 ルデイ・グリユツツマン ドイツ42657ゾーリンゲン・ヘルシンキシ ユトラーセ20 (72)発明者 マルテイン・ボイク アメリカ合衆国コネチカツト州06460ニル フオード・アコンレイン511 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40724ヒルデン・トウヒヤーベーク 25 (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク７

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ＡおよびＤは同一もしくは相異なりそして水
    素、炭素数３〜８のシクロアルキル、アジド、ヒドロキ
    シル、ハロゲン、各場合とも炭素数６までの直鎖状もし
    くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルケニ
    ル、またはＳ、Ｎおよび／もしくはＯよりなる系からの
    ３個までのヘテロ原子を有する５−〜６−員の不飽和も
    しくは飽和複素環式基を表し、Ｒ1は水素またはヒドロ
    キシルを表すか、或いは炭素数４までの直鎖状もしくは
    分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ2は水素、ヒドロキシ
    ル、ハロゲン、各場合とも炭素数８までの直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシまたは炭素
    数３〜１４のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数８
    までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、それ
    は場合により炭素数３〜１４のシクロアルキル、フェニ
    ルまたはテトラヒドロピラニルにより置換されていても
    よく、一方それらの置換基はハロゲンにより置換されて
    いてもよく、或いはインダニル基を表すか、或いはＲ1
    およびＲ2は炭素原子と一緒になって炭素数５〜７の飽
    和炭素環式環を形成するか、或いはＲ1およびＲ2は一緒
    になって式 【化２】 の二重結合基を表し、ここでａは数２、３、４、５、ま
    たは６を示し、Ｅは式 【化３】 の基を表し、ここでＲ3はフェニル、メチルまたは典型
    的なアミノ−保護基を示し、Ｒ4およびＲ4′は同一もし
    くは相異なりそして上記のＲ3の意味を有するかまたは
    水素を示し、Ｒ5は各場合とも炭素数４までの直鎖状も
    しくは分枝鎖状のアシルまたはアルキルを示し、Ｌはフ
    ェニル、ベンジルまたはナフチルを示し、それは場合に
    よりハロゲン、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリ
    ノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
    シ、炭素数３〜６のシクロアルキルまたは各場合とも炭
    素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
    はアルコキシにより２回まで同一もしくは相異なる方法
    で置換されていてもよく、一方それらの置換基はヒドロ
    キシルにより置換されていてもよく、或いは場合により
    フェニルまたはフェノキシにより置換されていてもよ
    く、一方それらの置換基はハロゲンまたは炭素数４まで
    の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより２回まで同
    一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、およ
    び／或いは場合により式−(Ｏ)c−ＳＯ2Ｒ12の基により
    置換されていてもよく、ここでｃは数０または１を示
    し、そしてＲ12は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキルまたはフェニルを示し、ｂは数０、１また
    は２を示し、ＴはＳ、Ｎおよび／またはＯよりなる系か
    らの３個までのヘテロ原子を有する５−〜７−員の場合
    によりベンゾ−縮合されていてもよい飽和、部分的不飽
    和または不飽和の複素環式基を示し、ここで２個の環は
    場合によりハロゲン、ヒドロキシル、モルホリノ、アミ
    ノ、炭素数３〜６のシクロアルキル、各場合とも炭素数
    ６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
    ルコキシまたはフェニルにより３回まで同一もしくは相
    異なる方法で置換されていてもよく、Ｖは上記のＬもし
    くはＴの意味を有するかまたは式 【化４】 の基を示し、ここでｄは数１、２または３を示し、Ｒ6
    は式−(ＣＨ2)e−Ｒ13の基を示し、ここでｅは数０また
    は１を示し、Ｒ13はヒドロキシル、カルボキシルまたは
    炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
    ルボニルを示し、Ｒ7は水素、シアノ、トリフルオロメ
    チルまたは炭素数７までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
    ルケニルもしくはアルキルを示し、それは場合により炭
    素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシによ
    り２回まで同一もしくは相異なる方法で置換されていて
    もよく、或いは炭素数６までのアルコキシを示すか、或
    いは式−ＣＯ−ＮＨ−(ＣＨ2)f−ＮＲ14Ｒ15の基を示
    し、ここでｆは数１、２または３を示し、Ｒ14およびＲ
    15は同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは
    炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
    し、Ｒ8は水素、カルボキシル、炭素数４までの直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数
    ５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、そ
    れは場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりまた
    は各場合とも炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
    アルコキシカルボニルもしくはフェニルにより置換され
    ていてもよく、Ｒ9およびＲ10は同一もしくは相異なり
    そして水素、炭素数３〜６のシクロアルキルまたはフェ
    ニルを示すか、或いは炭素数６までの直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によりフェニル、
    炭素数３〜６のシクロアルキル、ヒドロキシル、カルボ
    キシルにより、各場合とも炭素数４までの直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
    によりまたは式−ＮＲ16Ｒ17の基により置換されていて
    もよく、ここでＲ16およびＲ17は同一もしくは相異なり
    そして水素、フェニルまたは炭素数４までの直鎖状もし
    くは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはＲ9およびＲ
    10は窒素原子と一緒になって式 【化５】 の複素環式基を形成し、ここでＺは酸素原子または基−
    ＮＲ18もしくは−ＣＨを示し、ここでＲ18は水素、アセ
    チル、典型的なアミノ−保護基または式−ＳＯ2Ｒ19の
    基を示し、ここでＲ19は炭素数４までの直鎖状もしくは
    分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを示し、
    それは場合によりフェニルまたはトリルにより置換され
    ていてもよく、Ｗは炭素数２〜７の直鎖状もしくは分枝
    鎖状のアルキルを示し、それはヒドロキシル、ピリジ
    ル、ノルボルニルまたはフェニルにより同一もしくは相
    異なる方法で１〜３回置換されていており、一方それら
    の置換基はヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより
    置換されていてもよく、或いは式−ＯＲ20または−ＮＲ
    21Ｒ22の基により置換されており、ここでＲ20は炭素数
    ６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそし
    てＲ21およびＲ22は同一もしくは相異なりそして上記の
    Ｒ16およびＲ17の意味を有し、Ｘは酸素または硫黄原子
    を示し、Ｙはホルミルまたは基−ＣＨＲ23Ｒ24を示し、
    ここでＲ23は水素を示しそしてＲ24はヒドロキシルまた
    は各場合とも炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
    アルコキシもしくはアシルを示すか、或いはＲ23および
    Ｒ24は同一もしくは相異なりそして炭素数４までの直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示し、Ｒ11は式 【化６】 の基またはフェニルを示し、それは場合によりハロゲ
    ン、カルボキシルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは
    分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより２回まで同一も
    しくは相異なる方法で置換されていてもよく、或いは炭
    素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
    し、それは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、ハ
    ロゲンによりまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝
    鎖状のアルコキシカルボニルにより２回まで同一もしく
    は相異なる方法で置換されていてもよい］で示される ２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−
    ２−シクロペンチル−酢酸メチルオキシカルボニルメチ
    ルアミド、２−[４−(キノリン−２−イル−メトキシ)
    フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸カルボキシメチ
    ルアミド、Ｎ−メチル−２−[３−イソブチル−４−(キ
    ノリン−２−イル−メトキシ)フェニル]−２−シクロヘ
    プチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−[４−(キノリン
    −２−イル−メトキシ)フェニル]−２−シクロヘプチル
    −酢酸アミド、Ｎ−エチル−２−[４−(キノリン−２−
    イル−メトキシ)フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸
    アミドおよびＮ−エチル−２−[４−(キノリン−２−イ
    ル−メトキシ)フェニル]−２−シクロヘキシル−酢酸ア
    ミド以外の、４−(キノリン−２−イル−メトキシ)−フ
    ェニル−酢酸誘導体並びにそれらの塩。
  2. 【請求項２】 ［Ａ］Ｅが式 【化７】 の基を表さない場合には、一般式（II） 【化８】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する］
    のカルボン酸を、適宜カルボン酸官能基を予め活性化し
    て、不活性溶媒中で、塩基および適宜助剤の存在下に、
    一般式（III） 【化９】 ［式中、Ｒ27は上記のＬ、Ｖ、ＷおよびＲ7の意味範囲
    を有し、そしてＲ28は−ＣＨ2−ＯＨを表すかまたは(Ｃ
    1−Ｃ8)−アルコキシカルボニルを表す］のグリシノー
    ルまたはそのエステルと反応させ、そして［Ｂ］Ｅが式 【化１０】 の基を表す場合には、一般式（II）のカルボン酸を、カ
    ルボン酸官能基を予め活性化した後に、不活性溶媒中
    で、適宜塩基および／または助剤の存在下に、一般式
    （IV） 【化１１】 ［式中、ＸおよびＬは上記の意味を有し、そしてＲ29お
    よびＲ30は同一もしくは相異なりそしてＣ1−Ｃ6−アル
    キルを示す］の化合物と反応させ、そしてＹ＝ＣＨＯで
    ある場合には、その後に酸化を行い、そして、上記の置
    換基Ｅの特定な定義に応じて、適宜アシル化、還元、加
    水分解、アミド化、アルキル化、スルホアミド化および
    ／または脱離を一般的方法により行うことを特徴とす
    る、請求項１に従う４−(キノリン−２−イル−メトキ
    シ)−フェニル−酢酸誘導体の製造方法。
  3. 【請求項３】 対応する出発化合物（III）および（I
    V）を光学的に純粋な形態で使用することを特徴とす
    る、請求項２に従う方法。
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