JPH08245593A - 4−(キノリン−2−イル−メトキシ)−フエニル−酢酸誘導体 - Google Patents
4−(キノリン−2−イル−メトキシ)−フエニル−酢酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【課題】 薬物、特にアテローム性動脈硬化症薬におけ
る活性化合物として適する新規化合物を提供する。 【解決手段】 式(I) の4−(キノリン−2−イル−メトキシ)−フェニル−酢
酸誘導体及びその製造方法。〔式中,A,Dは水素,ハ
ロゲン,C3〜C8シクロアルキル,C1〜C6アルキ
ル,5〜6員の複素環式基等を;R1は水素,ヒドロキ
シル,C1〜C4アルキルを;R2は水素,ハロゲン,
ヒドロキシル,C2〜C8−アルケコケン,C3〜C
14シクロアルキル等を;Eは基−NH−CH(L)−
CH2OH(但し,Lはフエニル,ベンジル,ナクチ
ル)等を;それぞれ示し,又,R1とR2はそれらが結
合している炭素原子と共に3〜7員のシクロアルキル環
を形成する〕
る活性化合物として適する新規化合物を提供する。 【解決手段】 式(I) の4−(キノリン−2−イル−メトキシ)−フェニル−酢
酸誘導体及びその製造方法。〔式中,A,Dは水素,ハ
ロゲン,C3〜C8シクロアルキル,C1〜C6アルキ
ル,5〜6員の複素環式基等を;R1は水素,ヒドロキ
シル,C1〜C4アルキルを;R2は水素,ハロゲン,
ヒドロキシル,C2〜C8−アルケコケン,C3〜C
14シクロアルキル等を;Eは基−NH−CH(L)−
CH2OH(但し,Lはフエニル,ベンジル,ナクチ
ル)等を;それぞれ示し,又,R1とR2はそれらが結
合している炭素原子と共に3〜7員のシクロアルキル環
を形成する〕
Description
【0001】本発明は4−(キノリン−2−イル−メト
キシ)−フェニル−酢酸誘導体、それらの製造方法およ
び薬物としての、特にアテローム性動脈硬化症薬として
のそれらの使用に関する。
キシ)−フェニル−酢酸誘導体、それらの製造方法およ
び薬物としての、特にアテローム性動脈硬化症薬として
のそれらの使用に関する。
【0002】トリグリセリド類の血液水準増加(過トリ
グリセリド血症)およびコレステロールの該増加(過コ
レステロール血症)が血管壁に対するアテローム性動脈
硬化変化および冠状心臓疾病の原因と関連があることが
知られている。
グリセリド血症)およびコレステロールの該増加(過コ
レステロール血症)が血管壁に対するアテローム性動脈
硬化変化および冠状心臓疾病の原因と関連があることが
知られている。
【0003】これらの2つの危険因子が組み合って生ず
ると冠状心臓疾病発生の危険性が相当増大し、それはア
ポリポ蛋白質B−100の過剰生成を伴う。従って、ア
テローム性動脈硬化症および冠状心臓疾病を処置するた
めの有効な薬物を提供することに関して依然として大き
な要望がある。
ると冠状心臓疾病発生の危険性が相当増大し、それはア
ポリポ蛋白質B−100の過剰生成を伴う。従って、ア
テローム性動脈硬化症および冠状心臓疾病を処置するた
めの有効な薬物を提供することに関して依然として大き
な要望がある。
【0004】2(R*)−および2(S*)−2−[4−(キノ
リン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロペン
チル酢酸(S)−フェニルグリシノールアミド化合物は刊
行物EP−344 519から知られている。
リン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロペン
チル酢酸(S)−フェニルグリシノールアミド化合物は刊
行物EP−344 519から知られている。
【0005】本発明は、一般式(I)
【0006】
【化12】 [式中、AおよびDは同一もしくは相異なりそして水
素、炭素数3〜8のシクロアルキル、アジド、ヒドロキ
シル、ハロゲン、各場合とも炭素数6までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルケニ
ル、またはS、Nおよび/もしくはOよりなる系からの
3個までのヘテロ原子を有する5−〜6−員の不飽和も
しくは飽和複素環式基を表し、R1は水素またはヒドロ
キシルを表すか、或いは炭素数4までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表し、R2は水素、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、各場合とも炭素数8までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシまたは炭素
数3〜14のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数8
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、それ
は場合により炭素数3〜14のシクロアルキル、フェニ
ルまたはテトラヒドロピラニルにより置換されていても
よく、一方それらの置換基はハロゲンにより置換されて
いてもよく、或いはインダニル基を表すか、或いはR1
およびR2は炭素原子と一緒になって炭素数5〜7の飽
和炭素環式環を形成するか、或いはR1およびR2は一緒
になって式
素、炭素数3〜8のシクロアルキル、アジド、ヒドロキ
シル、ハロゲン、各場合とも炭素数6までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルケニ
ル、またはS、Nおよび/もしくはOよりなる系からの
3個までのヘテロ原子を有する5−〜6−員の不飽和も
しくは飽和複素環式基を表し、R1は水素またはヒドロ
キシルを表すか、或いは炭素数4までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表し、R2は水素、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、各場合とも炭素数8までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシまたは炭素
数3〜14のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数8
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、それ
は場合により炭素数3〜14のシクロアルキル、フェニ
ルまたはテトラヒドロピラニルにより置換されていても
よく、一方それらの置換基はハロゲンにより置換されて
いてもよく、或いはインダニル基を表すか、或いはR1
およびR2は炭素原子と一緒になって炭素数5〜7の飽
和炭素環式環を形成するか、或いはR1およびR2は一緒
になって式
【0007】
【化13】 の二重結合基を表し、ここでaは数2、3、4、5、ま
たは6を示し、Eは式
たは6を示し、Eは式
【0008】
【化14】 の基を表し、ここでR3はフェニル、メチルまたは典型
的なアミノ−保護基を示し、R4およびR4′は同一もし
くは相異なりそして上記のR3の意味を有するかまたは
水素を示し、R5は各場合とも炭素数4までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルまたはアルキルを示し、Lはフ
ェニル、ベンジルまたはナフチルを示し、それは場合に
よりハロゲン、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリ
ノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは各場合とも炭
素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルコキシにより2回まで同一もしくは相異なる方法
で置換されていてもよく、一方それらの置換基はヒドロ
キシルにより置換されていてもよく、或いは場合により
フェニルまたはフェノキシにより置換されていてもよ
く、一方それらの置換基はハロゲンまたは炭素数4まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより2回まで同
一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、およ
び/或いは場合により式−(O)c−SO2R12の基により
置換されていてもよく、ここでcは数0または1を示
し、そしてR12は炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはフェニルを示し、bは数0、1また
は2を示し、TはS、Nおよび/またはOよりなる系か
らの3個までのヘテロ原子を有する5−〜7−員の場合
によりベンゾ−縮合されていてもよい飽和、部分的不飽
和または不飽和の複素環式基を示し、ここで2個の環は
場合によりハロゲン、ヒドロキシル、モルホリノ、アミ
ノ、炭素数3〜6のシクロアルキル、各場合とも炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシまたはフェニルにより3回まで同一もしくは相
異なる方法で置換されていてもよく、Vは上記のLもし
くはTの意味を有するかまたは式
的なアミノ−保護基を示し、R4およびR4′は同一もし
くは相異なりそして上記のR3の意味を有するかまたは
水素を示し、R5は各場合とも炭素数4までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルまたはアルキルを示し、Lはフ
ェニル、ベンジルまたはナフチルを示し、それは場合に
よりハロゲン、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリ
ノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは各場合とも炭
素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルコキシにより2回まで同一もしくは相異なる方法
で置換されていてもよく、一方それらの置換基はヒドロ
キシルにより置換されていてもよく、或いは場合により
フェニルまたはフェノキシにより置換されていてもよ
く、一方それらの置換基はハロゲンまたは炭素数4まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより2回まで同
一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、およ
び/或いは場合により式−(O)c−SO2R12の基により
置換されていてもよく、ここでcは数0または1を示
し、そしてR12は炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはフェニルを示し、bは数0、1また
は2を示し、TはS、Nおよび/またはOよりなる系か
らの3個までのヘテロ原子を有する5−〜7−員の場合
によりベンゾ−縮合されていてもよい飽和、部分的不飽
和または不飽和の複素環式基を示し、ここで2個の環は
場合によりハロゲン、ヒドロキシル、モルホリノ、アミ
ノ、炭素数3〜6のシクロアルキル、各場合とも炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシまたはフェニルにより3回まで同一もしくは相
異なる方法で置換されていてもよく、Vは上記のLもし
くはTの意味を有するかまたは式
【0009】
【化15】 の基を示し、ここでdは数1、2または3を示し、R6
は式−(CH2)e−R13の基を示し、ここでeは数0また
は1を示し、R13はヒドロキシル、カルボキシルまたは
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニルを示し、R7は水素、シアノ、トリフルオロメ
チルまたは炭素数7までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルケニルもしくはアルキルを示し、それは場合により炭
素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシによ
り2回まで同一もしくは相異なる方法で置換されていて
もよく、或いは炭素数6までのアルコキシを示すか、或
いは式−CO−NH−(CH2)f−NR14R15の基を示
し、ここでfは数1、2または3を示し、R14およびR
15は同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、R8は水素、カルボキシル、炭素数4までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数
5までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、そ
れは場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりまた
は各場合とも炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルもしくはフェニルにより置換され
ていてもよく、R9およびR10は同一もしくは相異なり
そして水素、炭素数3〜6のシクロアルキルまたはフェ
ニルを示すか、或いは炭素数6までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によりフェニル、
炭素数3〜6のシクロアルキル、ヒドロキシル、カルボ
キシルにより、各場合とも炭素数4までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
によりまたは式−NR16R17の基により置換されていて
もよく、ここでR16およびR17は同一もしくは相異なり
そして水素、フェニルまたは炭素数4までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはR9およびR
10は窒素原子と一緒になって式
は式−(CH2)e−R13の基を示し、ここでeは数0また
は1を示し、R13はヒドロキシル、カルボキシルまたは
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニルを示し、R7は水素、シアノ、トリフルオロメ
チルまたは炭素数7までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルケニルもしくはアルキルを示し、それは場合により炭
素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシによ
り2回まで同一もしくは相異なる方法で置換されていて
もよく、或いは炭素数6までのアルコキシを示すか、或
いは式−CO−NH−(CH2)f−NR14R15の基を示
し、ここでfは数1、2または3を示し、R14およびR
15は同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、R8は水素、カルボキシル、炭素数4までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数
5までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、そ
れは場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりまた
は各場合とも炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルもしくはフェニルにより置換され
ていてもよく、R9およびR10は同一もしくは相異なり
そして水素、炭素数3〜6のシクロアルキルまたはフェ
ニルを示すか、或いは炭素数6までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によりフェニル、
炭素数3〜6のシクロアルキル、ヒドロキシル、カルボ
キシルにより、各場合とも炭素数4までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
によりまたは式−NR16R17の基により置換されていて
もよく、ここでR16およびR17は同一もしくは相異なり
そして水素、フェニルまたは炭素数4までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはR9およびR
10は窒素原子と一緒になって式
【0010】
【化16】 の複素環式基を形成し、ここでZは酸素原子または基−
NR18もしくは−CHを示し、ここでR18は水素、アセ
チル、典型的なアミノ−保護基または式−SO2R19の
基を示し、ここでR19は炭素数4までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを示し、
それは場合によりフェニルまたはトリルにより置換され
ていてもよく、Wは炭素数2〜7の直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、それはヒドロキシル、ピリジ
ル、ノルボルニルまたはフェニルにより同一もしくは相
異なる方法で1〜3回置換されていており、一方それら
の置換基はヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより
置換されていてもよく、或いは式−OR20または−NR
21R22の基により置換されており、ここでR20は炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそし
てR21およびR22は同一もしくは相異なりそして上記の
R16およびR17の意味を有し、Xは酸素または硫黄原子
を示し、Yはホルミルまたは基−CHR23R24を示し、
ここでR23は水素を示しそしてR24はヒドロキシルまた
は各場合とも炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシもしくはアシルを示すか、或いはR23および
R24は同一もしくは相異なりそして炭素数4までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示し、R11は式
NR18もしくは−CHを示し、ここでR18は水素、アセ
チル、典型的なアミノ−保護基または式−SO2R19の
基を示し、ここでR19は炭素数4までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを示し、
それは場合によりフェニルまたはトリルにより置換され
ていてもよく、Wは炭素数2〜7の直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、それはヒドロキシル、ピリジ
ル、ノルボルニルまたはフェニルにより同一もしくは相
異なる方法で1〜3回置換されていており、一方それら
の置換基はヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより
置換されていてもよく、或いは式−OR20または−NR
21R22の基により置換されており、ここでR20は炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそし
てR21およびR22は同一もしくは相異なりそして上記の
R16およびR17の意味を有し、Xは酸素または硫黄原子
を示し、Yはホルミルまたは基−CHR23R24を示し、
ここでR23は水素を示しそしてR24はヒドロキシルまた
は各場合とも炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシもしくはアシルを示すか、或いはR23および
R24は同一もしくは相異なりそして炭素数4までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示し、R11は式
【0011】
【化17】 の基またはフェニルを示し、それは場合によりハロゲ
ン、カルボキシルまたは炭素数5までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより2回まで同一も
しくは相異なる方法で置換されていてもよく、或いは炭
素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、それは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、ハ
ロゲンによりまたは炭素数5までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルにより2回まで同一もしく
は相異なる方法で置換されていてもよい]で示される 2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−
2−シクロペンチル−酢酸メチルオキシカルボニルメチ
ルアミド、2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)
フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸カルボキシメチ
ルアミド、N−メチル−2−[3−イソブチル−4−(キ
ノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロヘ
プチルアセトアミド、N−メチル−2−[4−(キノリン
−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロヘプチル
−酢酸アミド、N−エチル−2−[4−(キノリン−2−
イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸
アミドおよびN−エチル−2−[4−(キノリン−2−イ
ル−メトキシ)フェニル]−2−シクロヘキシル−酢酸ア
ミド以外の、4−(キノリン−2−イル−メトキシ)−フ
ェニル−酢酸誘導体並びにそれらの塩に関する。
ン、カルボキシルまたは炭素数5までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより2回まで同一も
しくは相異なる方法で置換されていてもよく、或いは炭
素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、それは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、ハ
ロゲンによりまたは炭素数5までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルにより2回まで同一もしく
は相異なる方法で置換されていてもよい]で示される 2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−
2−シクロペンチル−酢酸メチルオキシカルボニルメチ
ルアミド、2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)
フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸カルボキシメチ
ルアミド、N−メチル−2−[3−イソブチル−4−(キ
ノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロヘ
プチルアセトアミド、N−メチル−2−[4−(キノリン
−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロヘプチル
−酢酸アミド、N−エチル−2−[4−(キノリン−2−
イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸
アミドおよびN−エチル−2−[4−(キノリン−2−イ
ル−メトキシ)フェニル]−2−シクロヘキシル−酢酸ア
ミド以外の、4−(キノリン−2−イル−メトキシ)−フ
ェニル−酢酸誘導体並びにそれらの塩に関する。
【0012】本発明に従う置換された4−(キノリン−
2−イル−メトキシ−フェニル)−酢酸誘導体はそれら
の塩形であってもよい。有機もしくは無機塩基または酸
との塩が一般的にここで挙げられる。
2−イル−メトキシ−フェニル)−酢酸誘導体はそれら
の塩形であってもよい。有機もしくは無機塩基または酸
との塩が一般的にここで挙げられる。
【0013】本発明の概念では生理的に許容可能な塩が
好ましい。本発明に従う化合物の生理的に許容可能な塩
は、本発明に従う物質と鉱酸、カルボン酸またはスルホ
ン酸との塩であってよい。特に好適な塩は、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ナフタレン−ジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、
乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または
安息香酸とのものである。
好ましい。本発明に従う化合物の生理的に許容可能な塩
は、本発明に従う物質と鉱酸、カルボン酸またはスルホ
ン酸との塩であってよい。特に好適な塩は、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ナフタレン−ジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、
乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または
安息香酸とのものである。
【0014】生理的に許容可能な塩は遊離カルボキシル
基またはテトラゾリル基を有する本発明に従う化合物の
金属塩またはアンモニウム塩であってよい。特に好適な
塩は例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもし
くはカルシウム塩、並びにアンモニアまたは有機アミ
ン、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミ
ン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、
リシン、エチレンジアミンまたは2−フェニルエチルア
ミンから誘導されるアンモニウム塩である。
基またはテトラゾリル基を有する本発明に従う化合物の
金属塩またはアンモニウム塩であってよい。特に好適な
塩は例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもし
くはカルシウム塩、並びにアンモニアまたは有機アミ
ン、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミ
ン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、
リシン、エチレンジアミンまたは2−フェニルエチルア
ミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【0015】複素環式基は一般的には、ヘテロ原子とし
て3個までの酸素、硫黄および/または窒素原子を含有
できる5−〜6−員の飽和、部分的飽和または不飽和の
環である。好適な環は1個の酸素、硫黄および/または
2個までの窒素原子を有する5−および6−員の環であ
る。好適であるとして挙げられる環は、チエニル、フリ
ル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、
イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニルである。
て3個までの酸素、硫黄および/または窒素原子を含有
できる5−〜6−員の飽和、部分的飽和または不飽和の
環である。好適な環は1個の酸素、硫黄および/または
2個までの窒素原子を有する5−および6−員の環であ
る。好適であるとして挙げられる環は、チエニル、フリ
ル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、
イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニルである。
【0016】ヘテロ原子として3個までの酸素、硫黄お
よび/または窒素原子含有できる5−〜6−員の飽和複
素環式基は一般的にピペリジル、モルホリニル、ピペラ
ジニルまたはピロリジルである。モルホリニルが好まし
い。
よび/または窒素原子含有できる5−〜6−員の飽和複
素環式基は一般的にピペリジル、モルホリニル、ピペラ
ジニルまたはピロリジルである。モルホリニルが好まし
い。
【0017】炭素環式基は一般的に3−〜7−員の、好
適には5−〜7−員の飽和炭化水素環である。シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが好適で
あるとして挙げられる。
適には5−〜7−員の飽和炭化水素環である。シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが好適で
あるとして挙げられる。
【0018】上記の定義の概念におけるヒドロキシ−保
護基は一般的に、tert−ブトキシジフェニルシリ
ル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプ
ロピルシリル、tert−ブチル−ジメチルシリル、t
ert−ブチル−ジフェニルシリル、トリフェニルシリ
ル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、ベンジル、
ベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジル、4−
ニトロベンジル、2−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−
ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、4
−メトキシベンジル、4−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、ホルミル、アセチル、トリクロロアセチル、
2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2,4−ジ
メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジルオキシ
カルボニル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチ
ル、[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、2−
(メチルチオメトキシ)エトキシカルボニル、ベンゾイ
ル、4−メチルベンゾイル、4−ニトロベンゾイル、4
−フルオロベンゾイル、4−クロロベンゾイルまたは4
−メトキシベンゾイルよりなる系からの保護基である。
アセチル、ベンゾイル、ベンジルまたはメチルベンジル
が好ましい。
護基は一般的に、tert−ブトキシジフェニルシリ
ル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプ
ロピルシリル、tert−ブチル−ジメチルシリル、t
ert−ブチル−ジフェニルシリル、トリフェニルシリ
ル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、ベンジル、
ベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジル、4−
ニトロベンジル、2−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−
ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、4
−メトキシベンジル、4−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、ホルミル、アセチル、トリクロロアセチル、
2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2,4−ジ
メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジルオキシ
カルボニル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチ
ル、[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、2−
(メチルチオメトキシ)エトキシカルボニル、ベンゾイ
ル、4−メチルベンゾイル、4−ニトロベンゾイル、4
−フルオロベンゾイル、4−クロロベンゾイルまたは4
−メトキシベンゾイルよりなる系からの保護基である。
アセチル、ベンゾイル、ベンジルまたはメチルベンジル
が好ましい。
【0019】本発明の概念におけるアミノ−保護基はペ
プチド化学で使用される一般的なアミノ−保護基であ
る。
プチド化学で使用される一般的なアミノ−保護基であ
る。
【0020】それらには好適には、ベンジルオキシカル
ボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,
4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、
2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブ
トキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオ
キシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、3,4,5−トリメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、シクロヘキソキシカルボニル、1,1−ジメチルエ
トキシカルボニル、アダマンチルカルボニル、フタロイ
ル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2,2,
2−トリクロロ−tert−ブトキシカルボニル、メン
チルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4−ニ
トロフェノキシカルボニル、フルオレニル−9−メトキ
シカルボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピ
バロイル、2−クロロアセチル、2−ブロモアセチル、
2,2,2−トリフルオロアセチル、2,2,2−トリクロ
ロアセチル、ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−
ブロモベンゾイル、4−ニトロベンゾイル、フタルイミ
ド、イソバレロイルもしくはベンジルオキシメチレン、
4−ニトロベンジル、2,4−ジニトロベンジルまたは
4−ニトロフェニルが包含される。
ボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,
4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、
2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブ
トキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオ
キシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、3,4,5−トリメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、シクロヘキソキシカルボニル、1,1−ジメチルエ
トキシカルボニル、アダマンチルカルボニル、フタロイ
ル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2,2,
2−トリクロロ−tert−ブトキシカルボニル、メン
チルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4−ニ
トロフェノキシカルボニル、フルオレニル−9−メトキ
シカルボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピ
バロイル、2−クロロアセチル、2−ブロモアセチル、
2,2,2−トリフルオロアセチル、2,2,2−トリクロ
ロアセチル、ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−
ブロモベンゾイル、4−ニトロベンゾイル、フタルイミ
ド、イソバレロイルもしくはベンジルオキシメチレン、
4−ニトロベンジル、2,4−ジニトロベンジルまたは
4−ニトロフェニルが包含される。
【0021】本発明に従う化合物は鏡像として行動する
立体異性体形(鏡像異性体)または鏡像として行動しな
い立体異性体形(ジアステレオマー)で存在することが
できる。本発明は鏡像異性体もしくはジアステレオマー
の両者または特にそれらの混合物に関する。これらの鏡
像異性体およびジアステレオマーの混合物は既知の方法
で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。
立体異性体形(鏡像異性体)または鏡像として行動しな
い立体異性体形(ジアステレオマー)で存在することが
できる。本発明は鏡像異性体もしくはジアステレオマー
の両者または特にそれらの混合物に関する。これらの鏡
像異性体およびジアステレオマーの混合物は既知の方法
で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。
【0022】ジアステレオマーは例えば下記の式により
表すことができる:
表すことができる:
【0023】
【化18】 好適な一般式(I)の化合物は、2−[4−(キノリン−
2−イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロペンチル−
酢酸メチルオキシカルボニルメチルアミド、2−[4−
(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−シク
ロペンチル−酢酸カルボキシメチルアミド、N−メチル
−2−[3−イソブチル−4−(キノリン−2−イル−メ
トキシ)フェニル]−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−メチル−2−[4−(キノリン−2−イル−メトキ
シ)フェニル]−2−シクロヘプチル−酢酸アミド、N−
エチル−2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フ
ェニル]−2−シクロペンチル−酢酸アミドおよびN−
エチル−2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フ
ェニル]−2−シクロヘキシル−酢酸アミド以外の、A
およびDが同一もしくは相異なりそして水素、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アジド、ヒ
ドロキシル、弗素、塩素、臭素、各場合とも炭素数5ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシも
しくはアルケニル、ピリルまたはイミダゾリルを表し、
R1が水素またはヒドロキシルを表すか或いは炭素数3
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、R2
が水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、各場合とも
炭素数7までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルも
しくはアルコキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シク
ロデシル、シクロウンデシルまたはシクロドデシルを表
すか、或いは炭素数7までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表し、それは場合によりシクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルもしくはシ
クロドデシル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルに
より置換されていてもよく、一方それらの置換基は弗
素、塩素または臭素により置換されていてもよく、或い
はインダニル基を表すか、或いはR1およびR2が炭素原
子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまた
はシクロヘプチル環を形成するか、或いはR1およびR2
が一緒になって式
2−イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロペンチル−
酢酸メチルオキシカルボニルメチルアミド、2−[4−
(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−シク
ロペンチル−酢酸カルボキシメチルアミド、N−メチル
−2−[3−イソブチル−4−(キノリン−2−イル−メ
トキシ)フェニル]−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−メチル−2−[4−(キノリン−2−イル−メトキ
シ)フェニル]−2−シクロヘプチル−酢酸アミド、N−
エチル−2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フ
ェニル]−2−シクロペンチル−酢酸アミドおよびN−
エチル−2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フ
ェニル]−2−シクロヘキシル−酢酸アミド以外の、A
およびDが同一もしくは相異なりそして水素、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アジド、ヒ
ドロキシル、弗素、塩素、臭素、各場合とも炭素数5ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシも
しくはアルケニル、ピリルまたはイミダゾリルを表し、
R1が水素またはヒドロキシルを表すか或いは炭素数3
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、R2
が水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、各場合とも
炭素数7までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルも
しくはアルコキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シク
ロデシル、シクロウンデシルまたはシクロドデシルを表
すか、或いは炭素数7までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表し、それは場合によりシクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルもしくはシ
クロドデシル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルに
より置換されていてもよく、一方それらの置換基は弗
素、塩素または臭素により置換されていてもよく、或い
はインダニル基を表すか、或いはR1およびR2が炭素原
子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまた
はシクロヘプチル環を形成するか、或いはR1およびR2
が一緒になって式
【0024】
【化19】 の二重結合基を表し、ここでaが数2、3、4または5
を示し、Eが式
を示し、Eが式
【0025】
【化20】 の基を表し、ここでR3がフェニル、メチル、アセチル
またはtert−ブトキシカルボニル(Boc)を示
し、R4およびR4′が同一もしくは相異なりそして上記
のR3の意味を有するかまたは水素を示し、R5が各場合
とも炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルま
たはアルキルを示し、Lがフェニル、ベンジルまたはナ
フチルを示し、それらは場合により弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリノ、ア
ミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
各場合とも炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシにより2回まで同一もしくは
相異なる方法で置換されていてもよく、一方それらの置
換基はヒドロキシルにより置換されていてもよく、或い
は場合によりフェニルまたはフェノキシにより置換され
ていてもよく、一方それらの置換基は弗素、塩素、臭素
または炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより2回まで同一もしくは相異なる方法で置換され
ていてもよく、および/或いは場合により式−(O)c−
SO2R12の基により置換されていてもよく、ここでc
が数0または1を示し、そしてR12が炭素数4までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示
し、bが数0または1を示し、Tが式
またはtert−ブトキシカルボニル(Boc)を示
し、R4およびR4′が同一もしくは相異なりそして上記
のR3の意味を有するかまたは水素を示し、R5が各場合
とも炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルま
たはアルキルを示し、Lがフェニル、ベンジルまたはナ
フチルを示し、それらは場合により弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリノ、ア
ミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
各場合とも炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシにより2回まで同一もしくは
相異なる方法で置換されていてもよく、一方それらの置
換基はヒドロキシルにより置換されていてもよく、或い
は場合によりフェニルまたはフェノキシにより置換され
ていてもよく、一方それらの置換基は弗素、塩素、臭素
または炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより2回まで同一もしくは相異なる方法で置換され
ていてもよく、および/或いは場合により式−(O)c−
SO2R12の基により置換されていてもよく、ここでc
が数0または1を示し、そしてR12が炭素数4までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示
し、bが数0または1を示し、Tが式
【0026】
【化21】 の複素環式基を示し、ここでR25およびR26が同一もし
くは相異なりそして水素、炭素数4までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアミノを示し、Vが上記の
LもしくはTの意味を有するかまたは式
くは相異なりそして水素、炭素数4までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアミノを示し、Vが上記の
LもしくはTの意味を有するかまたは式
【0027】
【化22】 の基を示し、ここでdが数1または2を示し、R6が式
−(CH2)e−R13の基を示し、ここでeが数0または1
を示し、R13がヒドロキシル、カルボキシルまたは炭素
数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニルを示し、R7が水素、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ビニルまたは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、それらは場合により炭素数3まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより2回まで
同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、或
いは炭素数5までのアルコキシを示すか、或いは式−C
O−NH−(CH2)f−NR14R15の基を示し、ここでf
が数1、2または3を示し、R14およびR15が同一もし
くは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数3まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、R8が水
素、カルボキシル、炭素数3までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数5までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によ
りヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各場合とも
炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニルまたはフェニルにより置換されていてもよく、
R9およびR10が同一もしくは相異なりそして水素、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
フェニルを示すか、或いは炭素数5までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によりフェニ
ル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ヒドロキシル、カルボキシルにより、各場合とも炭
素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもし
くはアルコキシカルボニルによりまたは式−NR16R17
の基により置換されていてもよく、ここでR16およびR
17が同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは
炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
すか、或いはR9およびR10が窒素原子と一緒になって
式
−(CH2)e−R13の基を示し、ここでeが数0または1
を示し、R13がヒドロキシル、カルボキシルまたは炭素
数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニルを示し、R7が水素、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ビニルまたは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、それらは場合により炭素数3まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより2回まで
同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、或
いは炭素数5までのアルコキシを示すか、或いは式−C
O−NH−(CH2)f−NR14R15の基を示し、ここでf
が数1、2または3を示し、R14およびR15が同一もし
くは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数3まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、R8が水
素、カルボキシル、炭素数3までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数5までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によ
りヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各場合とも
炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニルまたはフェニルにより置換されていてもよく、
R9およびR10が同一もしくは相異なりそして水素、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
フェニルを示すか、或いは炭素数5までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によりフェニ
ル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ヒドロキシル、カルボキシルにより、各場合とも炭
素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもし
くはアルコキシカルボニルによりまたは式−NR16R17
の基により置換されていてもよく、ここでR16およびR
17が同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは
炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
すか、或いはR9およびR10が窒素原子と一緒になって
式
【0028】
【化23】 の複素環式基を形成し、ここでZが酸素原子または基−
NR18もしくは−CHを示し、ここでR18が水素、アセ
チル、tert−ブトキシカルボニルまたは式−SO2
R19の基を示し、ここでR19が炭素数3までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを
示し、それは場合によりフェニルまたはトリルにより置
換されていてもよく、Wが炭素数2〜7の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、それはフェニルにより1
〜3回同一もしくは相異なる方法で置換されており、一
方その置換基はヒドロキシル、ピリジル、ノルボルニル
またはヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより置換
されていてもよく、或いは式−OR20または−NR21R
22の基により置換されており、ここでR20が炭素数5ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそしてR
21およびR22が同一もしくは相異なりそして上記のR16
およびR17の意味を有し、Xが酸素または硫黄原子を示
し、Yがホルミルまたは基−CHR23R24を示し、ここ
でR23が水素を示し、R24がヒドロキシルまたは各場合
とも炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアシルを示すか、或いはR23およびR24が同
一もしくは相異なりそして炭素数3までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシを示し、R11が式
NR18もしくは−CHを示し、ここでR18が水素、アセ
チル、tert−ブトキシカルボニルまたは式−SO2
R19の基を示し、ここでR19が炭素数3までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを
示し、それは場合によりフェニルまたはトリルにより置
換されていてもよく、Wが炭素数2〜7の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、それはフェニルにより1
〜3回同一もしくは相異なる方法で置換されており、一
方その置換基はヒドロキシル、ピリジル、ノルボルニル
またはヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより置換
されていてもよく、或いは式−OR20または−NR21R
22の基により置換されており、ここでR20が炭素数5ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそしてR
21およびR22が同一もしくは相異なりそして上記のR16
およびR17の意味を有し、Xが酸素または硫黄原子を示
し、Yがホルミルまたは基−CHR23R24を示し、ここ
でR23が水素を示し、R24がヒドロキシルまたは各場合
とも炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアシルを示すか、或いはR23およびR24が同
一もしくは相異なりそして炭素数3までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシを示し、R11が式
【0029】
【化24】 の基またはフェニルを示し、それは場合により弗素、塩
素、臭素、カルボキシルまたは炭素数4までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより2回まで
同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、或
いは炭素数5までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示し、それは場合によりヒドロキシル、カルボキシ
ル、弗素、塩素、臭素によりまたは炭素数4までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより2回
まで同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよ
い、もの並びにそれらの塩である。
素、臭素、カルボキシルまたは炭素数4までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより2回まで
同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、或
いは炭素数5までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示し、それは場合によりヒドロキシル、カルボキシ
ル、弗素、塩素、臭素によりまたは炭素数4までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより2回
まで同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよ
い、もの並びにそれらの塩である。
【0030】特に好適な一般式(I)の化合物は、2−
[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−
シクロペンチル−酢酸メチルオキシカルボニルメチルア
ミド、2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェ
ニル]−2−シクロペンチル−酢酸カルボキシメチルア
ミド、N−メチル−2−[3−イソブチル−4−(キノリ
ン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロヘプチ
ルアセトアミド、N−メチル−2−[4−(キノリン−2
−イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロヘプチル−酢
酸アミド、N−エチル−2−[4−(キノリン−2−イル
−メトキシ)フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸アミ
ドおよびN−エチル−2−[4−(キノリン−2−イル−
メトキシ)フェニル]−2−シクロヘキシル−酢酸アミド
以外の、AおよびDが同一もしくは相異なりそして水
素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、アジド、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、各場合
とも炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルコキシもしくはアルケニル、イミダゾリルまた
はピリルを表し、R1が水素、ヒドロキシルまたは炭素
数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
R2が水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、各場合とも炭
素数5までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもし
くはアルコキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロ
デシルまたはシクロウンデシルを表すか、或いは炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、そ
れは場合によりシクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロウ
ンデシル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルにより
置換されていてもよく、一方それらの置換基は弗素、塩
素もしくは臭素により置換されていてもよく、或いはイ
ンダニル基を表すか、或いはR1およびR2が炭素原子と
一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシ
クロヘプチル環を形成し、Eが式
[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−
シクロペンチル−酢酸メチルオキシカルボニルメチルア
ミド、2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェ
ニル]−2−シクロペンチル−酢酸カルボキシメチルア
ミド、N−メチル−2−[3−イソブチル−4−(キノリ
ン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロヘプチ
ルアセトアミド、N−メチル−2−[4−(キノリン−2
−イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロヘプチル−酢
酸アミド、N−エチル−2−[4−(キノリン−2−イル
−メトキシ)フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸アミ
ドおよびN−エチル−2−[4−(キノリン−2−イル−
メトキシ)フェニル]−2−シクロヘキシル−酢酸アミド
以外の、AおよびDが同一もしくは相異なりそして水
素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、アジド、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、各場合
とも炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルコキシもしくはアルケニル、イミダゾリルまた
はピリルを表し、R1が水素、ヒドロキシルまたは炭素
数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
R2が水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、各場合とも炭
素数5までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもし
くはアルコキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロ
デシルまたはシクロウンデシルを表すか、或いは炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、そ
れは場合によりシクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロウ
ンデシル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルにより
置換されていてもよく、一方それらの置換基は弗素、塩
素もしくは臭素により置換されていてもよく、或いはイ
ンダニル基を表すか、或いはR1およびR2が炭素原子と
一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシ
クロヘプチル環を形成し、Eが式
【0031】
【化25】 の基を表し、ここでR3がフェニル、メチル、アセチル
またはtert−ブトキシカルボニル(Boc)を示
し、R4およびR4′が同一もしくは相異なりそして上記
のR3の意味を有するかまたは水素を示し、R5が各場合
とも炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルま
たはアルキルを示し、Lがフェニル、ベンジルまたはナ
フチルを示し、それらは場合により弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリノ、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
各場合とも炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシにより2回まで同一もしくは
相異なる方法で置換されていてもよく、一方それらの置
換基はヒドロキシルにより置換されていてもよく、或い
は場合によりフェニルまたはフェノキシにより置換され
ていてもよく、一方それらの置換基は弗素、塩素により
または炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより2回まで同一もしくは相異なる方法で置換され
ていてもよく、および/或いは場合により式−(O)c−
SO2R12の基により置換されていてもよく、ここでc
が数0または1を示し、そしてR12が炭素数3までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示
し、bが数0または1を示し、Tが式
またはtert−ブトキシカルボニル(Boc)を示
し、R4およびR4′が同一もしくは相異なりそして上記
のR3の意味を有するかまたは水素を示し、R5が各場合
とも炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルま
たはアルキルを示し、Lがフェニル、ベンジルまたはナ
フチルを示し、それらは場合により弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリノ、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
各場合とも炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシにより2回まで同一もしくは
相異なる方法で置換されていてもよく、一方それらの置
換基はヒドロキシルにより置換されていてもよく、或い
は場合によりフェニルまたはフェノキシにより置換され
ていてもよく、一方それらの置換基は弗素、塩素により
または炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより2回まで同一もしくは相異なる方法で置換され
ていてもよく、および/或いは場合により式−(O)c−
SO2R12の基により置換されていてもよく、ここでc
が数0または1を示し、そしてR12が炭素数3までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示
し、bが数0または1を示し、Tが式
【0032】
【化26】 の複素環式基を示し、ここでR25およびR26が同一もし
くは相異なりそして水素、炭素数4までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアミノを示し、Vが上記の
LもしくはTの意味を有するかまたは式
くは相異なりそして水素、炭素数4までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアミノを示し、Vが上記の
LもしくはTの意味を有するかまたは式
【0033】
【化27】 の基を示し、ここでdが数1または2を示し、R6が式
−(CH2)e−R13の基を示し、ここでeが数0または1
を示し、R13がヒドロキシル、カルボキシルまたは炭素
数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニルを示し、ここでR7が水素、シアノ、トリフルオロ
メチル、ビニルまたは炭素数5までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により炭素数3ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより2回ま
で同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、
或いは炭素数3までのアルコキシを示すか、或いは式−
CO−NH−(CH2)f−NR14R15の基を示し、ここで
fが数1、2または3を示し、R14およびR15が同一も
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数3ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、R8が
水素、カルボキシル、炭素数3までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数4までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合に
よりヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各場合と
も炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
カルボニルまたはフェニルにより置換されていてもよ
く、R9およびR10が同一もしくは相異なりそして水
素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはフェニルを示すか、或いは炭素数5までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により
フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、ヒドロキシル、カルボキシルにより、各場合と
も炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルによりまたは式−NR16
R17の基により置換されていてもよく、ここでR16およ
びR17が同一もしくは相異なりそして水素、フェニルま
たは炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示すか、或いはR9およびR10が窒素原子と一緒にな
って式
−(CH2)e−R13の基を示し、ここでeが数0または1
を示し、R13がヒドロキシル、カルボキシルまたは炭素
数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニルを示し、ここでR7が水素、シアノ、トリフルオロ
メチル、ビニルまたは炭素数5までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により炭素数3ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより2回ま
で同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、
或いは炭素数3までのアルコキシを示すか、或いは式−
CO−NH−(CH2)f−NR14R15の基を示し、ここで
fが数1、2または3を示し、R14およびR15が同一も
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数3ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、R8が
水素、カルボキシル、炭素数3までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数4までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合に
よりヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各場合と
も炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
カルボニルまたはフェニルにより置換されていてもよ
く、R9およびR10が同一もしくは相異なりそして水
素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはフェニルを示すか、或いは炭素数5までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により
フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、ヒドロキシル、カルボキシルにより、各場合と
も炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルによりまたは式−NR16
R17の基により置換されていてもよく、ここでR16およ
びR17が同一もしくは相異なりそして水素、フェニルま
たは炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示すか、或いはR9およびR10が窒素原子と一緒にな
って式
【0034】
【化28】 の複素環式基を形成し、ここでZが酸素原子または基−
NR18もしくは−CHを示し、ここでR18が水素、アセ
チル、tert−ブトキシカルボニルまたは式−SO2
R19の基を示し、ここでR19が炭素数3までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを
示し、それは場合によりフェニルまたはトリルにより置
換されていてもよく、Wが炭素数2〜7の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、それはヒドロキシル、ピ
リジル、ノルボルニルまたはフェニルにより1〜3回同
一もしくは相異なる方法で置換されており、一方その置
換基はヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより置換
されていてもよく、或いは式−OR20または−NR21R
22の基により置換されており、ここでR20が炭素数4ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそしてR
21およびR22が同一もしくは相異なりそして上記のR16
およびR17の意味を有し、Xが酸素または硫黄原子を示
し、Yがホルミルまたは基−CHR23R24を示し、ここ
でR23が水素を示し、R24がヒドロキシルまたは各場合
とも炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアシルを示すか、或いはR23およびR24が同
一もしくは相異なりそして炭素数3までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシを示し、R11が式
NR18もしくは−CHを示し、ここでR18が水素、アセ
チル、tert−ブトキシカルボニルまたは式−SO2
R19の基を示し、ここでR19が炭素数3までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを
示し、それは場合によりフェニルまたはトリルにより置
換されていてもよく、Wが炭素数2〜7の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、それはヒドロキシル、ピ
リジル、ノルボルニルまたはフェニルにより1〜3回同
一もしくは相異なる方法で置換されており、一方その置
換基はヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより置換
されていてもよく、或いは式−OR20または−NR21R
22の基により置換されており、ここでR20が炭素数4ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそしてR
21およびR22が同一もしくは相異なりそして上記のR16
およびR17の意味を有し、Xが酸素または硫黄原子を示
し、Yがホルミルまたは基−CHR23R24を示し、ここ
でR23が水素を示し、R24がヒドロキシルまたは各場合
とも炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアシルを示すか、或いはR23およびR24が同
一もしくは相異なりそして炭素数3までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシを示し、R11が式
【0035】
【化29】 の基またはフェニルを示し、それは場合により弗素、塩
素、臭素、カルボキシルまたは炭素数3までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより2回まで
同一もしくは相異なる方法で2回まで置換されていても
よく、或いは炭素数5までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを示、それは場合によりヒドロキシル、カルボ
キシル、弗素、塩素、臭素によりまたは炭素数3までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより
2回まで同一もしくは相異なる方法で置換されていても
よい、もの並びにそれらの塩である。
素、臭素、カルボキシルまたは炭素数3までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより2回まで
同一もしくは相異なる方法で2回まで置換されていても
よく、或いは炭素数5までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを示、それは場合によりヒドロキシル、カルボ
キシル、弗素、塩素、臭素によりまたは炭素数3までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより
2回まで同一もしくは相異なる方法で置換されていても
よい、もの並びにそれらの塩である。
【0036】[A]Eが式
【0037】
【化30】 の基を表さない場合には、一般式(II)
【0038】
【化31】 [式中、A、D、R1およびR2は上記の意味を有する]
のカルボン酸を、適宜カルボン酸官能基を予め活性化し
て、不活性溶媒中で、塩基および適宜助剤の存在下に、
一般式(III)
のカルボン酸を、適宜カルボン酸官能基を予め活性化し
て、不活性溶媒中で、塩基および適宜助剤の存在下に、
一般式(III)
【0039】
【化32】 [式中、R27は上記のL、V、WおよびR7の意味範囲
を有し、そしてR28は−CH2−OHを表すかまたは(C
1−C8)−アルコキシカルボニルを表す]のグリシノー
ルまたはそのエステルと反応させ、そして[B]Eが式
を有し、そしてR28は−CH2−OHを表すかまたは(C
1−C8)−アルコキシカルボニルを表す]のグリシノー
ルまたはそのエステルと反応させ、そして[B]Eが式
【0040】
【化33】 の基を表す場合には、一般式(II)のカルボン酸を、カ
ルボン酸官能基を予め活性化した後に、不活性溶媒中
で、適宜塩基および/または助剤の存在下に、一般式
(IV)
ルボン酸官能基を予め活性化した後に、不活性溶媒中
で、適宜塩基および/または助剤の存在下に、一般式
(IV)
【0041】
【化34】 [式中、XおよびLは上記の意味を有し、そしてR29お
よびR30は同一もしくは相異なりそしてC1−C6−アル
キルを示す]の化合物と反応させ、そしてY=CHOで
ある場合には、その後に酸化を行い、そして、上記の置
換基Eの特別な定義により、適宜アシル化、還元、加水
分解、アミド化、アルキル化、スルホアミド化および/
または脱離を一般的方法により行うことを特徴とする、
本発明に従う一般式(I)の化合物の製造方法も見いだ
された。
よびR30は同一もしくは相異なりそしてC1−C6−アル
キルを示す]の化合物と反応させ、そしてY=CHOで
ある場合には、その後に酸化を行い、そして、上記の置
換基Eの特別な定義により、適宜アシル化、還元、加水
分解、アミド化、アルキル化、スルホアミド化および/
または脱離を一般的方法により行うことを特徴とする、
本発明に従う一般式(I)の化合物の製造方法も見いだ
された。
【0042】本発明に従う方法は例えば下記の式により
説明できる:
説明できる:
【0043】
【化35】 ここで適する溶媒は、反応条件下で変化しない不活性有
機溶媒である。これらには、エーテル類、例えばジエチ
ルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、ハロゲン化さ
れた炭化水素類、例えば塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンもし
くはトリクロロエチレン、炭化水素類、例えばベンゼ
ン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンも
しくは石油留分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチル燐酸
トリアミドが包含される。溶媒の混合物を使用すること
もできる。塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセト
ンまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。
機溶媒である。これらには、エーテル類、例えばジエチ
ルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、ハロゲン化さ
れた炭化水素類、例えば塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンもし
くはトリクロロエチレン、炭化水素類、例えばベンゼ
ン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンも
しくは石油留分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチル燐酸
トリアミドが包含される。溶媒の混合物を使用すること
もできる。塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセト
ンまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【0044】適当な塩基は一般的な無機または有機塩基
である。これらには好適にはアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭
酸カリウム、またはアルカリ金属アルコレート類、例え
ばナトリウムエタノレートもしくはカリウムエタノレー
トまたはナトリウムメタノレートもしくはカリウムメタ
ノレート、または有機アミン類、例えばトリエチルアミ
ン、ピコリンもしくはN−メチルピペリジン、またはア
ミド類、例えばナトリウムアミドもしくはリチウムジイ
ソプロピルアミド、または有機金属化合物、例えばブチ
ルリチウムもしくはフェニルリチウムが包含される。炭
酸ナトリウムおよび炭酸カリウム並びにトリエチルアミ
ンが好ましい。
である。これらには好適にはアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭
酸カリウム、またはアルカリ金属アルコレート類、例え
ばナトリウムエタノレートもしくはカリウムエタノレー
トまたはナトリウムメタノレートもしくはカリウムメタ
ノレート、または有機アミン類、例えばトリエチルアミ
ン、ピコリンもしくはN−メチルピペリジン、またはア
ミド類、例えばナトリウムアミドもしくはリチウムジイ
ソプロピルアミド、または有機金属化合物、例えばブチ
ルリチウムもしくはフェニルリチウムが包含される。炭
酸ナトリウムおよび炭酸カリウム並びにトリエチルアミ
ンが好ましい。
【0045】塩基は1モルの一般式(II)の化合物当た
り0.6モル〜5モルの、好適には0.7モル〜2モルの
量で使用される。
り0.6モル〜5モルの、好適には0.7モル〜2モルの
量で使用される。
【0046】反応は一般的には0℃〜150℃の、好適
には+20℃〜+110℃の温度範囲で行われる。
には+20℃〜+110℃の温度範囲で行われる。
【0047】反応は常圧、加圧または減圧(例えば0.
5〜5バール)で実施できる。それは一般的には常圧で
実施される。
5〜5バール)で実施できる。それは一般的には常圧で
実施される。
【0048】カルボン酸官能基の活性化に適する化合物
は一般的には塩基および/または脱水試薬、例えばジイ
ソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジ
イミドもしくはN−(3−ジメチルアミノプロピル)−
N′−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはカルボニル
化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または1,
2−オキサゾリウム化合物、例えば3−スルホン酸2−
エチル−5−フェニル−1,2−オキサゾリウム、また
は無水プロパン燐酸またはクロロ蟻酸イソブチルまたは
ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス
−(ジメチルアミノ)ホスホニウムまたはホスホン酸ジフ
ェニルエステルアミドまたは塩化メタンスルホニルであ
り、それらは適宜、塩基、例えばトリエチルアミンまた
はN−エチルモルホリンまたはN−メチルピペリジンま
たはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびN−ヒドロ
キシスクシンイミドの存在下であってもよい。
は一般的には塩基および/または脱水試薬、例えばジイ
ソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジ
イミドもしくはN−(3−ジメチルアミノプロピル)−
N′−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはカルボニル
化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または1,
2−オキサゾリウム化合物、例えば3−スルホン酸2−
エチル−5−フェニル−1,2−オキサゾリウム、また
は無水プロパン燐酸またはクロロ蟻酸イソブチルまたは
ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス
−(ジメチルアミノ)ホスホニウムまたはホスホン酸ジフ
ェニルエステルアミドまたは塩化メタンスルホニルであ
り、それらは適宜、塩基、例えばトリエチルアミンまた
はN−エチルモルホリンまたはN−メチルピペリジンま
たはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびN−ヒドロ
キシスクシンイミドの存在下であってもよい。
【0049】酸結合剤および脱水試薬は一般的には1モ
ルの対応するカルボン酸当たり0.5〜3モルの、好適
には1〜1.5モルの量で使用される。
ルの対応するカルボン酸当たり0.5〜3モルの、好適
には1〜1.5モルの量で使用される。
【0050】カルボン酸官能基は一般的には0℃〜15
0℃の、好適には0℃〜80℃の温度範囲で、そして適
宜不活性気体雰囲気下で活性化される。
0℃の、好適には0℃〜80℃の温度範囲で、そして適
宜不活性気体雰囲気下で活性化される。
【0051】アルキル化は一般的にはアルキル化剤、例
えば(C1−C8)−アルキルハライド類、スルホン酸エス
テル類または置換されたもしくは未置換の(C1−C8)−
ジアルキル−もしくは(C1−C8)−ジアリールスルホネ
ート類、好適にはヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルを用
いて実施される。
えば(C1−C8)−アルキルハライド類、スルホン酸エス
テル類または置換されたもしくは未置換の(C1−C8)−
ジアルキル−もしくは(C1−C8)−ジアリールスルホネ
ート類、好適にはヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルを用
いて実施される。
【0052】アルキル化は一般的には上記の溶媒の1種
中で、好適にはジメチルホルムアミド中で、0℃〜+7
0℃の、好適には0℃〜+30℃の温度範囲で、常圧に
おいて実施される。
中で、好適にはジメチルホルムアミド中で、0℃〜+7
0℃の、好適には0℃〜+30℃の温度範囲で、常圧に
おいて実施される。
【0053】加水分解に適する塩基は一般的な無機塩基
である。これらには好適には、アルカリ金属水酸化物も
しくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、または
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭
酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、またはアルカ
リ金属アルコレート類、例えばナトリウムメタノレー
ト、ナトリウムエタノレート、カリウムメタノレート、
カリウムエタノレートもしくはカリウムtert−ブタ
ノレートが包含される。水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムが特に好適に使用される。
である。これらには好適には、アルカリ金属水酸化物も
しくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、または
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭
酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、またはアルカ
リ金属アルコレート類、例えばナトリウムメタノレー
ト、ナトリウムエタノレート、カリウムメタノレート、
カリウムエタノレートもしくはカリウムtert−ブタ
ノレートが包含される。水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムが特に好適に使用される。
【0054】加水分解に適する溶媒は水または加水分解
用に一般的な有機溶媒である。これらには好適には、ア
ルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノールもしくはブタノール、またはエ
ーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサ
ン、またはジメチルホルムアミド、またはジメチルスル
ホキシドが包含される。アルコール類、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール
が特に好適に使用される。上記の溶媒の混合物を使用す
ることもできる。
用に一般的な有機溶媒である。これらには好適には、ア
ルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノールもしくはブタノール、またはエ
ーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサ
ン、またはジメチルホルムアミド、またはジメチルスル
ホキシドが包含される。アルコール類、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール
が特に好適に使用される。上記の溶媒の混合物を使用す
ることもできる。
【0055】適宜、加水分解を酸、例えばトリフルオロ
酢酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫
酸または過塩素酸を用いて、好適にはトリフルオロ酢酸
を用いて、実施することもできる。
酢酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫
酸または過塩素酸を用いて、好適にはトリフルオロ酢酸
を用いて、実施することもできる。
【0056】加水分解は一般的には0℃〜+100℃
の、好適には+20℃〜+80℃の温度範囲で実施され
る。
の、好適には+20℃〜+80℃の温度範囲で実施され
る。
【0057】加水分解は一般的には常圧において実施さ
れる。しかしながら、加水分解を減圧または加圧(例え
ば0.5〜5バール)において実施することもできる。
れる。しかしながら、加水分解を減圧または加圧(例え
ば0.5〜5バール)において実施することもできる。
【0058】加水分解の実施においては、塩基は一般的
には1モルのエステル当たり1〜3モルの、好適には1
〜1.5モルの量で使用される。モル量の反応物が特に
好適に使用される。
には1モルのエステル当たり1〜3モルの、好適には1
〜1.5モルの量で使用される。モル量の反応物が特に
好適に使用される。
【0059】tert−ブチルエステルの加水分解は一
般的には酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸を用い
て、上記の溶媒の1種および/もしくは水またはそれら
の混合物の存在下で、好適にはジオキサンまたはテトラ
ヒドロフランを用いて、実施される。
般的には酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸を用い
て、上記の溶媒の1種および/もしくは水またはそれら
の混合物の存在下で、好適にはジオキサンまたはテトラ
ヒドロフランを用いて、実施される。
【0060】Y=CHOである場合の酸化は一般的には
上記のエーテル類の1種、好適にはジオキサン中で、そ
して酸の存在下で実施される。酸には好適には、無機
酸、例えば塩酸もしくは硫酸、または場合により弗素、
塩素および/もしくは臭素により置換されていてもよい
炭素数1−6の有機カルボン酸、例えば酢酸、トリフル
オロ酢酸、トリクロロ酢酸もしくはプロピオン酸、また
はC1−C4−アルキル基もしくはアリール基を有するス
ルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸もしくはトルエンスルホン酸が
包含される。塩酸が好ましい。
上記のエーテル類の1種、好適にはジオキサン中で、そ
して酸の存在下で実施される。酸には好適には、無機
酸、例えば塩酸もしくは硫酸、または場合により弗素、
塩素および/もしくは臭素により置換されていてもよい
炭素数1−6の有機カルボン酸、例えば酢酸、トリフル
オロ酢酸、トリクロロ酢酸もしくはプロピオン酸、また
はC1−C4−アルキル基もしくはアリール基を有するス
ルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸もしくはトルエンスルホン酸が
包含される。塩酸が好ましい。
【0061】酸化は一般的には0℃〜+100℃の、好
適には+20℃〜+80℃の温度範囲で実施される。
適には+20℃〜+80℃の温度範囲で実施される。
【0062】酸化は一般的には常圧において実施され
る。しかしながら、酸化を減圧または加圧(例えば0.
5〜5バール)において実施することもできる。
る。しかしながら、酸化を減圧または加圧(例えば0.
5〜5バール)において実施することもできる。
【0063】アミド化およびスルホンアミド化は一般的
には上記の溶媒の1種中で、好適にはテトラヒドロフラ
ンまたは塩化メチレン中で実施される。
には上記の溶媒の1種中で、好適にはテトラヒドロフラ
ンまたは塩化メチレン中で実施される。
【0064】適宜、アミド化およびスルホンアミド化を
酸ハライドの活性化状態を介して進行させることもで
き、該ハライドは対応する酸から塩化チオニル、三塩化
燐、五塩化燐、三臭化燐または塩化オキサリルとの反応
により製造することができる。アミド化およびスルホン
アミド化は一般的には−20℃〜+80℃の、好適には
−10℃〜+30℃の温度範囲で、常圧において実施さ
れる。
酸ハライドの活性化状態を介して進行させることもで
き、該ハライドは対応する酸から塩化チオニル、三塩化
燐、五塩化燐、三臭化燐または塩化オキサリルとの反応
により製造することができる。アミド化およびスルホン
アミド化は一般的には−20℃〜+80℃の、好適には
−10℃〜+30℃の温度範囲で、常圧において実施さ
れる。
【0065】これに適する塩基は、上記の塩基の他に、
好適にはトリエチルアミンおよび/またはジメチルアミ
ノピリジン、DBUもしくはDABCOである。
好適にはトリエチルアミンおよび/またはジメチルアミ
ノピリジン、DBUもしくはDABCOである。
【0066】塩基は1モルの対応する酸またはエステル
当たり0.5モル〜10モルの、好適には1モル〜2モ
ルの量で使用される。
当たり0.5モル〜10モルの、好適には1モル〜2モ
ルの量で使用される。
【0067】スルホンアミド化のために使用できる酸結
合剤はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、
例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または有機塩基、
例えばピリジン、トリエチルアミン、N−メチルピペリ
ジンまたは二環式アミジン類、例えば1,5−ジアザビ
シクロ[3.4.0]−ノン−5−エン(DBN)または
1,5−ジアザビシクロ[3.4.0]−ウンデセ−5−エ
ン(DBU)である。炭酸カリウムが好ましい。
合剤はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、
例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または有機塩基、
例えばピリジン、トリエチルアミン、N−メチルピペリ
ジンまたは二環式アミジン類、例えば1,5−ジアザビ
シクロ[3.4.0]−ノン−5−エン(DBN)または
1,5−ジアザビシクロ[3.4.0]−ウンデセ−5−エ
ン(DBU)である。炭酸カリウムが好ましい。
【0068】適当な脱水試薬はカルボジイミド類、例え
ばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドもしくはN−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩またはカルボ
ニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または
1,2−オキサゾリウム化合物、例えば2−エチル−5
−フェニル−1,2−オキサゾリウム−3−スルホネー
トまたは無水プロパン燐酸またはクロロ蟻酸イソブチル
またはヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−
トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムまたはホスホン
酸ジフェニルエステル−アミドまたは塩化メタンスルホ
ニルであり、それらは適宜、塩基、例えばトリエチルア
ミンまたはN−エチルモルホリンまたはN−メチルピペ
リジンまたはジシクロヘキシルカルボジイミドまたはN
−ヒドロキシスクシンイミドの存在下であってもよい。
ばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドもしくはN−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩またはカルボ
ニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または
1,2−オキサゾリウム化合物、例えば2−エチル−5
−フェニル−1,2−オキサゾリウム−3−スルホネー
トまたは無水プロパン燐酸またはクロロ蟻酸イソブチル
またはヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−
トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムまたはホスホン
酸ジフェニルエステル−アミドまたは塩化メタンスルホ
ニルであり、それらは適宜、塩基、例えばトリエチルア
ミンまたはN−エチルモルホリンまたはN−メチルピペ
リジンまたはジシクロヘキシルカルボジイミドまたはN
−ヒドロキシスクシンイミドの存在下であってもよい。
【0069】酸結合剤および脱水試薬は一般的には1モ
ルの対応するカルボン酸当たり0.5〜3モルの、好適
には1〜1.5モルの量で使用される。
ルの対応するカルボン酸当たり0.5〜3モルの、好適
には1〜1.5モルの量で使用される。
【0070】ここで適する溶媒は、反応条件下で変化し
ない全ての不活性溶媒である。これらには好適には、ア
ルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ールもしくはイソプロパノール、またはエーテル類、例
えばジエチレングリコールジメチルエーテル、またはア
ミド類、例えばヘキサメチル燐酸トリアミドもしくはジ
メチルホルムアミド、または酢酸が包含される。上記の
溶媒の混合物を使用することもできる。
ない全ての不活性溶媒である。これらには好適には、ア
ルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ールもしくはイソプロパノール、またはエーテル類、例
えばジエチレングリコールジメチルエーテル、またはア
ミド類、例えばヘキサメチル燐酸トリアミドもしくはジ
メチルホルムアミド、または酢酸が包含される。上記の
溶媒の混合物を使用することもできる。
【0071】還元は一般的には水素により水中または不
活性有機溶媒、例えばアルコール、エーテルもしくはハ
ロゲン化された炭化水素またはそれらの混合物の中で、
触媒、例えばラネーニッケル、パラジウム、獣炭上のパ
ラジウムまたは白金を用いて、或いは水素化物またはボ
ランを用いて不活性溶媒中で適宜触媒の存在下で実施す
ることができる。
活性有機溶媒、例えばアルコール、エーテルもしくはハ
ロゲン化された炭化水素またはそれらの混合物の中で、
触媒、例えばラネーニッケル、パラジウム、獣炭上のパ
ラジウムまたは白金を用いて、或いは水素化物またはボ
ランを用いて不活性溶媒中で適宜触媒の存在下で実施す
ることができる。
【0072】反応は好適には水素化物、例えば複合ホウ
水素化物またはアルミニウム水素化物を用いて実施され
る。ここではホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムが特に好
適に使用される。
水素化物またはアルミニウム水素化物を用いて実施され
る。ここではホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムが特に好
適に使用される。
【0073】反応は一般的には0℃〜150℃の、好適
には+20℃〜+110℃の温度範囲で実施される。
には+20℃〜+110℃の温度範囲で実施される。
【0074】反応は常圧、加圧または減圧(例えば0.
5〜5バール)において実施することができる。反応は
一般的には常圧において実施される。
5〜5バール)において実施することができる。反応は
一般的には常圧において実施される。
【0075】アシル化は上記の溶媒の1種、好適には塩
化メチレン中で、そして典型的なアシル化剤、例えば塩
化アセチルの存在下で実施される。
化メチレン中で、そして典型的なアシル化剤、例えば塩
化アセチルの存在下で実施される。
【0076】アシル化は一般的には0℃〜150℃の、
好適には+20℃〜+110℃の温度範囲で実施され
る。
好適には+20℃〜+110℃の温度範囲で実施され
る。
【0077】アシル化は常圧、加圧または減圧(例えば
0.5〜5バール)において実施することができる。そ
れは一般的には常圧において実施される。
0.5〜5バール)において実施することができる。そ
れは一般的には常圧において実施される。
【0078】脱離は一般的には上記の溶媒の1種中で、
塩基および助剤の存在下で実施される。ジメチルホルム
アミド、塩化メチルおよびトリエチルアミンが好まし
い。
塩基および助剤の存在下で実施される。ジメチルホルム
アミド、塩化メチルおよびトリエチルアミンが好まし
い。
【0079】脱離は一般的には0℃〜150℃の、好適
には+20℃〜+110℃の温度範囲で実施される。
には+20℃〜+110℃の温度範囲で実施される。
【0080】脱離は常圧、加圧または減圧(例えば0.
5〜5バール)において実施することができる。脱離は
一般的には常圧において実施される。
5〜5バール)において実施することができる。脱離は
一般的には常圧において実施される。
【0081】一般式(II)の化合物は既知であるか(U
S 4 929 629、4 970215、5 091 3
92、5 126 354、EP 414 078、529
450)、またはそれらは一般式(V)
S 4 929 629、4 970215、5 091 3
92、5 126 354、EP 414 078、529
450)、またはそれらは一般式(V)
【0082】
【化36】 [式中、A、D、R1およびR2は上記の意味を有し、R
31は典型的なヒドロキシ−保護基、好適にはベンジルま
たはtert−ブチルを表し、そしてR32は水素を表す
かまたは(C1−C4)−アルキルを表す]の化合物を、こ
の保護基を一般的方法により分裂させた後に、不活性溶
媒中で、適宜塩基の存在下で、一般式(VI)
31は典型的なヒドロキシ−保護基、好適にはベンジルま
たはtert−ブチルを表し、そしてR32は水素を表す
かまたは(C1−C4)−アルキルを表す]の化合物を、こ
の保護基を一般的方法により分裂させた後に、不活性溶
媒中で、適宜塩基の存在下で、一般式(VI)
【0083】
【化37】 [式中、R33はハロゲン、好適には臭素を表す]の化合
物と反応させ、そして酸の場合にはエステルを加水分解
する方法により製造することができる。
物と反応させ、そして酸の場合にはエステルを加水分解
する方法により製造することができる。
【0084】エーテル化のための溶媒は、反応条件下で
変化しない不活性有機溶媒であることができる。これら
には好適には、エーテル類、例えばジオキサン、テトラ
ヒドロフランもしくはジエチルエーテル、ハロゲン化さ
れた炭化水素類、例えば塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンもしくはトリクロ
ロエチレン、炭化水素類、例えばベンゼン、キシレン、
トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分、
ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、アセトンまたはヘキサメチル燐酸トリアミドが包含
される。これらの溶媒の混合物を使用することもでき
る。
変化しない不活性有機溶媒であることができる。これら
には好適には、エーテル類、例えばジオキサン、テトラ
ヒドロフランもしくはジエチルエーテル、ハロゲン化さ
れた炭化水素類、例えば塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンもしくはトリクロ
ロエチレン、炭化水素類、例えばベンゼン、キシレン、
トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分、
ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、アセトンまたはヘキサメチル燐酸トリアミドが包含
される。これらの溶媒の混合物を使用することもでき
る。
【0085】エーテル化のために使用できる塩基は無機
または有機塩基である。これらには好適には、アルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化
カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バ
リウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムも
しくは炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば
炭酸カルシウム、または有機アミン類(トリアルキル
(C1−C6)−アミン類)、例えばトリエチルアミン、ま
たは複素環式塩基、例えばピリジン、メチルピペリジ
ン、ピペリジンもしくはモルホリンが包含される。
または有機塩基である。これらには好適には、アルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化
カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バ
リウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムも
しくは炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば
炭酸カルシウム、または有機アミン類(トリアルキル
(C1−C6)−アミン類)、例えばトリエチルアミン、ま
たは複素環式塩基、例えばピリジン、メチルピペリジ
ン、ピペリジンもしくはモルホリンが包含される。
【0086】アルカリ金属、例えばナトリウム、および
それらの水素化物、例えば水素化ナトリウムを塩基とし
て使用することもできる。
それらの水素化物、例えば水素化ナトリウムを塩基とし
て使用することもできる。
【0087】エーテル化は一般的には0℃〜+150℃
の、好適には+10℃〜+100℃の温度範囲で実施さ
れる。
の、好適には+10℃〜+100℃の温度範囲で実施さ
れる。
【0088】エーテル化は一般的には常圧において実施
される。しかしながら、該方法を減圧または加圧(例え
ば0.5〜5バールの範囲)で実施することもできる。
される。しかしながら、該方法を減圧または加圧(例え
ば0.5〜5バールの範囲)で実施することもできる。
【0089】一般的には、1モルの反応相手当たり0.
5〜5、好適には1〜2モルのハライドが使用される。
塩基は一般的にはハライドを基にして0.5〜5モル
の、好適には1〜3モルの量で使用される。
5〜5、好適には1〜2モルのハライドが使用される。
塩基は一般的にはハライドを基にして0.5〜5モル
の、好適には1〜3モルの量で使用される。
【0090】カルボン酸エステルの加水分解は一般的方
法によりエステルを不活性溶媒中で一般的な塩基で処理
することにより実施される。
法によりエステルを不活性溶媒中で一般的な塩基で処理
することにより実施される。
【0091】加水分解用に適する塩基は一般的な無機塩
基である。これらには好適には、アルカリ金属水酸化物
もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、また
はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは
炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムが包含され
る。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが特に好ま
しく使用される。
基である。これらには好適には、アルカリ金属水酸化物
もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、また
はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは
炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムが包含され
る。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが特に好ま
しく使用される。
【0092】加水分解用に適する溶媒は水または加水分
解用に一般的な有機溶媒である。それらには好適にはア
ルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノールもしくはブタノール、またはエ
ーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサ
ン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスル
ホキシドが包含される。アルコール類、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール
が特に好ましく使用される。上記の溶媒の混合物を使用
することもできる。
解用に一般的な有機溶媒である。それらには好適にはア
ルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノールもしくはブタノール、またはエ
ーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサ
ン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスル
ホキシドが包含される。アルコール類、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール
が特に好ましく使用される。上記の溶媒の混合物を使用
することもできる。
【0093】一般的には加水分解は0℃〜+100℃
の、好適には+20℃〜+80℃の温度範囲で実施され
る。
の、好適には+20℃〜+80℃の温度範囲で実施され
る。
【0094】加水分解は一般的には常圧において実施さ
れる。しかしながら、加水分解を減圧または加圧(例え
ば0.5〜5バールの範囲)において実施することもで
きる。
れる。しかしながら、加水分解を減圧または加圧(例え
ば0.5〜5バールの範囲)において実施することもで
きる。
【0095】加水分解を実施するには、塩基は一般的に
は1モルのエステル当たり1〜3モルの、好適には1〜
1.5モルの量で使用される。モル量の反応物が特に好
適に使用される。
は1モルのエステル当たり1〜3モルの、好適には1〜
1.5モルの量で使用される。モル量の反応物が特に好
適に使用される。
【0096】一般式(III)および(IV)の化合物は既
知である。
知である。
【0097】一般式(V)および(VI)の化合物は既知
である。
である。
【0098】本発明に従う一般式(I)の化合物は予期
せぬ薬理作用範囲を有する。
せぬ薬理作用範囲を有する。
【0099】それらは血管壁に対する変化を減少させる
ため並びに冠状心臓疾病、心不全、大脳動作における障
害、虚血性大脳疾病、卒中、循環障害、微小循環におけ
る障害および血栓症の処置用の薬物中で活性化合物とし
て使用することができる。
ため並びに冠状心臓疾病、心不全、大脳動作における障
害、虚血性大脳疾病、卒中、循環障害、微小循環におけ
る障害および血栓症の処置用の薬物中で活性化合物とし
て使用することができる。
【0100】円滑筋細胞の増殖は血管閉塞においても重
要な役割を演ずる。本発明に従う化合物はこの増殖を抑
制することができ、従ってアテローム性動脈硬化症の進
行を抑制することができる。
要な役割を演ずる。本発明に従う化合物はこの増殖を抑
制することができ、従ってアテローム性動脈硬化症の進
行を抑制することができる。
【0101】本発明に従う化合物はトリグリセリドおよ
びコレステロールのApoB−100のApoB−10
0会合リポ蛋白質(VLDLおよびその分解生成物、例
えばLDL)における減少により特徴づけられている。
従ってそれらは先行技術と比べて優れた価値ある薬理学
的性質を有する。
びコレステロールのApoB−100のApoB−10
0会合リポ蛋白質(VLDLおよびその分解生成物、例
えばLDL)における減少により特徴づけられている。
従ってそれらは先行技術と比べて優れた価値ある薬理学
的性質を有する。
【0102】驚異的なことに、本発明に従う化合物の活
性は最初に肝臓細胞からのApoB−100−会合リポ
蛋白質の生成および/または放出の減少または完全な抑
制を含んでなり、それは血漿VLDL水準の減少をもた
らす。VLDLにおけるこの減少にはApoB−10
0、LDL、トリグリセリドおよびコレステロールの血
漿水準における減少が伴われるはずであり、従って血管
壁に対する変化に関与する上記の危険因子のいくつかが
同時に減じられる。
性は最初に肝臓細胞からのApoB−100−会合リポ
蛋白質の生成および/または放出の減少または完全な抑
制を含んでなり、それは血漿VLDL水準の減少をもた
らす。VLDLにおけるこの減少にはApoB−10
0、LDL、トリグリセリドおよびコレステロールの血
漿水準における減少が伴われるはずであり、従って血管
壁に対する変化に関与する上記の危険因子のいくつかが
同時に減じられる。
【0103】本発明に従う化合物は従ってアテローム性
動脈硬化症、肥満症、膵臓炎および便秘症の予防および
処置のために使用することができる。
動脈硬化症、肥満症、膵臓炎および便秘症の予防および
処置のために使用することができる。
【0104】本発明は一般式(I)の複素環式置換基を
含有するオキシフェニル(フェニル)グリシノールアミド
と家族性高脂肪血症、肥満症(脂肪症)および真性糖尿
病の処置用のグルコシダーゼおよび/またはアミラーゼ
抑制剤との組み合わせにも関する。本発明の概念におけ
るグルコシダーゼおよび/またはアミラーゼ抑制剤は例
えばアカルボース(Acarbose)、アジポシン(Adiposin
e)、ボグリボース(Voglibose)(AQ-128)、ミグリトール
(Miglitol)、エミグリテート(Emiglitate)、MDL-2563
7、カミグリボース(Camiglibose)(MDL-73945)、テンダ
ミステート(Temdamistate)、A1-3688、トレスラチン(Tr
eslatin)、プラジミシン−Q(Pradimicin-Q)およびサル
ボスラチン(Salboslatin)である。アカルボース、ミグ
リトール、エミグリテートまたはボグリボースと上記の
一般式(I)の化合物との組み合わせが好ましい。
含有するオキシフェニル(フェニル)グリシノールアミド
と家族性高脂肪血症、肥満症(脂肪症)および真性糖尿
病の処置用のグルコシダーゼおよび/またはアミラーゼ
抑制剤との組み合わせにも関する。本発明の概念におけ
るグルコシダーゼおよび/またはアミラーゼ抑制剤は例
えばアカルボース(Acarbose)、アジポシン(Adiposin
e)、ボグリボース(Voglibose)(AQ-128)、ミグリトール
(Miglitol)、エミグリテート(Emiglitate)、MDL-2563
7、カミグリボース(Camiglibose)(MDL-73945)、テンダ
ミステート(Temdamistate)、A1-3688、トレスラチン(Tr
eslatin)、プラジミシン−Q(Pradimicin-Q)およびサル
ボスラチン(Salboslatin)である。アカルボース、ミグ
リトール、エミグリテートまたはボグリボースと上記の
一般式(I)の化合物との組み合わせが好ましい。
【0105】I.ApoB−100会合リポ蛋白質放出
の抑制 肝臓細胞からのApoB−100会合リポ蛋白質放出の
抑制の検出に関する試験を培養された肝臓細胞を用い
て、好適にはヒトのHepG2細胞を用いて、試験管内
で実施した。これらの細胞を標準条件下で真核生物細胞
培養用の媒体の中で、好適にはRPMI1640の中
で、10%の胎牛血清を用いて成長させた。HepG2
細胞がApoB−100会合リポ蛋白質粒子を合成しそ
して培養上澄み液の中に分泌させ、それらは原則的に血
漿中でみられるVLDLおよびLDL粒子と同様な方法
で増加した。
の抑制 肝臓細胞からのApoB−100会合リポ蛋白質放出の
抑制の検出に関する試験を培養された肝臓細胞を用い
て、好適にはヒトのHepG2細胞を用いて、試験管内
で実施した。これらの細胞を標準条件下で真核生物細胞
培養用の媒体の中で、好適にはRPMI1640の中
で、10%の胎牛血清を用いて成長させた。HepG2
細胞がApoB−100会合リポ蛋白質粒子を合成しそ
して培養上澄み液の中に分泌させ、それらは原則的に血
漿中でみられるVLDLおよびLDL粒子と同様な方法
で増加した。
【0106】これらの粒子をヒトLDLに関する免疫検
定を用いて検出することができた。この免疫検定は標準
条件下でウサギにおいてヒトLDLに対して誘発される
抗体を用いて実施された。抗−LDL抗体(rab−a
nti−LDL−ab)を親和クロマトグラフィーによ
り免疫吸着剤上でヒトLDLを用いて精製した。これら
の精製されたrab−anti−LDL−abをプラス
チックの表面上に吸着させた。この吸着は簡便には96
ウエルを有する微量滴定板のプラスチック表面上で、好
適にはMaxiSorp板(Nunc)の上で行われた。Ap
oB−100会合粒子がHepG2細胞の上澄み液の中
に存在するなら、これらは不溶化されたrab−ant
i−LDL−abと結合することができ、そしてプラス
チック表面と結合された免疫複合体が生成する。結合さ
れていない蛋白質は洗浄により除去される。プラスチッ
ク表面上の免疫複合体がモノクローン抗体を用いて検出
され、それを標準条件に従いヒトLDLに対して誘発さ
せそして精製した。これらの抗体を酵素ペルオキシダー
ゼ(Boehringer, Mannheim)と共役させた。ペルオキシダ
ーゼは無色の基質TMB(Kirkegaard and Perry)をH2
O2の存在下で着色生成物に転化させた。H2SO4を用
いる反応混合物の酸性化後に、HepG2により培養上
澄み液中に分泌されたApoB−100会合粒子数の測
定値である450nmにおける特異的な光吸着を測定し
た。
定を用いて検出することができた。この免疫検定は標準
条件下でウサギにおいてヒトLDLに対して誘発される
抗体を用いて実施された。抗−LDL抗体(rab−a
nti−LDL−ab)を親和クロマトグラフィーによ
り免疫吸着剤上でヒトLDLを用いて精製した。これら
の精製されたrab−anti−LDL−abをプラス
チックの表面上に吸着させた。この吸着は簡便には96
ウエルを有する微量滴定板のプラスチック表面上で、好
適にはMaxiSorp板(Nunc)の上で行われた。Ap
oB−100会合粒子がHepG2細胞の上澄み液の中
に存在するなら、これらは不溶化されたrab−ant
i−LDL−abと結合することができ、そしてプラス
チック表面と結合された免疫複合体が生成する。結合さ
れていない蛋白質は洗浄により除去される。プラスチッ
ク表面上の免疫複合体がモノクローン抗体を用いて検出
され、それを標準条件に従いヒトLDLに対して誘発さ
せそして精製した。これらの抗体を酵素ペルオキシダー
ゼ(Boehringer, Mannheim)と共役させた。ペルオキシダ
ーゼは無色の基質TMB(Kirkegaard and Perry)をH2
O2の存在下で着色生成物に転化させた。H2SO4を用
いる反応混合物の酸性化後に、HepG2により培養上
澄み液中に分泌されたApoB−100会合粒子数の測
定値である450nmにおける特異的な光吸着を測定し
た。
【0107】驚異的なことに、本発明に従う化合物はA
poB−100会合粒子の放出を抑制した。IC50値は
光吸着が対照(物質なしの溶媒対照)と比較して50%
ほど抑制された物質の濃度を示す。
poB−100会合粒子の放出を抑制した。IC50値は
光吸着が対照(物質なしの溶媒対照)と比較して50%
ほど抑制された物質の濃度を示す。
【0108】 2.円滑筋細胞増殖の抑制の研究 媒体外植片技術[R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 172, 19
71]によりラットの大動脈から得られた円滑筋細胞を使
用して化合物の抗増殖活性を測定した。細胞を適当な培
養皿、一般的には96−ウエル板中に種を植え、そして
媒体199の中で7.5%のFCSおよび7.5%のNC
S、2mMのL−グルタミンおよび15mMのHEPE
Sを用いて、pH7.4において、5%のCO2中で37
℃において2−3日間培養した。その後、血清の除去に
より細胞を2−3日間同調させそして次に血清または他
の因子を用いて成長を刺激した。同時に、試験化合物を
加えた。16−20時間後に、1μCiの3H−チミジ
ンを加え、そしてさらに4時間後にTCAを用いて沈澱
可能細胞のDNA中へのこの物質の導入を測定した。I
C50値、すなわち、活性化合物の希釈系列において10
%のFCSにより生じたチミジン活性導入の最大抑制の
半分を生ずる活性化合物濃度を測定する。
71]によりラットの大動脈から得られた円滑筋細胞を使
用して化合物の抗増殖活性を測定した。細胞を適当な培
養皿、一般的には96−ウエル板中に種を植え、そして
媒体199の中で7.5%のFCSおよび7.5%のNC
S、2mMのL−グルタミンおよび15mMのHEPE
Sを用いて、pH7.4において、5%のCO2中で37
℃において2−3日間培養した。その後、血清の除去に
より細胞を2−3日間同調させそして次に血清または他
の因子を用いて成長を刺激した。同時に、試験化合物を
加えた。16−20時間後に、1μCiの3H−チミジ
ンを加え、そしてさらに4時間後にTCAを用いて沈澱
可能細胞のDNA中へのこの物質の導入を測定した。I
C50値、すなわち、活性化合物の希釈系列において10
%のFCSにより生じたチミジン活性導入の最大抑制の
半分を生ずる活性化合物濃度を測定する。
【0109】3.ハムスターに対する生体内VLDL分
泌の測定 生体内でのVLDL分泌に対する試験物質の効果をハム
スターに関して研究した。この目的のために、ゴールデ
ンハムスターにアトロピン(83mg/kg、皮下投
与)を予備投薬しそしてケタベット(Ketavet)(83m
g/kg、皮下投与)およびネンブタール(Nembutal)
(50mg/kg、腹腔内投与)を用いて麻酔をかけ
た。動物の反射がなくなった時に、頸静脈を露呈しそし
てカニューレを挿入した。0.25ml/kgのトリト
ン(Triton)WR−1339の生理食塩水溶液中20%強
度溶液を次に投与した。この洗剤はリポ蛋白質リパーゼ
を抑制し、従って分泌されたVLDL粒子の異化作用の
不存在の理由からトリグリセリド水準の増加をもたらし
た。このトリグリセリドの増加をVLDL分泌速度の測
定値として使用することができる。洗剤の投与前並びに
投与から1時間および2時間後に後眼窩静脈叢の穿刺に
より動物から血液を採取した。凝固を完全に完了させる
ために血液を室温で2時間そして次に4℃で一夜培養し
た。その後、それを10,000gにおいて5分間遠心
した。このようにして得られた血清中のトリグリセリド
濃度を改変された商業的に利用できる酵素試験(Mercko
test R Triglycerid No. 14354)を用いて測定した。9
6−ウエル板の中で100μlの試験試薬を100μl
の血清に加えそして混合物を室温で10分間培養した。
光学的密度を次に自動的板読み取り機(SLT-Spectra)の
中で492nmの波長で測定した。高すぎるトリグリセ
リド濃度を有する血清サンプルは生理食塩水溶液で希釈
した。
泌の測定 生体内でのVLDL分泌に対する試験物質の効果をハム
スターに関して研究した。この目的のために、ゴールデ
ンハムスターにアトロピン(83mg/kg、皮下投
与)を予備投薬しそしてケタベット(Ketavet)(83m
g/kg、皮下投与)およびネンブタール(Nembutal)
(50mg/kg、腹腔内投与)を用いて麻酔をかけ
た。動物の反射がなくなった時に、頸静脈を露呈しそし
てカニューレを挿入した。0.25ml/kgのトリト
ン(Triton)WR−1339の生理食塩水溶液中20%強
度溶液を次に投与した。この洗剤はリポ蛋白質リパーゼ
を抑制し、従って分泌されたVLDL粒子の異化作用の
不存在の理由からトリグリセリド水準の増加をもたらし
た。このトリグリセリドの増加をVLDL分泌速度の測
定値として使用することができる。洗剤の投与前並びに
投与から1時間および2時間後に後眼窩静脈叢の穿刺に
より動物から血液を採取した。凝固を完全に完了させる
ために血液を室温で2時間そして次に4℃で一夜培養し
た。その後、それを10,000gにおいて5分間遠心
した。このようにして得られた血清中のトリグリセリド
濃度を改変された商業的に利用できる酵素試験(Mercko
test R Triglycerid No. 14354)を用いて測定した。9
6−ウエル板の中で100μlの試験試薬を100μl
の血清に加えそして混合物を室温で10分間培養した。
光学的密度を次に自動的板読み取り機(SLT-Spectra)の
中で492nmの波長で測定した。高すぎるトリグリセ
リド濃度を有する血清サンプルは生理食塩水溶液で希釈
した。
【0110】サンプル中で得られたトリグリセリド濃度
を平行して測定された標準曲線を用いて測定した。この
モデルでは試験物質を洗剤の投与直前に静脈内にまたは
麻酔の開始前に経口的もしくは皮下投与した。
を平行して測定された標準曲線を用いて測定した。この
モデルでは試験物質を洗剤の投与直前に静脈内にまたは
麻酔の開始前に経口的もしくは皮下投与した。
【0111】4.生体(ラット)におけるトリグリセリ
ドの腸吸収の抑制 生体内でのトリグリセリド吸収−抑制に関して研究しよ
うとする物質を、170〜230gの体重を有する雄の
ウィスターラットに経口投与した。この目的のために
は、物質投与の18時間前に動物を6匹ずつの群に分
け、そして次にそれらの食料を回収した。随時、飲料水
を動物は摂取することができた。対照群の動物には水性
トラガカント懸濁液またはオリーブ油を含有するトラガ
カント懸濁液を与えた。トラガカント−オリーブ油懸濁
液はウルトラ−ツラックス(Ultra-Turrax)を用いて製造
された。研究しようとする物質をはウルトラ−ツラック
スと同様に物質投与の前に直接対応するトラガカント−
オリーブ油懸濁液中に懸濁させた。
ドの腸吸収の抑制 生体内でのトリグリセリド吸収−抑制に関して研究しよ
うとする物質を、170〜230gの体重を有する雄の
ウィスターラットに経口投与した。この目的のために
は、物質投与の18時間前に動物を6匹ずつの群に分
け、そして次にそれらの食料を回収した。随時、飲料水
を動物は摂取することができた。対照群の動物には水性
トラガカント懸濁液またはオリーブ油を含有するトラガ
カント懸濁液を与えた。トラガカント−オリーブ油懸濁
液はウルトラ−ツラックス(Ultra-Turrax)を用いて製造
された。研究しようとする物質をはウルトラ−ツラック
スと同様に物質投与の前に直接対応するトラガカント−
オリーブ油懸濁液中に懸濁させた。
【0112】基礎血清トリグリセリド含有量を測定する
ために胃管の適用前に後眼窩静脈叢の穿刺により各々の
ラットから血液を採取した。トラガカント懸濁液、物質
を含まないトラガカント−オリーブ油懸濁液(対照動
物)および対応するトラガカント−オリーブ油懸濁液の
中に懸濁させた物質を次に断食中の動物に胃管を用いて
投与した。血清トリグリセリドにおける食後増加の測定
のために、原則として胃管の適用から1、2および3時
間後にさらに血液を採取した。
ために胃管の適用前に後眼窩静脈叢の穿刺により各々の
ラットから血液を採取した。トラガカント懸濁液、物質
を含まないトラガカント−オリーブ油懸濁液(対照動
物)および対応するトラガカント−オリーブ油懸濁液の
中に懸濁させた物質を次に断食中の動物に胃管を用いて
投与した。血清トリグリセリドにおける食後増加の測定
のために、原則として胃管の適用から1、2および3時
間後にさらに血液を採取した。
【0113】血液サンプルを遠心しそして血清の単離後
にトリグリセリドをEPOS分析器5060(Eppendorf
Geraetebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg)を用い
て光度計で測定した。トリグリセリドは商業的に利用で
きるUV試験を用いて完全に酵素式に測定された。
にトリグリセリドをEPOS分析器5060(Eppendorf
Geraetebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg)を用い
て光度計で測定した。トリグリセリドは商業的に利用で
きるUV試験を用いて完全に酵素式に測定された。
【0114】血清トリグリセリドにおける食後増加は各
々の動物のトリグリセリドの前の値をその対応する食後
トリグリセリド濃度から引算することにより測定された
(投与後1、2および3時間)。
々の動物のトリグリセリドの前の値をその対応する食後
トリグリセリド濃度から引算することにより測定された
(投与後1、2および3時間)。
【0115】各々の時点(1、2および3時間)におけ
る差(ミリモル/l)を群で平均化し、そして物質で処
置された動物の血清トリグリセリドにおける増加の平均
(△TG)をトラガカント−油懸濁液だけが与えられた
動物のものと比較した。
る差(ミリモル/l)を群で平均化し、そして物質で処
置された動物の血清トリグリセリドにおける増加の平均
(△TG)をトラガカント−油懸濁液だけが与えられた
動物のものと比較した。
【0116】トラガカントだけが与えられた対照動物の
血清トリグリセリドの経過も計算した。各々の時点
(1、2および3時間)における物質の効果を下記の如
く測定しそしてそれは油を与えられた対照の△%で示さ
れた。
血清トリグリセリドの経過も計算した。各々の時点
(1、2および3時間)における物質の効果を下記の如
く測定しそしてそれは油を与えられた対照の△%で示さ
れた。
【0117】
【数1】 断食中のラットの血清中へのトリグリセリド投与から2
時間後の、トリグリセリドにおける増加(△%)に対す
る10mgの試験物質/kgの体重の効果。トラガカン
ト対照動物の血清トリグリセリドを基にした脂肪を与え
られた対照動物の血清トリグリセリド中の増加が100
%に相当する。1群当たりn=6匹の動物。
時間後の、トリグリセリドにおける増加(△%)に対す
る10mgの試験物質/kgの体重の効果。トラガカン
ト対照動物の血清トリグリセリドを基にした脂肪を与え
られた対照動物の血清トリグリセリド中の増加が100
%に相当する。1群当たりn=6匹の動物。
【0118】均質性に関する変数を最初に調べた後に、
統計学的分析をスチューデントt−試験により行った。
統計学的分析をスチューデントt−試験により行った。
【0119】未処置の対照群のものと比べてその時点で
血清トリグリセリド中の食後増加を少なくとも30%だ
け統計学的に意義あるほど(p<0.05)減少させる
物質を薬理学的に活性であるとみなす。
血清トリグリセリド中の食後増加を少なくとも30%だ
け統計学的に意義あるほど(p<0.05)減少させる
物質を薬理学的に活性であるとみなす。
【0120】5.生体内(ラット)でのVLDLの抑制 VLDL分泌に対する試験物質の活性もラットにおいて
研究した。このためには、生理食塩水溶液の中に溶解さ
せた500mg/kgの体重(2.5mg/kg)のTri
ton WR-1339をラットの尾の静脈中に静脈内投与した。T
riton WR-1339はリポ蛋白質リパーゼを抑制し、従って
VLDL異化作用の抑制によりトリグリセリドおよびコ
レステロールの増加をもたらした。これらの増加はVL
DL分泌速度の測定値として使用することができる。
研究した。このためには、生理食塩水溶液の中に溶解さ
せた500mg/kgの体重(2.5mg/kg)のTri
ton WR-1339をラットの尾の静脈中に静脈内投与した。T
riton WR-1339はリポ蛋白質リパーゼを抑制し、従って
VLDL異化作用の抑制によりトリグリセリドおよびコ
レステロールの増加をもたらした。これらの増加はVL
DL分泌速度の測定値として使用することができる。
【0121】洗剤の投与前並びに投与後1および2時間
に後眼窩静脈叢の穿刺により血液を動物から採取した。
凝固用に血液を室温で1時間培養しそして血清を10,
000gにおける20秒間の遠心により分離した。トリ
グリセリドを次に光度計で540nmの波長で商業的に
利用できる組み合わせ酵素試験(Sigma Diagnostics R,
No.339)を用いて測定した。測定は546nmの波長で
同様に組み合わされた酵素試験(Boehringer Mannheim
R, No. 1442350)を用いて行われた。方法の測定範囲を
越えたトリグリセリドおよびコレステロール濃度を有す
るサンプルは生理食塩水溶液で希釈した。特定の血清濃
度を平行して測定された標準系を用いて測定した。Trit
on注射の直後に、試験物質を経口的に、静脈内にまたは
皮下投与した。
に後眼窩静脈叢の穿刺により血液を動物から採取した。
凝固用に血液を室温で1時間培養しそして血清を10,
000gにおける20秒間の遠心により分離した。トリ
グリセリドを次に光度計で540nmの波長で商業的に
利用できる組み合わせ酵素試験(Sigma Diagnostics R,
No.339)を用いて測定した。測定は546nmの波長で
同様に組み合わされた酵素試験(Boehringer Mannheim
R, No. 1442350)を用いて行われた。方法の測定範囲を
越えたトリグリセリドおよびコレステロール濃度を有す
るサンプルは生理食塩水溶液で希釈した。特定の血清濃
度を平行して測定された標準系を用いて測定した。Trit
on注射の直後に、試験物質を経口的に、静脈内にまたは
皮下投与した。
【0122】新規な活性化合物は既知の方法で、不活性
の無毒の薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、一
般的形態、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸剤、顆粒
剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および水剤
に転化することができる。治療的に活性な化合物はここ
では合計混合物の約0.5〜90重量%の濃度で、すな
わち上記の投与範囲を得るのに十分な量で存在すべきで
ある。
の無毒の薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、一
般的形態、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸剤、顆粒
剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および水剤
に転化することができる。治療的に活性な化合物はここ
では合計混合物の約0.5〜90重量%の濃度で、すな
わち上記の投与範囲を得るのに十分な量で存在すべきで
ある。
【0123】これらの形態は例えば、活性化合物を適宜
乳化剤および/または懸濁化剤を用いて溶媒および/ま
たは賦形剤で延展することにより製造され、そして水を
希釈剤として使用する場合には例えば有機溶媒を適宜補
助溶媒として使用することができる。
乳化剤および/または懸濁化剤を用いて溶媒および/ま
たは賦形剤で延展することにより製造され、そして水を
希釈剤として使用する場合には例えば有機溶媒を適宜補
助溶媒として使用することができる。
【0124】投与は一般的方法で、好適には経口的また
は非経口的に、特に舌下もしくは静脈内で行われる。
は非経口的に、特に舌下もしくは静脈内で行われる。
【0125】非経口的使用の場合には、適当な液体担体
物質を用いて、活性化合物の溶液を使用することができ
る。
物質を用いて、活性化合物の溶液を使用することができ
る。
【0126】一般的には、有効な結果を得るためには約
0.001〜1mg/kgの、好適には約0.01〜0.
5mg/kgの体重の量を投与することが有利であると
証されており、そして経口投与の場合には投与量は約
0.01〜20mg/kgの、好適には0.1〜10mg
/kgの体重である。
0.001〜1mg/kgの、好適には約0.01〜0.
5mg/kgの体重の量を投与することが有利であると
証されており、そして経口投与の場合には投与量は約
0.01〜20mg/kgの、好適には0.1〜10mg
/kgの体重である。
【0127】それにもかかわらず、上記の量を逸脱する
必要があるかもしれず、そして特に体重または投与方式
の性質、薬物に対する個々の反応、それらの形態の性質
および投与を行う時間または間隔の関数としてそうする
必要がある。従って、ある場合には上記の最低量以下で
処理することで十分であるが、他の場合には上記の上限
を越えなければならない。相対的大量投与時には、これ
らを1日にわたり5、6回の個別投与に分配させること
が推奨される。
必要があるかもしれず、そして特に体重または投与方式
の性質、薬物に対する個々の反応、それらの形態の性質
および投与を行う時間または間隔の関数としてそうする
必要がある。従って、ある場合には上記の最低量以下で
処理することで十分であるが、他の場合には上記の上限
を越えなければならない。相対的大量投与時には、これ
らを1日にわたり5、6回の個別投与に分配させること
が推奨される。
【0128】異性体タイプの定義: 4dia=分子中に2つの対称中心のある4種の可能な
ジアステレオマー類の混合物 dia A=比較的高いRf値を有するジアステレオマー dia B=比較的低いRf値を有するジアステレオマー ent=鏡像異性体 2 ent dia=2種の鏡像異性体的に純粋なジアス
テレオマー類の混合物 ent dia A=比較的高いRf値を有する鏡像異性
体的に純粋なジアステレオマー ent dia B=比較的低いRf値を有する鏡像異性
体的に純粋なジアステレオマー R=R鏡像異性体 rac=ラセミ体 rac dia A=比較的高いRf値を有するラセミ体
ジアステレオマー rac dia B=比較的低いRf値を有するラセミ体
ジアステレオマー S=S鏡像異性体 使用された略語: Ac=アセチル Bn=ベンジル Bz=ベンゾイル iBu=イソ−ブチル nBu=ノルマルブチル sBu=セカンダリーブチル tBu=ターシャリーブチル cDec=シクロデシル DMF=N,N−ジメチルホルムアミド DMSO=ジメチルスルホキシド cDodec=シクロ−ドデシル Et=エチル cHept=シクロ−ヘプチル cHex=シクロ−ヘキシル HOBT=1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール Me=メチル Mes=メシル cNon=シクロ−ノニル cOct=シクロ−オクチル cPent=シクロ−ペンチル nPent=ノルマルペンチル Ph=フェニル cPr=シクロ−プロピル nPr=ノルマルプロピル iPr=イソ−プロピル THF=テトラヒドロフラン TMS=テトラメチルシラン pTol=パラ−トリル pTos=パラ−トシル cUndec=シクロ−ウンデシル 使用された溶媒混合物 表示 移動相 比 A 塩化メチレン:酢酸エチル 1:1 B 塩化メチレン:メタノール 10:1 C 塩化メチレン:メタノール 20:1 D 塩化メチレン:メタノール 50:1 E 塩化メチレン:メタノール 25:1 F 塩化メチレン:エタノール 20:1 G 塩化メチレン:メタノール 100:1 H 石油エーテル:酢酸エチル 2:1 I トルエン:酢酸エチル 4:1 J 石油エーテル:アセトン 2:1 K 塩化メチレン:酢酸エチル 5:1 L 石油エーテル:アセトン 1:1 M 塩化メチレン:酢酸エチル 4:1 N トルエン:酢酸エチル 1:1 O 石油エーテル:酢酸エチル 1:1 P 石油エーテル:アセトン 3:1 Q トルエン:酢酸エチル 2:3 R トルエン:酢酸エチル 2:1 S 塩化メチレン:酢酸エチル 10:1 T 石油エーテル:酢酸エチル 5:1 U 塩化メチレン:メタノール 5:1 V 石油エーテル:酢酸エチル 4:1 W 酢酸エチル X 石油エーテル:酢酸エチル 3:2 Y 塩化メチレン:エタノール 50:1 Z 塩化メチレン:メタノール 19:1 AA トルエン:エタノール 30:1 AB トルエン:エタノール 15:1 AC 塩化メチレン:メタノール: 90:10:1 酢酸エチル AD 塩化メチレン:メタノール: 90:10:1 濃アンモニア水 AE 石油エーテル:酢酸エチル 3:7 AF 石油エーテル:酢酸エチル 7:3 AG 石油エーテル:酢酸エチル 1:2 AH 石油エーテル:酢酸エチル 2:3 AI 石油エーテル:酢酸エチル 1:4 AJ 塩化メチレン:メタノール 9:1 AK トルエン:アセトン 10:1 AL トルエン:アセトン 40:1 TLC移動相BABAに関する製造指示 87.9mlの0.06667モル燐酸二水素カリウム水
溶液および12.1mlの0.06667燐酸水素二ナト
リウム水溶液を混合した。60mlのこのようにして製
造された溶液を200mlの酢酸n−ブチル、36ml
のn−ブタノールおよび100mlの氷酢酸と共に振り
そして水相を除去した。有機相が移動相BABAであ
る。
ジアステレオマー類の混合物 dia A=比較的高いRf値を有するジアステレオマー dia B=比較的低いRf値を有するジアステレオマー ent=鏡像異性体 2 ent dia=2種の鏡像異性体的に純粋なジアス
テレオマー類の混合物 ent dia A=比較的高いRf値を有する鏡像異性
体的に純粋なジアステレオマー ent dia B=比較的低いRf値を有する鏡像異性
体的に純粋なジアステレオマー R=R鏡像異性体 rac=ラセミ体 rac dia A=比較的高いRf値を有するラセミ体
ジアステレオマー rac dia B=比較的低いRf値を有するラセミ体
ジアステレオマー S=S鏡像異性体 使用された略語: Ac=アセチル Bn=ベンジル Bz=ベンゾイル iBu=イソ−ブチル nBu=ノルマルブチル sBu=セカンダリーブチル tBu=ターシャリーブチル cDec=シクロデシル DMF=N,N−ジメチルホルムアミド DMSO=ジメチルスルホキシド cDodec=シクロ−ドデシル Et=エチル cHept=シクロ−ヘプチル cHex=シクロ−ヘキシル HOBT=1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール Me=メチル Mes=メシル cNon=シクロ−ノニル cOct=シクロ−オクチル cPent=シクロ−ペンチル nPent=ノルマルペンチル Ph=フェニル cPr=シクロ−プロピル nPr=ノルマルプロピル iPr=イソ−プロピル THF=テトラヒドロフラン TMS=テトラメチルシラン pTol=パラ−トリル pTos=パラ−トシル cUndec=シクロ−ウンデシル 使用された溶媒混合物 表示 移動相 比 A 塩化メチレン:酢酸エチル 1:1 B 塩化メチレン:メタノール 10:1 C 塩化メチレン:メタノール 20:1 D 塩化メチレン:メタノール 50:1 E 塩化メチレン:メタノール 25:1 F 塩化メチレン:エタノール 20:1 G 塩化メチレン:メタノール 100:1 H 石油エーテル:酢酸エチル 2:1 I トルエン:酢酸エチル 4:1 J 石油エーテル:アセトン 2:1 K 塩化メチレン:酢酸エチル 5:1 L 石油エーテル:アセトン 1:1 M 塩化メチレン:酢酸エチル 4:1 N トルエン:酢酸エチル 1:1 O 石油エーテル:酢酸エチル 1:1 P 石油エーテル:アセトン 3:1 Q トルエン:酢酸エチル 2:3 R トルエン:酢酸エチル 2:1 S 塩化メチレン:酢酸エチル 10:1 T 石油エーテル:酢酸エチル 5:1 U 塩化メチレン:メタノール 5:1 V 石油エーテル:酢酸エチル 4:1 W 酢酸エチル X 石油エーテル:酢酸エチル 3:2 Y 塩化メチレン:エタノール 50:1 Z 塩化メチレン:メタノール 19:1 AA トルエン:エタノール 30:1 AB トルエン:エタノール 15:1 AC 塩化メチレン:メタノール: 90:10:1 酢酸エチル AD 塩化メチレン:メタノール: 90:10:1 濃アンモニア水 AE 石油エーテル:酢酸エチル 3:7 AF 石油エーテル:酢酸エチル 7:3 AG 石油エーテル:酢酸エチル 1:2 AH 石油エーテル:酢酸エチル 2:3 AI 石油エーテル:酢酸エチル 1:4 AJ 塩化メチレン:メタノール 9:1 AK トルエン:アセトン 10:1 AL トルエン:アセトン 40:1 TLC移動相BABAに関する製造指示 87.9mlの0.06667モル燐酸二水素カリウム水
溶液および12.1mlの0.06667燐酸水素二ナト
リウム水溶液を混合した。60mlのこのようにして製
造された溶液を200mlの酢酸n−ブチル、36ml
のn−ブタノールおよび100mlの氷酢酸と共に振り
そして水相を除去した。有機相が移動相BABAであ
る。
【0129】
【実施例】出発化合物 実施例I 2−アミノ−2−[2′−(1′,3′−ジチオラノ)]酢
酸メチル塩酸塩
酸メチル塩酸塩
【0130】
【化38】 0.5g(2.8ミリモル)の2−アミノ−2−[2′−
(1′,3′−ジチオラノ)]酢酸(合成:M.P. Meters お
よび A.A. Ramsey J. Med. Chem. 12, 342(1969))を1
0mlのメタノール中で還流下で0.4ml(5.6ミリ
モル)の塩化チオニルと反応させた。8時間後に、混合
物を冷却しそして回転蒸発器中で真空中で蒸発乾固し、
そして残存溶媒および過剰の試薬を次に高真空中で五酸
化燐および固体水酸化ナトリウム上で除去した。
(1′,3′−ジチオラノ)]酢酸(合成:M.P. Meters お
よび A.A. Ramsey J. Med. Chem. 12, 342(1969))を1
0mlのメタノール中で還流下で0.4ml(5.6ミリ
モル)の塩化チオニルと反応させた。8時間後に、混合
物を冷却しそして回転蒸発器中で真空中で蒸発乾固し、
そして残存溶媒および過剰の試薬を次に高真空中で五酸
化燐および固体水酸化ナトリウム上で除去した。
【0131】収量:0.62g Rf=0.32(BABA) 特性1H−NMR信号(CD3OD、200MHz、3.
25ppmの標準としての溶媒):δ=4.36(d,1
H);5.17(d,1H)ppm。
25ppmの標準としての溶媒):δ=4.36(d,1
H);5.17(d,1H)ppm。
【0132】下記の化合物は実施例Iと同様にして得ら
れた。
れた。
【0133】
【表1】
【0134】
【表2】
【0135】
【表3】
【0136】
【表4】
【0137】
【表5】 実施例XVI 3−フルオロフェニルグリシノール
【0138】
【化39】 18mlの無水THFを71mlのTHF中1Mリチウ
ムアラナート溶液に加え、そして混合物を還流下で加熱
した。加熱浴を除去した後に、6.0gの3−フルオロ
フェニルグリシン(E.L. Compere Jr. D.A. Weinstein,
Synthesis 1977, 852)を小部分ずつ加え、混合物を還
流下でさらに1時間加熱しそして1.27gの水酸化カ
リウムの5.1mlの水中溶液を次に注意深く滴々添加
した。還流下におけるさらに15分後に、生成した沈澱
を熱時に吸引濾別しそしてTHFで5、6回洗浄した。
濾液を十分乾燥し(真空/回転蒸発器)、残渣を酢酸エ
チル中に加え、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、再び
蒸発させ、そして残渣を石油エーテルと共に撹拌する
と、生成物がゆっくり固化した。強い吸引濾過および真
空中での残存溶媒の除去後に、6.0gの生成物が得ら
れた。
ムアラナート溶液に加え、そして混合物を還流下で加熱
した。加熱浴を除去した後に、6.0gの3−フルオロ
フェニルグリシン(E.L. Compere Jr. D.A. Weinstein,
Synthesis 1977, 852)を小部分ずつ加え、混合物を還
流下でさらに1時間加熱しそして1.27gの水酸化カ
リウムの5.1mlの水中溶液を次に注意深く滴々添加
した。還流下におけるさらに15分後に、生成した沈澱
を熱時に吸引濾別しそしてTHFで5、6回洗浄した。
濾液を十分乾燥し(真空/回転蒸発器)、残渣を酢酸エ
チル中に加え、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、再び
蒸発させ、そして残渣を石油エーテルと共に撹拌する
と、生成物がゆっくり固化した。強い吸引濾過および真
空中での残存溶媒の除去後に、6.0gの生成物が得ら
れた。
【0139】Rf=0.13(B) 特性1H−NMR(CD3OD、250MHz、標準とし
て作用する3.25ppmにおける溶媒信号):δ=3.
48(dd,1H);3.62(dd,1H);3.89
(dd,1H);6.93(m,1H);7.05−7.1
4(m,2H);7.27(m,1H)ppm。
て作用する3.25ppmにおける溶媒信号):δ=3.
48(dd,1H);3.62(dd,1H);3.89
(dd,1H);6.93(m,1H);7.05−7.1
4(m,2H);7.27(m,1H)ppm。
【0140】D,L−3−フルオロフェニルグリシンも
K&Kから商業的に得られる。
K&Kから商業的に得られる。
【0141】下記の化合物は実施例XVIと同様にして得
られた。
られた。
【0142】
【表6】 実施例XXI E−およびZ−(イソキノリン−1−イル)フェニルケト
オキシム
オキシム
【0143】
【化40】 15.0gの1−ベンジルイソキノリン(J. Knabe およ
び A. Frie, Arch. Pharm. 306, 648(1973))および8.
94gの塩化ヒドロキシアンモニウムを還流下で50m
lのピリジン中で4時間沸騰させた。冷却した反応混合
物を500mlの水中で室温において撹拌した。混合物
を引き続き15分間激しく撹拌し、沈澱を吸引濾別し、
水で5、6回洗浄し、最後に非常に強く吸引濾別しそし
て次に高真空下で五酸化燐の上で約80℃において乾燥
した。
び A. Frie, Arch. Pharm. 306, 648(1973))および8.
94gの塩化ヒドロキシアンモニウムを還流下で50m
lのピリジン中で4時間沸騰させた。冷却した反応混合
物を500mlの水中で室温において撹拌した。混合物
を引き続き15分間激しく撹拌し、沈澱を吸引濾別し、
水で5、6回洗浄し、最後に非常に強く吸引濾別しそし
て次に高真空下で五酸化燐の上で約80℃において乾燥
した。
【0144】収量:15.9g Rf=0.44(C) MS(NH3を用いる化学的イオン化):m/z=24
9([M+H]+、17%)、248(M+、18%)。
9([M+H]+、17%)、248(M+、18%)。
【0145】下記の化合物は実施例XXIの製造指示と同
様にして製造された。
様にして製造された。
【0146】
【表7】 実施例XXIV 1−(α−アミノベンジル)−イソキノリン
【0147】
【化41】 15.72gの実施例XXIからの化合物および6.05g
の酢酸アンモニウムを236mlの濃アンモニア水溶
液、157mlの水および157mlのエタノールの中
に加え、そして合計22.7gの亜鉛末を次に一部分ず
つ還流下で1時間の期間にわたり加えた。還流下におけ
る3時間後に、混合物を室温に冷却し、10%強度水酸
化ナトリウム水溶液(90mlの水当たり10gの固体
NaOH)を用いて14のpHを制定し、そして混合物
をエーテルで5、6回抽出した。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させそして高真空下で残存溶媒を除去
した。
の酢酸アンモニウムを236mlの濃アンモニア水溶
液、157mlの水および157mlのエタノールの中
に加え、そして合計22.7gの亜鉛末を次に一部分ず
つ還流下で1時間の期間にわたり加えた。還流下におけ
る3時間後に、混合物を室温に冷却し、10%強度水酸
化ナトリウム水溶液(90mlの水当たり10gの固体
NaOH)を用いて14のpHを制定し、そして混合物
をエーテルで5、6回抽出した。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させそして高真空下で残存溶媒を除去
した。
【0148】収量:12.4g Rf=0.13(B) 特性1H−NMR信号(CDCl3、250MHz、TM
S):δ=5.95(s,1H,CH−NH2)ppm。
S):δ=5.95(s,1H,CH−NH2)ppm。
【0149】下記の化合物は実施例XXIVの製造と同様に
して製造できた。
して製造できた。
【0150】
【表8】
【0151】
【表9】 実施例XXX (R,S)−2−ベンジル−4−ヒドロキシ−酪酸アミド
【0152】
【化42】 12.0gの(R,S)−2−ベンジル−4−ヒドロキシ−
γ−ブチロラクトン(Z. Jedinski 他、J. Org. Chem.
52, 4601(1987))をアンモニアのメタノール中飽和溶液
の中で室温において反応させた。20時間後に、溶媒を
真空中で過剰の試薬と共に蒸発させ、残渣を再びメタノ
ール中に加え、そして過剰のアンモニアを完全に除去す
るために混合物を蒸発させた。生じた固体を引き続き乾
燥器の中で五酸化燐の上で乾燥した。
γ−ブチロラクトン(Z. Jedinski 他、J. Org. Chem.
52, 4601(1987))をアンモニアのメタノール中飽和溶液
の中で室温において反応させた。20時間後に、溶媒を
真空中で過剰の試薬と共に蒸発させ、残渣を再びメタノ
ール中に加え、そして過剰のアンモニアを完全に除去す
るために混合物を蒸発させた。生じた固体を引き続き乾
燥器の中で五酸化燐の上で乾燥した。
【0153】収量:13.5g Rf=0.39(B) MS(EI):m/z=193(5%、M+)、176
(25%、M+−NH3)、162(9%、M+−CH2O
H)、148(56%、M+−NH3−CO)、91(1
00%、C6H5CH2 +)。
(25%、M+−NH3)、162(9%、M+−CH2O
H)、148(56%、M+−NH3−CO)、91(1
00%、C6H5CH2 +)。
【0154】実施例XXXI 4−アミノ−(R,S)−3−ベンジル−ブタン−1−オ
ール
ール
【0155】
【化43】 11.6gの実施例XXXからの化合物を100mlのTH
F(無水)中で室温において4.55gのリチウムアラ
ナートと反応させた。20時間後に、45mlの飽和塩
化ナトリウム水溶液の添加により反応を中断し、そして
混合物を引き続き1時間にわたり激しく撹拌しそして珪
藻土の上で吸引濾別した。溶出液をトルエン中に加え
(完全な溶解のためにはエタノールの添加が必要である
かもしれない)、そして水を有機溶媒と共に蒸発により
除去し、再びトルエン中に加えそして蒸発を再開した。
F(無水)中で室温において4.55gのリチウムアラ
ナートと反応させた。20時間後に、45mlの飽和塩
化ナトリウム水溶液の添加により反応を中断し、そして
混合物を引き続き1時間にわたり激しく撹拌しそして珪
藻土の上で吸引濾別した。溶出液をトルエン中に加え
(完全な溶解のためにはエタノールの添加が必要である
かもしれない)、そして水を有機溶媒と共に蒸発により
除去し、再びトルエン中に加えそして蒸発を再開した。
【0156】収量:11.3g Rf=0.23(塩化メチレン:メタノール:氷酢酸=
5:1:1) 粗製生成物を精製せずにさらに反応させた。
5:1:1) 粗製生成物を精製せずにさらに反応させた。
【0157】前駆物質であるカルボン酸の合成は既知で
あり、これに関しては例えばUS4 929 629、U
S 4 970 215、EP 509 359、US 4
929 626、US 5 091 392、5 126 3
54、EP 414 078、EP 529 450を参照
のこと。
あり、これに関しては例えばUS4 929 629、U
S 4 970 215、EP 509 359、US 4
929 626、US 5 091 392、5 126 3
54、EP 414 078、EP 529 450を参照
のこと。
【0158】実施例XXXIIおよび実施例XXXIII 2−(R)−および2−(S)−2−{4−[(キノリン−2
−イル)メトキシ]フェニル}−2−シクロペンチル−酢
酸(R)−フェニルグリシノールアミド
−イル)メトキシ]フェニル}−2−シクロペンチル−酢
酸(R)−フェニルグリシノールアミド
【0159】
【化44】 2.5g(6.9ミリモル)のラセミ体2−{4−[(キノ
リン−2−イル)メトキシ]フェニル}−2−シクロペン
チル−酢酸(合成:US 4 970 215)を25m
lの無水N,N−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、
2.88ml(20.8ミリモル)のトリエチルアミンお
よび604.7μl(7.6ミリモル)の塩化メシルを加
え、そして混合物を引き続き−60℃において不活性気
体としてのアルゴン下で3時間撹拌した。その後、20
mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド中に溶解させ
た1.14g(8.3ミリモル)の(R)−フェニルグリシ
ノール(Aldrichから商業的に得られる)および0.84
g(6.9ミリモル)の4−(N,N−ジメチルアミノ)−
ピリジンを加え、そして混合物を室温にゆっくり暖めな
がら引き続き合計16時間にわたり撹拌した。酢酸エチ
ルおよび水を反応混合物に加え、そして1M塩酸を用い
て水相を約2のpHにした。有機相を希塩酸(pH〜
2)で5、6回抽出し、水で洗浄しそして次に0.1M
水酸化ナトリウム水溶液で5、6回抽出した。有機相を
再び水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥しそ
して蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル60、Merck 40−63μm、移動相:石油エーテ
ル:酢酸エチル5:1から1:1)を行って成分を分離
した。
リン−2−イル)メトキシ]フェニル}−2−シクロペン
チル−酢酸(合成:US 4 970 215)を25m
lの無水N,N−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、
2.88ml(20.8ミリモル)のトリエチルアミンお
よび604.7μl(7.6ミリモル)の塩化メシルを加
え、そして混合物を引き続き−60℃において不活性気
体としてのアルゴン下で3時間撹拌した。その後、20
mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド中に溶解させ
た1.14g(8.3ミリモル)の(R)−フェニルグリシ
ノール(Aldrichから商業的に得られる)および0.84
g(6.9ミリモル)の4−(N,N−ジメチルアミノ)−
ピリジンを加え、そして混合物を室温にゆっくり暖めな
がら引き続き合計16時間にわたり撹拌した。酢酸エチ
ルおよび水を反応混合物に加え、そして1M塩酸を用い
て水相を約2のpHにした。有機相を希塩酸(pH〜
2)で5、6回抽出し、水で洗浄しそして次に0.1M
水酸化ナトリウム水溶液で5、6回抽出した。有機相を
再び水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥しそ
して蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル60、Merck 40−63μm、移動相:石油エーテ
ル:酢酸エチル5:1から1:1)を行って成分を分離
した。
【0160】実施例XXXII: Rf=0.12(K) 収量:1.1g実施例XXXIII: Rf=0.08(K) 収量:1.0g 鏡像異性体的に純粋なカルボン酸(実施例XXXIIおよびX
XXIII用の出発物質)の絶対的立体配置は既知であるた
め(EP 509 359)、生成物(実施例XXXIIおよ
びXXXIII)はそこから推定することができる。2種のジ
アステレオマー生成物の1H−NMRスペクトル(実施
例XXXIIに関しては200MHz、d6−DMSO、TM
S/実施例XXXIIIに関しては250MHz、d6−DM
SO、TMS)は芳香族範囲において意義ある差を示
し、実施例XXXIIからのフェニルグリシノールアミドの
フェニル基のH信号は従って約7.1ppmであり、そ
して実施例XXXIIIの場合にはそれらは約7.3ppmで
あった。この発見はこのタイプの多くの誘導体に適用す
ることができる。
XXIII用の出発物質)の絶対的立体配置は既知であるた
め(EP 509 359)、生成物(実施例XXXIIおよ
びXXXIII)はそこから推定することができる。2種のジ
アステレオマー生成物の1H−NMRスペクトル(実施
例XXXIIに関しては200MHz、d6−DMSO、TM
S/実施例XXXIIIに関しては250MHz、d6−DM
SO、TMS)は芳香族範囲において意義ある差を示
し、実施例XXXIIからのフェニルグリシノールアミドの
フェニル基のH信号は従って約7.1ppmであり、そ
して実施例XXXIIIの場合にはそれらは約7.3ppmで
あった。この発見はこのタイプの多くの誘導体に適用す
ることができる。
【0161】実施例XXXIV 2−(S)−2−{4−[(キノリン−2−イル)メトキシ]
フェニル}−2−シクロヘプチル−酢酸(R)−フェニル
グリシノールアミド
フェニル}−2−シクロヘプチル−酢酸(R)−フェニル
グリシノールアミド
【0162】
【化45】 標記化合物は実施例XXXIIおよびXXXIIIの指示と同様に
して製造された。
して製造された。
【0163】融点=176℃。
【0164】実施例XXXV (2−ヒドロキシ−フェニル)−グリシノール塩酸塩
【0165】
【化46】 2.18g(10ミリモル)の(2−ヒドロキシ−フェニ
ル)−グリシンメチルエステル塩酸塩を20mlの乾燥
THF中に溶解させそして3.34g(33ミリモル)
のトリエチルアミンおよび2.39g(22ミリモル)
のトリメチルクロロシランと室温(25℃)で18時間
にわたり反応させた。生成した沈澱を吸引濾別し、乾燥
THFで洗浄しそして濾液をリチウムアラナート(0.
76g/38.0ミリモル)と25℃で反応させた。そ
の後、過剰の試薬を吸引濾別し、残渣を乾燥THFです
すぎ、水を加えそして混合物をエーテル(pH〜10)
で希釈した。2M塩酸を用いて水相をpH=2にし、エ
ーテルで洗浄しそして凍結乾燥した。
ル)−グリシンメチルエステル塩酸塩を20mlの乾燥
THF中に溶解させそして3.34g(33ミリモル)
のトリエチルアミンおよび2.39g(22ミリモル)
のトリメチルクロロシランと室温(25℃)で18時間
にわたり反応させた。生成した沈澱を吸引濾別し、乾燥
THFで洗浄しそして濾液をリチウムアラナート(0.
76g/38.0ミリモル)と25℃で反応させた。そ
の後、過剰の試薬を吸引濾別し、残渣を乾燥THFです
すぎ、水を加えそして混合物をエーテル(pH〜10)
で希釈した。2M塩酸を用いて水相をpH=2にし、エ
ーテルで洗浄しそして凍結乾燥した。
【0166】収量1.20g(6.3ミリモル) Rf=0.38(BABA) 表VIに挙げられている化合物は実施例XXXVの指示と同様
にして製造された。
にして製造された。
【0167】
【表10】
【0168】
【表11】 製造実施例 実施例1 (2S)−2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)−
フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸(R)−(O−アセ
チル)−フェニルグリシノールアミド
フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸(R)−(O−アセ
チル)−フェニルグリシノールアミド
【0169】
【化47】 30mgの実施例XXXIIからの化合物を20mlの塩化
メチレン中で室温において13.4μlの塩化アセチル
および15.1μlのピリジンと反応させた。20時間
後に、混合物を1M塩酸上に注ぎそして有機相を次にp
H2の緩衝溶液(そのまま使用できる緩衝溶液、pH=
2.00、NISTのSMRを基にしたクエン酸塩−塩
酸、Merck order No.9433.1000)で洗浄した。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させそして残渣を残存
溶媒から高真空下で除去した。
メチレン中で室温において13.4μlの塩化アセチル
および15.1μlのピリジンと反応させた。20時間
後に、混合物を1M塩酸上に注ぎそして有機相を次にp
H2の緩衝溶液(そのまま使用できる緩衝溶液、pH=
2.00、NISTのSMRを基にしたクエン酸塩−塩
酸、Merck order No.9433.1000)で洗浄した。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させそして残渣を残存
溶媒から高真空下で除去した。
【0170】収量:29mg Rf=0.47(F) 実施例2 (2S)−2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フ
ェニル]−2−シクロペンチル−酢酸(S)−(O−アセチ
ル)−フェニル−グリシノール−アミド
ェニル]−2−シクロペンチル−酢酸(S)−(O−アセチ
ル)−フェニル−グリシノール−アミド
【0171】
【化48】 (2S)−2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フ
ェニル]−2−シクロペンチル−酢酸(S)−フェニル−
グリシノールアミド(US 4 970 215)を実施
例1の指示と同様にして反応させて標記化合物を与え
た。
ェニル]−2−シクロペンチル−酢酸(S)−フェニル−
グリシノールアミド(US 4 970 215)を実施
例1の指示と同様にして反応させて標記化合物を与え
た。
【0172】融点:143℃ 表1および2からの化合物は実施例XXXIIおよびXXXXIII
と同様にして製造できた。
と同様にして製造できた。
【0173】
【表12】
【0174】
【表13】
【0175】
【表14】 実施例21 2−{4−[キノリン−2−イル−メトキシ]フェニル}−
2−シクロペンチル酢酸[4−tert−ブチル−フェ
ニル]グリシノール−アミド
2−シクロペンチル酢酸[4−tert−ブチル−フェ
ニル]グリシノール−アミド
【0176】
【化49】 0.78gの実施例9からの化合物を10mlの無水T
HF中で3.05mlのリチウムアラナートのTHF中
1M溶液と室温で反応させた。100分後に、混合物を
酢酸エチル/水の上に注ぎ、有機相を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
そして蒸発乾固した。生じた粗製生成物をカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル60、Merck 40−63μ
m、最初は塩化メチレンそして次に塩化メチレン:メタ
ノールの最初は200:1のそして次に100:1、5
0:1から20:1の混合物を移動相として使用し
た)。
HF中で3.05mlのリチウムアラナートのTHF中
1M溶液と室温で反応させた。100分後に、混合物を
酢酸エチル/水の上に注ぎ、有機相を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
そして蒸発乾固した。生じた粗製生成物をカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル60、Merck 40−63μ
m、最初は塩化メチレンそして次に塩化メチレン:メタ
ノールの最初は200:1のそして次に100:1、5
0:1から20:1の混合物を移動相として使用し
た)。
【0177】収量:0.38g Rf=0.46(E) 表3からの化合物は実施例21の指示と同様にして製造
された。
された。
【0178】
【表15】
【0179】
【表16】
【0180】
【表17】
【0181】
【表18】
【0182】
【表19】
【0183】
【表20】
【0184】
【表21】
【0185】
【表22】
【0186】
【表23】
【0187】
【表24】
【0188】
【表25】
【0189】
【表26】
【0190】
【表27】
【0191】
【表28】
【0192】
【表29】
【0193】
【表30】 実施例73 2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−
2−シクロヘプチル−酢酸(フェニルグリシンエチルエ
ステル)−アミド
2−シクロヘプチル−酢酸(フェニルグリシンエチルエ
ステル)−アミド
【0194】
【化50】 実施例XXXIIおよびXXXXIIIの製造指示と同様にして(R,
S)−2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニ
ル]−2−シクロヘプチル−酢酸(US 4 970 21
5)およびD,L−フェニルグリシンエチルエステル(M
aybridge)を互いに反応させた。
S)−2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニ
ル]−2−シクロヘプチル−酢酸(US 4 970 21
5)およびD,L−フェニルグリシンエチルエステル(M
aybridge)を互いに反応させた。
【0195】Rf=0.12(T) 実施例74 2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−
2−シクロヘプチル−酢酸(フェニルグリシン)−アミド
2−シクロヘプチル−酢酸(フェニルグリシン)−アミド
【0196】
【化51】 18.2gの実施例73からの化合物を40mlのエタ
ノール中で還流下で160mlの2M水酸化ナトリウム
水溶液と反応させた。2.5時間後に、エタノール含有
量の大部分を真空中で除去した。部分的に濃縮された反
応混合物を水で希釈しそしてエーテルで5、6回抽出し
た。その後、有機溶媒の残存含有量を水相から真空中で
ストリッピングし、0℃において2M塩酸を用いて2の
pHを制定し、そして得られた沈澱を吸引濾別した。沈
澱を水で5、6回洗浄し、そして最終的濾過吸引後に、
真空中で五酸化燐および固体水酸化ナトリウムの上で乾
燥した。
ノール中で還流下で160mlの2M水酸化ナトリウム
水溶液と反応させた。2.5時間後に、エタノール含有
量の大部分を真空中で除去した。部分的に濃縮された反
応混合物を水で希釈しそしてエーテルで5、6回抽出し
た。その後、有機溶媒の残存含有量を水相から真空中で
ストリッピングし、0℃において2M塩酸を用いて2の
pHを制定し、そして得られた沈澱を吸引濾別した。沈
澱を水で5、6回洗浄し、そして最終的濾過吸引後に、
真空中で五酸化燐および固体水酸化ナトリウムの上で乾
燥した。
【0197】収量:11.8g Rf=0.21(B) 実施例75 2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)−フェニル]
−2−シクロヘプチル−酢酸N−(フェニルグリシン−
アミド)アミド
−2−シクロヘプチル−酢酸N−(フェニルグリシン−
アミド)アミド
【0198】
【化52】 200mgの実施例73からの化合物をアンモニアのメ
タノール中飽和溶液の中に溶解させそして還流下で1日
間反応させた。反応混合物を真空中で濃縮しそして最後
に高真空下で五酸化燐の上で乾燥した。
タノール中飽和溶液の中に溶解させそして還流下で1日
間反応させた。反応混合物を真空中で濃縮しそして最後
に高真空下で五酸化燐の上で乾燥した。
【0199】収量:190mg Rf=0.28(C) 表8に挙げられている化合物は表8に示されている指示
と同様にして製造された。
と同様にして製造された。
【0200】
【表31】
【0201】
【表32】
【0202】
【表33】 * =前駆物質アミン(1−ピペラジンカルボン酸te
rt−ブチル)はAldrichから商業的に得られる ** =反応溶媒はエタノールである ***=反応させるアミンが反応溶媒である 実施例88 2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−
2−シクロヘプチル−酢酸N−[α−(ピペラジン−1−
イル−カルボニル)ベンジル]アミド
rt−ブチル)はAldrichから商業的に得られる ** =反応溶媒はエタノールである ***=反応させるアミンが反応溶媒である 実施例88 2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−
2−シクロヘプチル−酢酸N−[α−(ピペラジン−1−
イル−カルボニル)ベンジル]アミド
【0203】
【化53】 0.63gの実施例87からの化合物を5mlの酢酸エ
チル中に溶解させそして8mlの4M塩酸と室温で反応
させた。23時間後に、酢酸エチルを加えそして有機相
を2M塩酸で抽出した。酸の水相から有機残存溶媒を真
空中で除去しそして約10℃において10%強度水酸化
ナトリウム溶液(90mlの水中の10gの固体NaO
H)を用いてpH14とした。得られた沈澱を吸引濾別
し、水で洗浄しそして真空中で五酸化燐の上で乾燥し
た。
チル中に溶解させそして8mlの4M塩酸と室温で反応
させた。23時間後に、酢酸エチルを加えそして有機相
を2M塩酸で抽出した。酸の水相から有機残存溶媒を真
空中で除去しそして約10℃において10%強度水酸化
ナトリウム溶液(90mlの水中の10gの固体NaO
H)を用いてpH14とした。得られた沈澱を吸引濾別
し、水で洗浄しそして真空中で五酸化燐の上で乾燥し
た。
【0204】収量:0.48g Rf=0.19(C) 実施例89 2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−
2−シクロヘプチル−酢酸N−[α−(4−N−アセチル
−ピペラジン−1−イル−カルボニル)ベンジル]アミド
2−シクロヘプチル−酢酸N−[α−(4−N−アセチル
−ピペラジン−1−イル−カルボニル)ベンジル]アミド
【0205】
【化54】 150mgの実施例88からの化合物を4mlの塩化メ
チレン中で0.04mlのトリエチルアミンおよび0.0
18mlの塩化アセチルと室温で反応させた。1.5時
間後に、混合物をpH4の緩衝液で抽出し、水相を塩化
メチレンと共に振り、そして硫酸ナトリウムで乾燥した
後に有機相を蒸発させた。粗製生成物をカラム濾過(シ
リカゲル60、Merck 63−200μm、塩化メチレ
ン)により精製した。
チレン中で0.04mlのトリエチルアミンおよび0.0
18mlの塩化アセチルと室温で反応させた。1.5時
間後に、混合物をpH4の緩衝液で抽出し、水相を塩化
メチレンと共に振り、そして硫酸ナトリウムで乾燥した
後に有機相を蒸発させた。粗製生成物をカラム濾過(シ
リカゲル60、Merck 63−200μm、塩化メチレ
ン)により精製した。
【0206】収量:160mg Rf=0.37(塩化メチレン:メタノール=20:1) 実施例90 2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)−フェニル]
−2−シクロヘプチル−酢酸N−[α−(4N−メタンス
ルホニル−ピペラジン−1−イル−カルボニル)ベンジ
ル]アミド
−2−シクロヘプチル−酢酸N−[α−(4N−メタンス
ルホニル−ピペラジン−1−イル−カルボニル)ベンジ
ル]アミド
【0207】
【化55】 実施例89の製造と同様にして実施例88からの化合物
を塩化メタンスルホニルと反応させた。
を塩化メタンスルホニルと反応させた。
【0208】Rf=0.82(C) 表9からの化合物は実施例XXXII/XXXXIII、74および
75の指示と同様にして製造された。
75の指示と同様にして製造された。
【0209】
【表34】
【0210】
【表35】 実施例102 (2S)−2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)−
フェニル]−2−シクロヘプチル−酢酸N−(1−フェニ
ルビニル)アミド
フェニル]−2−シクロヘプチル−酢酸N−(1−フェニ
ルビニル)アミド
【0211】
【化56】 2.0gの実施例XXXIVからの化合物を20mlの無水D
MF中で−30℃において0.545mlのトリエチル
アミンおよび0.304mlの塩化メシルと反応させ
た。2時間後に、さらに1.09mlのトリエチルアミ
ンを加えそして混合物を室温に暖めた。混合物を引き続
き20時間撹拌した後に、それを2M塩酸を用いてpH
2にしそしてエーテル/酢酸エチルで抽出した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発させた。得られ
た粗製物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル6
0、Merck 40−63μm、石油エーテル:酢酸エチル
最初は5:1次に2:1)により精製した。
MF中で−30℃において0.545mlのトリエチル
アミンおよび0.304mlの塩化メシルと反応させ
た。2時間後に、さらに1.09mlのトリエチルアミ
ンを加えそして混合物を室温に暖めた。混合物を引き続
き20時間撹拌した後に、それを2M塩酸を用いてpH
2にしそしてエーテル/酢酸エチルで抽出した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発させた。得られ
た粗製物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル6
0、Merck 40−63μm、石油エーテル:酢酸エチル
最初は5:1次に2:1)により精製した。
【0212】収量:1.3g Rf=0.20(T) 特性1H−NMR信号(CDCl3、200MHz、TM
S):δ=4.55 (dd,1H);5.16(dd,1H)(ビニルプロト
ン)ppm。
S):δ=4.55 (dd,1H);5.16(dd,1H)(ビニルプロト
ン)ppm。
【0213】下記の表10の化合物は実施例102用の
指示と同様にして製造された。
指示と同様にして製造された。
【0214】
【表36】
【0215】
【表37】
【0216】
【表38】
【0217】
【表39】
【0218】
【表40】
【0219】
【表41】
【0220】
【表42】
【0221】
【表43】
【0222】
【表44】
【0223】
【表45】
【0224】
【表46】
【0225】
【表47】
【0226】
【表48】
【0227】
【表49】
【0228】
【表50】 実施例136 2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)−フェニル]
−2−シクロペンチル−酢酸(α−ホルミル)ベンジル
−2−シクロペンチル−酢酸(α−ホルミル)ベンジル
【0229】
【化57】 3.5gの実施例133からの化合物を60mlのジオ
キサン中に溶解させそして20mlの濃塩酸と室温で4
時間反応させた。混合物を次にエーテルおよび炭酸ナト
リウム水溶液の混合物で抽出した。有機相を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発させた。粗製
生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、
Merck 40−63μm、石油エーテル:酢酸エチル=最
初は4:1、次に2:1、最後に1:1)により精製し
た。
キサン中に溶解させそして20mlの濃塩酸と室温で4
時間反応させた。混合物を次にエーテルおよび炭酸ナト
リウム水溶液の混合物で抽出した。有機相を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発させた。粗製
生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、
Merck 40−63μm、石油エーテル:酢酸エチル=最
初は4:1、次に2:1、最後に1:1)により精製し
た。
【0230】収量:1.7g Rf=0.10(V) 実施例137 2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−
2−シクロペンチル−酢酸(α−ヒドロキシメチル)ベン
ジル
2−シクロペンチル−酢酸(α−ヒドロキシメチル)ベン
ジル
【0231】
【化58】 0.46gの実施例136からの化合物を20mlのエ
タノール中で40mgのナトリウムボロネート(sodium
boronate)と反応させた。30分後に、混合物を水の上
に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥しそして真空中で溶媒を除去した。生じ
た粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル
60、Merck、40−63μm、石油エーテル:酢酸エ
チル=7:1、その後3:1)により精製した。
タノール中で40mgのナトリウムボロネート(sodium
boronate)と反応させた。30分後に、混合物を水の上
に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥しそして真空中で溶媒を除去した。生じ
た粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル
60、Merck、40−63μm、石油エーテル:酢酸エ
チル=7:1、その後3:1)により精製した。
【0232】収量:0.12g Rf=0.41(H) 実施例138 2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−
2−シクロペンチル−酢酸(α−アセトキシメチル)−チ
オベンジル
2−シクロペンチル−酢酸(α−アセトキシメチル)−チ
オベンジル
【0233】
【化59】 実施例134および135からの化合物(ジアステレオ
マー混合物)を実施例89用の指示と同様にして標記化
合物に転化させることができた。
マー混合物)を実施例89用の指示と同様にして標記化
合物に転化させることができた。
【0234】Rf=0.28(T) 表15に挙げられている化合物は実施例XXXIIおよびXXX
XIIIの指示と同様にして製造された。
XIIIの指示と同様にして製造された。
【0235】
【表51】
【0236】
【表52】
【0237】
【表53】
【0238】
【表54】 実施例147 (2R)−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)−フェ
ニル]−2−シクロペンチル−酢酸(S)−(O−アセチ
ル)−フェニル−グリシノール−アミド
ニル]−2−シクロペンチル−酢酸(S)−(O−アセチ
ル)−フェニル−グリシノール−アミド
【0239】
【化60】 (2R)−2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フ
ェニル]−2−シクロペンチル−酢酸(S)−フェニルグ
リシノール−アミド[US 4 970 215]を実施
例1の指示と同様にして反応させて標記化合物を与え
た。
ェニル]−2−シクロペンチル−酢酸(S)−フェニルグ
リシノール−アミド[US 4 970 215]を実施
例1の指示と同様にして反応させて標記化合物を与え
た。
【0240】 Rf=0.47(エタノール:塩化メチレン=1:20) 融点=173℃ 表16の化合物は実施例XXXIIおよびXXXXIIIの指示と同
様にして製造された。
様にして製造された。
【0241】
【表55】
【0242】
【表56】
【0243】
【表57】
【0244】
【表58】
【0245】
【表59】
【0246】
【表60】
【0247】
【表61】
【0248】
【表62】
【0249】
【表63】
【0250】
【表64】
【0251】
【表65】
【0252】
【表66】
【0253】
【表67】
【0254】
【表68】
【0255】
【表69】
【0256】
【表70】
【0257】
【表71】
【0258】
【表72】
【0259】
【表73】
【0260】
【表74】
【0261】
【表75】
【0262】
【表76】
【0263】
【表77】
【0264】
【表78】
【0265】
【表79】
【0266】
【表80】
【0267】
【表81】
【0268】
【表82】
【0269】
【表83】
【0270】
【表84】
【0271】
【表85】
【0272】
【表86】
【0273】
【表87】
【0274】
【表88】
【0275】
【表89】
【0276】
【表90】
【0277】
【表91】
【0278】
【表92】
【0279】
【表93】
【0280】
【表94】
【0281】
【表95】
【0282】
【表96】
【0283】
【表97】
【0284】
【表98】
【0285】
【表99】
【0286】
【表100】
【0287】
【表101】
【0288】
【表102】
【0289】
【表103】
【0290】
【表104】
【0291】
【表105】
【0292】
【表106】
【0293】
【表107】
【0294】
【表108】
【0295】
【表109】
【0296】
【表110】
【0297】
【表111】
【0298】
【表112】 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【0299】1.2−[4−(キノリン−2−イル−メト
キシ)フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸メチルオキ
シカルボニルメチルアミド、2−[4−(キノリン−2−
イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸
カルボキシメチルアミド、N−メチル−2−[3−イソ
ブチル−4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニ
ル]−2−シクロヘプチルアセトアミド、N−メチル−
2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−
2−シクロヘプチル−酢酸アミド、N−エチル−2−
[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−
シクロペンチル−酢酸アミドおよびN−エチル−2−
[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−
シクロヘキシル−酢酸アミド以外の、一般式(I)
キシ)フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸メチルオキ
シカルボニルメチルアミド、2−[4−(キノリン−2−
イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸
カルボキシメチルアミド、N−メチル−2−[3−イソ
ブチル−4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニ
ル]−2−シクロヘプチルアセトアミド、N−メチル−
2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−
2−シクロヘプチル−酢酸アミド、N−エチル−2−
[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−
シクロペンチル−酢酸アミドおよびN−エチル−2−
[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−
シクロヘキシル−酢酸アミド以外の、一般式(I)
【0300】
【化61】 [式中、AおよびDは同一もしくは相異なりそして水
素、炭素数3〜8のシクロアルキル、アジド、ヒドロキ
シル、ハロゲン、各場合とも炭素数6までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルケニ
ル、またはS、Nおよび/もしくはOよりなる系からの
3個までのヘテロ原子を有する5−〜6−員の不飽和も
しくは飽和複素環式基を表し、R1は水素またはヒドロ
キシルを表すか、或いは炭素数4までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表し、R2は水素、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、各場合とも炭素数8までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシまたは炭素
数3〜14のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数8
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、それ
は場合により炭素数3〜14のシクロアルキル、フェニ
ルまたはテトラヒドロピラニルにより置換されていても
よく、一方それらの置換基はハロゲンにより置換されて
いてもよく、或いはインダニル基を表すか、或いはR1
およびR2は炭素原子と一緒になって炭素数5〜7の飽
和炭素環式環を形成するか、或いはR1およびR2は一緒
になって式
素、炭素数3〜8のシクロアルキル、アジド、ヒドロキ
シル、ハロゲン、各場合とも炭素数6までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルケニ
ル、またはS、Nおよび/もしくはOよりなる系からの
3個までのヘテロ原子を有する5−〜6−員の不飽和も
しくは飽和複素環式基を表し、R1は水素またはヒドロ
キシルを表すか、或いは炭素数4までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表し、R2は水素、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、各場合とも炭素数8までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシまたは炭素
数3〜14のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数8
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、それ
は場合により炭素数3〜14のシクロアルキル、フェニ
ルまたはテトラヒドロピラニルにより置換されていても
よく、一方それらの置換基はハロゲンにより置換されて
いてもよく、或いはインダニル基を表すか、或いはR1
およびR2は炭素原子と一緒になって炭素数5〜7の飽
和炭素環式環を形成するか、或いはR1およびR2は一緒
になって式
【0301】
【化62】 の二重結合基を表し、ここでaは数2、3、4、5、ま
たは6を示し、Eは式
たは6を示し、Eは式
【0302】
【化63】 の基を表し、ここでR3はフェニル、メチルまたは典型
的なアミノ−保護基を示し、R4およびR4′は同一もし
くは相異なりそして上記のR3の意味を有するかまたは
水素を示し、R5は各場合とも炭素数4までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルまたはアルキルを示し、Lはフ
ェニル、ベンジルまたはナフチルを示し、それは場合に
よりハロゲン、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリ
ノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは各場合とも炭
素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルコキシにより2回まで同一もしくは相異なる方法
で置換されていてもよく、一方それらの置換基はヒドロ
キシルにより置換されていてもよく、或いは場合により
フェニルまたはフェノキシにより置換されていてもよ
く、一方それらの置換基はハロゲンまたは炭素数4まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより2回まで同
一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、およ
び/或いは場合により式−(O)c−SO2R12の基により
置換されていてもよく、ここでcは数0または1を示
し、そしてR12は炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはフェニルを示し、bは数0、1また
は2を示し、TはS、Nおよび/またはOよりなる系か
らの3個までのヘテロ原子を有する5−〜7−員の場合
によりベンゾ−縮合されていてもよい飽和、部分的不飽
和または不飽和の複素環式基を示し、ここで2個の環は
場合によりハロゲン、ヒドロキシル、モルホリノ、アミ
ノ、炭素数3〜6のシクロアルキル、各場合とも炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシまたはフェニルにより3回まで同一もしくは相
異なる方法で置換されていてもよく、Vは上記のLもし
くはTの意味を有するかまたは式
的なアミノ−保護基を示し、R4およびR4′は同一もし
くは相異なりそして上記のR3の意味を有するかまたは
水素を示し、R5は各場合とも炭素数4までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルまたはアルキルを示し、Lはフ
ェニル、ベンジルまたはナフチルを示し、それは場合に
よりハロゲン、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリ
ノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは各場合とも炭
素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルコキシにより2回まで同一もしくは相異なる方法
で置換されていてもよく、一方それらの置換基はヒドロ
キシルにより置換されていてもよく、或いは場合により
フェニルまたはフェノキシにより置換されていてもよ
く、一方それらの置換基はハロゲンまたは炭素数4まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより2回まで同
一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、およ
び/或いは場合により式−(O)c−SO2R12の基により
置換されていてもよく、ここでcは数0または1を示
し、そしてR12は炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはフェニルを示し、bは数0、1また
は2を示し、TはS、Nおよび/またはOよりなる系か
らの3個までのヘテロ原子を有する5−〜7−員の場合
によりベンゾ−縮合されていてもよい飽和、部分的不飽
和または不飽和の複素環式基を示し、ここで2個の環は
場合によりハロゲン、ヒドロキシル、モルホリノ、アミ
ノ、炭素数3〜6のシクロアルキル、各場合とも炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシまたはフェニルにより3回まで同一もしくは相
異なる方法で置換されていてもよく、Vは上記のLもし
くはTの意味を有するかまたは式
【0303】
【化64】 の基を示し、ここでdは数1、2または3を示し、R6
は式−(CH2)e−R13の基を示し、ここでeは数0また
は1を示し、R13はヒドロキシル、カルボキシルまたは
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニルを示し、R7は水素、シアノ、トリフルオロメ
チルまたは炭素数7までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルケニルもしくはアルキルを示し、それは場合により炭
素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシによ
り2回まで同一もしくは相異なる方法で置換されていて
もよく、或いは炭素数6までのアルコキシを示すか、或
いは式−CO−NH−(CH2)f−NR14R15の基を示
し、ここでfは数1、2または3を示し、R14およびR
15は同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、R8は水素、カルボキシル、炭素数4までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数
5までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、そ
れは場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりまた
は各場合とも炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルもしくはフェニルにより置換され
ていてもよく、R9およびR10は同一もしくは相異なり
そして水素、炭素数3〜6のシクロアルキルまたはフェ
ニルを示すか、或いは炭素数6までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によりフェニル、
炭素数3〜6のシクロアルキル、ヒドロキシル、カルボ
キシルにより、各場合とも炭素数4までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
によりまたは式−NR16R17の基により置換されていて
もよく、ここでR16およびR17は同一もしくは相異なり
そして水素、フェニルまたは炭素数4までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはR9およびR
10は窒素原子と一緒になって式
は式−(CH2)e−R13の基を示し、ここでeは数0また
は1を示し、R13はヒドロキシル、カルボキシルまたは
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニルを示し、R7は水素、シアノ、トリフルオロメ
チルまたは炭素数7までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルケニルもしくはアルキルを示し、それは場合により炭
素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシによ
り2回まで同一もしくは相異なる方法で置換されていて
もよく、或いは炭素数6までのアルコキシを示すか、或
いは式−CO−NH−(CH2)f−NR14R15の基を示
し、ここでfは数1、2または3を示し、R14およびR
15は同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、R8は水素、カルボキシル、炭素数4までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数
5までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、そ
れは場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりまた
は各場合とも炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルもしくはフェニルにより置換され
ていてもよく、R9およびR10は同一もしくは相異なり
そして水素、炭素数3〜6のシクロアルキルまたはフェ
ニルを示すか、或いは炭素数6までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によりフェニル、
炭素数3〜6のシクロアルキル、ヒドロキシル、カルボ
キシルにより、各場合とも炭素数4までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
によりまたは式−NR16R17の基により置換されていて
もよく、ここでR16およびR17は同一もしくは相異なり
そして水素、フェニルまたは炭素数4までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはR9およびR
10は窒素原子と一緒になって式
【0304】
【化65】 の複素環式基を形成し、ここでZは酸素原子または基−
NR18もしくは−CHを示し、ここでR18は水素、アセ
チル、典型的なアミノ−保護基または式−SO2R19の
基を示し、ここでR19は炭素数4までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを示し、
それは場合によりフェニルまたはトリルにより置換され
ていてもよく、Wは炭素数2〜7の直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、それはヒドロキシル、ピリジ
ル、ノルボルニルまたはフェニルにより同一もしくは相
異なる方法で1〜3回置換されていており、一方それら
の置換基はヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより
置換されていてもよく、或いは式−OR20または−NR
21R22の基により置換されており、ここでR20は炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそし
てR21およびR22は同一もしくは相異なりそして上記の
R16およびR17の意味を有し、Xは酸素または硫黄原子
を示し、Yはホルミルまたは基−CHR23R24を示し、
ここでR23は水素を示しそしてR24はヒドロキシルまた
は各場合とも炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシもしくはアシルを示すか、或いはR23および
R24は同一もしくは相異なりそして炭素数4までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示し、R11は式
NR18もしくは−CHを示し、ここでR18は水素、アセ
チル、典型的なアミノ−保護基または式−SO2R19の
基を示し、ここでR19は炭素数4までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを示し、
それは場合によりフェニルまたはトリルにより置換され
ていてもよく、Wは炭素数2〜7の直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、それはヒドロキシル、ピリジ
ル、ノルボルニルまたはフェニルにより同一もしくは相
異なる方法で1〜3回置換されていており、一方それら
の置換基はヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより
置換されていてもよく、或いは式−OR20または−NR
21R22の基により置換されており、ここでR20は炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそし
てR21およびR22は同一もしくは相異なりそして上記の
R16およびR17の意味を有し、Xは酸素または硫黄原子
を示し、Yはホルミルまたは基−CHR23R24を示し、
ここでR23は水素を示しそしてR24はヒドロキシルまた
は各場合とも炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシもしくはアシルを示すか、或いはR23および
R24は同一もしくは相異なりそして炭素数4までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示し、R11は式
【0305】
【化66】 の基またはフェニルを示し、それは場合によりハロゲ
ン、カルボキシルまたは炭素数5までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより2回まで同一も
しくは相異なる方法で置換されていてもよく、或いは炭
素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、それは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、ハ
ロゲンによりまたは炭素数5までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルにより2回まで同一もしく
は相異なる方法で置換されていてもよい]の4−(キノ
リン−2−イル−メトキシ)−フェニル−酢酸誘導体並
びにそれらの塩。
ン、カルボキシルまたは炭素数5までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより2回まで同一も
しくは相異なる方法で置換されていてもよく、或いは炭
素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、それは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、ハ
ロゲンによりまたは炭素数5までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルにより2回まで同一もしく
は相異なる方法で置換されていてもよい]の4−(キノ
リン−2−イル−メトキシ)−フェニル−酢酸誘導体並
びにそれらの塩。
【0306】2.2−[4−(キノリン−2−イル−メト
キシ)フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸メチルオキ
シカルボニルメチルアミド、2−[4−(キノリン−2−
イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸
カルボキシメチルアミド、N−メチル−2−[3−イソ
ブチル−4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニ
ル]−2−シクロヘプチルアセトアミド、N−メチル−
2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−
2−シクロヘプチル−酢酸アミド、N−エチル−2−
[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−
シクロペンチル−酢酸アミドおよびN−エチル−2−
[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−
シクロヘキシル−酢酸アミド以外の、AおよびDが同一
もしくは相異なりそして水素、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、アジド、ヒドロキシル、弗
素、塩素、臭素、各場合とも炭素数5までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルケニ
ル、ピリルまたはイミダゾリルを表し、R1が水素また
はヒドロキシルを表すか或いは炭素数3までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表し、R2が水素、ヒドロ
キシル、弗素、塩素、臭素、各場合とも炭素数7までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキ
シ、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シ
クロウンデシルまたはシクロドデシルを表すか、或いは
炭素数7までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
し、それは場合によりシクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、
シクロデシル、シクロウンデシルもしくはシクロドデシ
ル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルにより置換さ
れていてもよく、一方それらの置換基は弗素、塩素また
は臭素により置換されていてもよく、或いはインダニル
基を表すか、或いはR1およびR2が炭素原子と一緒にな
ってシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプ
チル環を形成するか、或いはR1およびR2が一緒になっ
て式
キシ)フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸メチルオキ
シカルボニルメチルアミド、2−[4−(キノリン−2−
イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸
カルボキシメチルアミド、N−メチル−2−[3−イソ
ブチル−4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニ
ル]−2−シクロヘプチルアセトアミド、N−メチル−
2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−
2−シクロヘプチル−酢酸アミド、N−エチル−2−
[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−
シクロペンチル−酢酸アミドおよびN−エチル−2−
[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−
シクロヘキシル−酢酸アミド以外の、AおよびDが同一
もしくは相異なりそして水素、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、アジド、ヒドロキシル、弗
素、塩素、臭素、各場合とも炭素数5までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルケニ
ル、ピリルまたはイミダゾリルを表し、R1が水素また
はヒドロキシルを表すか或いは炭素数3までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表し、R2が水素、ヒドロ
キシル、弗素、塩素、臭素、各場合とも炭素数7までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキ
シ、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シ
クロウンデシルまたはシクロドデシルを表すか、或いは
炭素数7までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
し、それは場合によりシクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、
シクロデシル、シクロウンデシルもしくはシクロドデシ
ル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルにより置換さ
れていてもよく、一方それらの置換基は弗素、塩素また
は臭素により置換されていてもよく、或いはインダニル
基を表すか、或いはR1およびR2が炭素原子と一緒にな
ってシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプ
チル環を形成するか、或いはR1およびR2が一緒になっ
て式
【0307】
【化67】 の二重結合基を表し、ここでaが数2、3、4または5
を示し、Eが式
を示し、Eが式
【0308】
【化68】 の基を表し、ここでR3がフェニル、メチル、アセチル
またはtert−ブトキシカルボニル(Boc)を示
し、R4およびR4′が同一もしくは相異なりそして上記
のR3の意味を有するかまたは水素を示し、R5が各場合
とも炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルま
たはアルキルを示し、Lがフェニル、ベンジルまたはナ
フチルを示し、それらは場合により弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリノ、ア
ミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
各場合とも炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシにより2回まで同一もしくは
相異なる方法で置換されていてもよく、一方それらの置
換基はヒドロキシルにより置換されていてもよく、或い
は場合によりフェニルまたはフェノキシにより置換され
ていてもよく、一方それらの置換基は弗素、塩素、臭素
または炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより2回まで同一もしくは相異なる方法で置換され
ていてもよく、および/或いは場合により式−(O)c−
SO2R12の基により置換されていてもよく、ここでc
が数0または1を示し、そしてR12が炭素数4までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示
し、bが数0または1を示し、Tが式
またはtert−ブトキシカルボニル(Boc)を示
し、R4およびR4′が同一もしくは相異なりそして上記
のR3の意味を有するかまたは水素を示し、R5が各場合
とも炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルま
たはアルキルを示し、Lがフェニル、ベンジルまたはナ
フチルを示し、それらは場合により弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリノ、ア
ミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
各場合とも炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシにより2回まで同一もしくは
相異なる方法で置換されていてもよく、一方それらの置
換基はヒドロキシルにより置換されていてもよく、或い
は場合によりフェニルまたはフェノキシにより置換され
ていてもよく、一方それらの置換基は弗素、塩素、臭素
または炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより2回まで同一もしくは相異なる方法で置換され
ていてもよく、および/或いは場合により式−(O)c−
SO2R12の基により置換されていてもよく、ここでc
が数0または1を示し、そしてR12が炭素数4までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示
し、bが数0または1を示し、Tが式
【0309】
【化69】 の複素環式基を示し、ここでR25およびR26が同一もし
くは相異なりそして水素、炭素数4までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアミノを示し、Vが上記の
LもしくはTの意味を有するかまたは式
くは相異なりそして水素、炭素数4までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアミノを示し、Vが上記の
LもしくはTの意味を有するかまたは式
【0310】
【化70】 の基を示し、ここでdが数1または2を示し、R6が式
−(CH2)e−R13の基を示し、ここでeが数0または1
を示し、R13がヒドロキシル、カルボキシルまたは炭素
数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニルを示し、R7が水素、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ビニルまたは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、それらは場合により炭素数3まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより2回まで
同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、或
いは炭素数5までのアルコキシを示すか、或いは式−C
O−NH−(CH2)f−NR14R15の基を示し、ここでf
が数1、2または3を示し、R14およびR15が同一もし
くは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数3まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、R8が水
素、カルボキシル、炭素数3までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数5までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によ
りヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各場合とも
炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニルまたはフェニルにより置換されていてもよく、
R9およびR10が同一もしくは相異なりそして水素、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
フェニルを示すか、或いは炭素数5までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によりフェニ
ル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ヒドロキシル、カルボキシルにより、各場合とも炭
素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもし
くはアルコキシカルボニルによりまたは式−NR16R17
の基により置換されていてもよく、ここでR16およびR
17が同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは
炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
すか、或いはR9およびR10が窒素原子と一緒になって
式
−(CH2)e−R13の基を示し、ここでeが数0または1
を示し、R13がヒドロキシル、カルボキシルまたは炭素
数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニルを示し、R7が水素、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ビニルまたは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、それらは場合により炭素数3まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより2回まで
同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、或
いは炭素数5までのアルコキシを示すか、或いは式−C
O−NH−(CH2)f−NR14R15の基を示し、ここでf
が数1、2または3を示し、R14およびR15が同一もし
くは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数3まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、R8が水
素、カルボキシル、炭素数3までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数5までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によ
りヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各場合とも
炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニルまたはフェニルにより置換されていてもよく、
R9およびR10が同一もしくは相異なりそして水素、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
フェニルを示すか、或いは炭素数5までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によりフェニ
ル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ヒドロキシル、カルボキシルにより、各場合とも炭
素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもし
くはアルコキシカルボニルによりまたは式−NR16R17
の基により置換されていてもよく、ここでR16およびR
17が同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは
炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
すか、或いはR9およびR10が窒素原子と一緒になって
式
【0311】
【化71】 の複素環式基を形成し、ここでZが酸素原子または基−
NR18もしくは−CHを示し、ここでR18が水素、アセ
チル、tert−ブトキシカルボニルまたは式−SO2
R19の基を示し、ここでR19が炭素数3までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを
示し、それは場合によりフェニルまたはトリルにより置
換されていてもよく、Wが炭素数2〜7の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、それはフェニルにより1
〜3回同一もしくは相異なる方法で置換されており、一
方その置換基はヒドロキシル、ピリジル、ノルボルニル
またはヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより置換
されていてもよく、或いは式−OR20または−NR21R
22の基により置換されており、ここでR20が炭素数5ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそしてR
21およびR22が同一もしくは相異なりそして上記のR16
およびR17の意味を有し、Xが酸素または硫黄原子を示
し、Yがホルミルまたは基−CHR23R24を示し、ここ
でR23が水素を示し、R24がヒドロキシルまたは各場合
とも炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアシルを示すか、或いはR23およびR24が同
一もしくは相異なりそして炭素数3までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシを示し、R11が式
NR18もしくは−CHを示し、ここでR18が水素、アセ
チル、tert−ブトキシカルボニルまたは式−SO2
R19の基を示し、ここでR19が炭素数3までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを
示し、それは場合によりフェニルまたはトリルにより置
換されていてもよく、Wが炭素数2〜7の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、それはフェニルにより1
〜3回同一もしくは相異なる方法で置換されており、一
方その置換基はヒドロキシル、ピリジル、ノルボルニル
またはヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより置換
されていてもよく、或いは式−OR20または−NR21R
22の基により置換されており、ここでR20が炭素数5ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそしてR
21およびR22が同一もしくは相異なりそして上記のR16
およびR17の意味を有し、Xが酸素または硫黄原子を示
し、Yがホルミルまたは基−CHR23R24を示し、ここ
でR23が水素を示し、R24がヒドロキシルまたは各場合
とも炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアシルを示すか、或いはR23およびR24が同
一もしくは相異なりそして炭素数3までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシを示し、R11が式
【0312】
【化72】 の基またはフェニルを示し、それは場合により弗素、塩
素、臭素、カルボキシルまたは炭素数4までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより2回まで
同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、或
いは炭素数5までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示し、それは場合によりヒドロキシル、カルボキシ
ル、弗素、塩素、臭素によりまたは炭素数4までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより2回
まで同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよ
い、上記1に従う4−(キノリン−2−イル−メトキシ)
−フェニル−酢酸誘導体並びにそれらの塩。
素、臭素、カルボキシルまたは炭素数4までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより2回まで
同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、或
いは炭素数5までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示し、それは場合によりヒドロキシル、カルボキシ
ル、弗素、塩素、臭素によりまたは炭素数4までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより2回
まで同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよ
い、上記1に従う4−(キノリン−2−イル−メトキシ)
−フェニル−酢酸誘導体並びにそれらの塩。
【0313】3.2−[4−(キノリン−2−イル−メト
キシ)フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸メチルオキ
シカルボニルメチルアミド、2−[4−(キノリン−2−
イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸
カルボキシメチルアミド、N−メチル−2−[3−イソ
ブチル−4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニ
ル]−2−シクロヘプチルアセトアミド、N−メチル−
2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−
2−シクロヘプチル−酢酸アミド、N−エチル−2−
[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−
シクロペンチル−酢酸アミドおよびN−エチル−2−
[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−
シクロヘキシル−酢酸アミド以外の、AおよびDが同一
もしくは相異なりそして水素、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、アジド、ヒドロキシル、弗
素、塩素、臭素、各場合とも炭素数4までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルケニ
ル、イミダゾリルまたはピリルを表し、R1が水素、ヒ
ドロキシルまたは炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表し、R2が水素、ヒドロキシル、弗
素、塩素、各場合とも炭素数5までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシ、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロノニル、シクロデシルまたはシクロウンデシ
ルを表すか、或いは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表し、それは場合によりシクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロノニル、シクロウンデシル、フェニルまたは
テトラヒドロピラニルにより置換されていてもよく、一
方それらの置換基は弗素、塩素もしくは臭素により置換
されていてもよく、或いはインダニル基を表すか、或い
はR1およびR2が炭素原子と一緒になってシクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を形成し、
Eが式
キシ)フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸メチルオキ
シカルボニルメチルアミド、2−[4−(キノリン−2−
イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸
カルボキシメチルアミド、N−メチル−2−[3−イソ
ブチル−4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニ
ル]−2−シクロヘプチルアセトアミド、N−メチル−
2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−
2−シクロヘプチル−酢酸アミド、N−エチル−2−
[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−
シクロペンチル−酢酸アミドおよびN−エチル−2−
[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−
シクロヘキシル−酢酸アミド以外の、AおよびDが同一
もしくは相異なりそして水素、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、アジド、ヒドロキシル、弗
素、塩素、臭素、各場合とも炭素数4までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルケニ
ル、イミダゾリルまたはピリルを表し、R1が水素、ヒ
ドロキシルまたは炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表し、R2が水素、ヒドロキシル、弗
素、塩素、各場合とも炭素数5までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシ、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロノニル、シクロデシルまたはシクロウンデシ
ルを表すか、或いは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表し、それは場合によりシクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロノニル、シクロウンデシル、フェニルまたは
テトラヒドロピラニルにより置換されていてもよく、一
方それらの置換基は弗素、塩素もしくは臭素により置換
されていてもよく、或いはインダニル基を表すか、或い
はR1およびR2が炭素原子と一緒になってシクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を形成し、
Eが式
【0314】
【化73】 の基を表し、ここでR3がフェニル、メチル、アセチル
またはtert−ブトキシカルボニル(Boc)を示
し、R4およびR4′が同一もしくは相異なりそして上記
のR3の意味を有するかまたは水素を示し、R5が各場合
とも炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルま
たはアルキルを示し、Lがフェニル、ベンジルまたはナ
フチルを示し、それらは場合により弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリノ、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
各場合とも炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシにより2回まで同一もしくは
相異なる方法で置換されていてもよく、一方それらの置
換基はヒドロキシルにより置換されていてもよく、或い
は場合によりフェニルまたはフェノキシにより置換され
ていてもよく、一方それらの置換基は弗素、塩素により
または炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより2回まで同一もしくは相異なる方法で置換され
ていてもよく、および/或いは場合により式−(O)c−
SO2R12の基により置換されていてもよく、ここでc
が数0または1を示し、そしてR12が炭素数3までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示
し、bが数0または1を示し、Tが式
またはtert−ブトキシカルボニル(Boc)を示
し、R4およびR4′が同一もしくは相異なりそして上記
のR3の意味を有するかまたは水素を示し、R5が各場合
とも炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルま
たはアルキルを示し、Lがフェニル、ベンジルまたはナ
フチルを示し、それらは場合により弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリノ、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
各場合とも炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシにより2回まで同一もしくは
相異なる方法で置換されていてもよく、一方それらの置
換基はヒドロキシルにより置換されていてもよく、或い
は場合によりフェニルまたはフェノキシにより置換され
ていてもよく、一方それらの置換基は弗素、塩素により
または炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより2回まで同一もしくは相異なる方法で置換され
ていてもよく、および/或いは場合により式−(O)c−
SO2R12の基により置換されていてもよく、ここでc
が数0または1を示し、そしてR12が炭素数3までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示
し、bが数0または1を示し、Tが式
【0315】
【化74】 の複素環式基を示し、ここでR25およびR26が同一もし
くは相異なりそして水素、炭素数4までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアミノを示し、Vが上記の
LもしくはTの意味を有するかまたは式
くは相異なりそして水素、炭素数4までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアミノを示し、Vが上記の
LもしくはTの意味を有するかまたは式
【0316】
【化75】 の基を示し、ここでdが数1または2を示し、R6が式
−(CH2)e−R13の基を示し、ここでeが数0または1
を示し、R13がヒドロキシル、カルボキシルまたは炭素
数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニルを示し、ここでR7が水素、シアノ、トリフルオロ
メチル、ビニルまたは炭素数5までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により炭素数3ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより2回ま
で同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、
或いは炭素数3までのアルコキシを示すか、或いは式−
CO−NH−(CH2)f−NR14R15の基を示し、ここで
fが数1、2または3を示し、R14およびR15が同一も
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数3ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、R8が
水素、カルボキシル、炭素数3までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数4までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合に
よりヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各場合と
も炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
カルボニルまたはフェニルにより置換されていてもよ
く、R9およびR10が同一もしくは相異なりそして水
素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはフェニルを示すか、或いは炭素数5までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により
フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、ヒドロキシル、カルボキシルにより、各場合と
も炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルによりまたは式−NR16
R17の基により置換されていてもよく、ここでR16およ
びR17が同一もしくは相異なりそして水素、フェニルま
たは炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示すか、或いはR9およびR10が窒素原子と一緒にな
って式
−(CH2)e−R13の基を示し、ここでeが数0または1
を示し、R13がヒドロキシル、カルボキシルまたは炭素
数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニルを示し、ここでR7が水素、シアノ、トリフルオロ
メチル、ビニルまたは炭素数5までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により炭素数3ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより2回ま
で同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、
或いは炭素数3までのアルコキシを示すか、或いは式−
CO−NH−(CH2)f−NR14R15の基を示し、ここで
fが数1、2または3を示し、R14およびR15が同一も
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数3ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、R8が
水素、カルボキシル、炭素数3までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数4までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合に
よりヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各場合と
も炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
カルボニルまたはフェニルにより置換されていてもよ
く、R9およびR10が同一もしくは相異なりそして水
素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはフェニルを示すか、或いは炭素数5までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により
フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、ヒドロキシル、カルボキシルにより、各場合と
も炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルによりまたは式−NR16
R17の基により置換されていてもよく、ここでR16およ
びR17が同一もしくは相異なりそして水素、フェニルま
たは炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示すか、或いはR9およびR10が窒素原子と一緒にな
って式
【0317】
【化76】 の複素環式基を形成し、ここでZが酸素原子または基−
NR18もしくは−CHを示し、ここでR18が水素、アセ
チル、tert−ブトキシカルボニルまたは式−SO2
R19の基を示し、ここでR19が炭素数3までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを
示し、それは場合によりフェニルまたはトリルにより置
換されていてもよく、Wが炭素数2〜7の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、それはヒドロキシル、ピ
リジル、ノルボルニルまたはフェニルにより1〜3回同
一もしくは相異なる方法で置換されており、一方その置
換基はヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより置換
されていてもよく、或いは式−OR20または−NR21R
22の基により置換されており、ここでR20が炭素数4ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそしてR
21およびR22が同一もしくは相異なりそして上記のR16
およびR17の意味を有し、Xが酸素または硫黄原子を示
し、Yがホルミルまたは基−CHR23R24を示し、ここ
でR23が水素を示し、R24がヒドロキシルまたは各場合
とも炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアシルを示すか、或いはR23およびR24が同
一もしくは相異なりそして炭素数3までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシを示し、R11が式
NR18もしくは−CHを示し、ここでR18が水素、アセ
チル、tert−ブトキシカルボニルまたは式−SO2
R19の基を示し、ここでR19が炭素数3までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを
示し、それは場合によりフェニルまたはトリルにより置
換されていてもよく、Wが炭素数2〜7の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、それはヒドロキシル、ピ
リジル、ノルボルニルまたはフェニルにより1〜3回同
一もしくは相異なる方法で置換されており、一方その置
換基はヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより置換
されていてもよく、或いは式−OR20または−NR21R
22の基により置換されており、ここでR20が炭素数4ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそしてR
21およびR22が同一もしくは相異なりそして上記のR16
およびR17の意味を有し、Xが酸素または硫黄原子を示
し、Yがホルミルまたは基−CHR23R24を示し、ここ
でR23が水素を示し、R24がヒドロキシルまたは各場合
とも炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアシルを示すか、或いはR23およびR24が同
一もしくは相異なりそして炭素数3までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシを示し、R11が式
【0318】
【化77】 の基またはフェニルを示し、それは場合により弗素、塩
素、臭素、カルボキシルまたは炭素数3までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより2回まで
同一もしくは相異なる方法で2回まで置換されていても
よく、或いは炭素数5までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを示、それは場合によりヒドロキシル、カルボ
キシル、弗素、塩素、臭素によりまたは炭素数3までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより
2回まで同一もしくは相異なる方法で置換されていても
よい、上記1に従う4−(キノリン−2−イル−メトキ
シ)−フェニル−酢酸誘導体並びにそれらの塩。
素、臭素、カルボキシルまたは炭素数3までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより2回まで
同一もしくは相異なる方法で2回まで置換されていても
よく、或いは炭素数5までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを示、それは場合によりヒドロキシル、カルボ
キシル、弗素、塩素、臭素によりまたは炭素数3までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより
2回まで同一もしくは相異なる方法で置換されていても
よい、上記1に従う4−(キノリン−2−イル−メトキ
シ)−フェニル−酢酸誘導体並びにそれらの塩。
【0319】4.治療的使用のための、上記1〜3に従
う4−(キノリン−2−イル−メトキシ)−フェニル−酢
酸誘導体。
う4−(キノリン−2−イル−メトキシ)−フェニル−酢
酸誘導体。
【0320】5.[A]Eが式
【0321】
【化78】 の基を表さない場合には、一般式(II)
【0322】
【化79】 [式中、A、D、R1およびR2は上記の意味を有する]
のカルボン酸を、適宜カルボン酸官能基を予め活性化し
て、不活性溶媒中で、塩基および適宜助剤の存在下に、
一般式(III)
のカルボン酸を、適宜カルボン酸官能基を予め活性化し
て、不活性溶媒中で、塩基および適宜助剤の存在下に、
一般式(III)
【0323】
【化80】 [式中、R27は上記のL、V、WおよびR7の意味範囲
を有し、そしてR28は−CH2−OHを表すかまたは(C
1−C8)−アルコキシカルボニルを表す]のグリシノー
ルまたはそのエステルと反応させ、そして[B]Eが式
を有し、そしてR28は−CH2−OHを表すかまたは(C
1−C8)−アルコキシカルボニルを表す]のグリシノー
ルまたはそのエステルと反応させ、そして[B]Eが式
【0324】
【化81】 の基を表す場合には、一般式(II)のカルボン酸を、カ
ルボン酸官能基を予め活性化した後に、不活性溶媒中
で、適宜塩基および/または助剤の存在下に、一般式
(IV)
ルボン酸官能基を予め活性化した後に、不活性溶媒中
で、適宜塩基および/または助剤の存在下に、一般式
(IV)
【0325】
【化82】 [式中、XおよびLは上記の意味を有し、そしてR29お
よびR30は同一もしくは相異なりそしてC1−C6−アル
キルを示す]の化合物と反応させ、そしてY=CHOで
ある場合には、その後に酸化を行い、そして、上記の置
換基Eの特別な定義により、適宜アシル化、還元、加水
分解、アミド化、アルキル化、スルホアミド化および/
または脱離を一般的方法により行うことを特徴とする、
上記1〜3に従う4−(キノリン−2−イル−メトキシ)
−フェニル−酢酸誘導体の製造方法。
よびR30は同一もしくは相異なりそしてC1−C6−アル
キルを示す]の化合物と反応させ、そしてY=CHOで
ある場合には、その後に酸化を行い、そして、上記の置
換基Eの特別な定義により、適宜アシル化、還元、加水
分解、アミド化、アルキル化、スルホアミド化および/
または脱離を一般的方法により行うことを特徴とする、
上記1〜3に従う4−(キノリン−2−イル−メトキシ)
−フェニル−酢酸誘導体の製造方法。
【0326】6.対応する出発化合物(III)および(I
V)を光学的に純粋な形態で使用することを特徴とす
る、上記5に従う方法。
V)を光学的に純粋な形態で使用することを特徴とす
る、上記5に従う方法。
【0327】7.上記1〜3に従う4−(キノリン−2−
イル−メトキシ)−フェニル−酢酸誘導体の少なくとも
1種を含んでなる薬物。
イル−メトキシ)−フェニル−酢酸誘導体の少なくとも
1種を含んでなる薬物。
【0328】8.アテローム性動脈硬化症、肥満症の予
防および処置のため並びに緩下剤としての、上記7に従
う薬物。
防および処置のため並びに緩下剤としての、上記7に従
う薬物。
【0329】9.薬物を製造するための、上記1〜4に
従う4−(キノリン−2−イル−メトキシ)−フェニル−
酢酸誘導体の使用。
従う4−(キノリン−2−イル−メトキシ)−フェニル−
酢酸誘導体の使用。
【0330】10.アテローム性動脈硬化症薬を製造す
るための、上記1〜3に従う4−(キノリン−2−イル
−メトキシ)−フェニル−酢酸誘導体の使用。
るための、上記1〜3に従う4−(キノリン−2−イル
−メトキシ)−フェニル−酢酸誘導体の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 417/12 215 C07D 417/12 215 // A61K 31/47 ABX A61K 31/47 ABX 31/495 ABS 31/495 ABS 31/535 31/535 C07M 7:00 (72)発明者 ジークフリート・ゴルトマン ドイツ42327ブツペルタール・アムオスタ ーホルツ91 (72)発明者 クラウス−ヘルムート・モールス ドイツ42113ブツペルタール・ビルトシユ タイク24 (72)発明者 ロルフ・アンゲルバウアー ドイツ42113ブツペルタール・モースプフ アト20 (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ42697ゾーリンゲン・ライバツハー シユトラーセ10 (72)発明者 ウルリヒ・ニーベーナー ドイツ42929ベルメルスキルヘン・ガルテ ンシユトラーセ3 (72)発明者 ルデイ・グリユツツマン ドイツ42657ゾーリンゲン・ヘルシンキシ ユトラーセ20 (72)発明者 マルテイン・ボイク アメリカ合衆国コネチカツト州06460ニル フオード・アコンレイン511 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40724ヒルデン・トウヒヤーベーク 25 (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク7
Claims (3)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 [式中、AおよびDは同一もしくは相異なりそして水
素、炭素数3〜8のシクロアルキル、アジド、ヒドロキ
シル、ハロゲン、各場合とも炭素数6までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルケニ
ル、またはS、Nおよび/もしくはOよりなる系からの
3個までのヘテロ原子を有する5−〜6−員の不飽和も
しくは飽和複素環式基を表し、R1は水素またはヒドロ
キシルを表すか、或いは炭素数4までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表し、R2は水素、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、各場合とも炭素数8までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシまたは炭素
数3〜14のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数8
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、それ
は場合により炭素数3〜14のシクロアルキル、フェニ
ルまたはテトラヒドロピラニルにより置換されていても
よく、一方それらの置換基はハロゲンにより置換されて
いてもよく、或いはインダニル基を表すか、或いはR1
およびR2は炭素原子と一緒になって炭素数5〜7の飽
和炭素環式環を形成するか、或いはR1およびR2は一緒
になって式 【化2】 の二重結合基を表し、ここでaは数2、3、4、5、ま
たは6を示し、Eは式 【化3】 の基を表し、ここでR3はフェニル、メチルまたは典型
的なアミノ−保護基を示し、R4およびR4′は同一もし
くは相異なりそして上記のR3の意味を有するかまたは
水素を示し、R5は各場合とも炭素数4までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルまたはアルキルを示し、Lはフ
ェニル、ベンジルまたはナフチルを示し、それは場合に
よりハロゲン、ヒドロキシル、ピロリジニル、モルホリ
ノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは各場合とも炭
素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルコキシにより2回まで同一もしくは相異なる方法
で置換されていてもよく、一方それらの置換基はヒドロ
キシルにより置換されていてもよく、或いは場合により
フェニルまたはフェノキシにより置換されていてもよ
く、一方それらの置換基はハロゲンまたは炭素数4まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより2回まで同
一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、およ
び/或いは場合により式−(O)c−SO2R12の基により
置換されていてもよく、ここでcは数0または1を示
し、そしてR12は炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはフェニルを示し、bは数0、1また
は2を示し、TはS、Nおよび/またはOよりなる系か
らの3個までのヘテロ原子を有する5−〜7−員の場合
によりベンゾ−縮合されていてもよい飽和、部分的不飽
和または不飽和の複素環式基を示し、ここで2個の環は
場合によりハロゲン、ヒドロキシル、モルホリノ、アミ
ノ、炭素数3〜6のシクロアルキル、各場合とも炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシまたはフェニルにより3回まで同一もしくは相
異なる方法で置換されていてもよく、Vは上記のLもし
くはTの意味を有するかまたは式 【化4】 の基を示し、ここでdは数1、2または3を示し、R6
は式−(CH2)e−R13の基を示し、ここでeは数0また
は1を示し、R13はヒドロキシル、カルボキシルまたは
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニルを示し、R7は水素、シアノ、トリフルオロメ
チルまたは炭素数7までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルケニルもしくはアルキルを示し、それは場合により炭
素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシによ
り2回まで同一もしくは相異なる方法で置換されていて
もよく、或いは炭素数6までのアルコキシを示すか、或
いは式−CO−NH−(CH2)f−NR14R15の基を示
し、ここでfは数1、2または3を示し、R14およびR
15は同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、R8は水素、カルボキシル、炭素数4までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数
5までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、そ
れは場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりまた
は各場合とも炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルもしくはフェニルにより置換され
ていてもよく、R9およびR10は同一もしくは相異なり
そして水素、炭素数3〜6のシクロアルキルまたはフェ
ニルを示すか、或いは炭素数6までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によりフェニル、
炭素数3〜6のシクロアルキル、ヒドロキシル、カルボ
キシルにより、各場合とも炭素数4までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
によりまたは式−NR16R17の基により置換されていて
もよく、ここでR16およびR17は同一もしくは相異なり
そして水素、フェニルまたは炭素数4までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはR9およびR
10は窒素原子と一緒になって式 【化5】 の複素環式基を形成し、ここでZは酸素原子または基−
NR18もしくは−CHを示し、ここでR18は水素、アセ
チル、典型的なアミノ−保護基または式−SO2R19の
基を示し、ここでR19は炭素数4までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを示し、
それは場合によりフェニルまたはトリルにより置換され
ていてもよく、Wは炭素数2〜7の直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、それはヒドロキシル、ピリジ
ル、ノルボルニルまたはフェニルにより同一もしくは相
異なる方法で1〜3回置換されていており、一方それら
の置換基はヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより
置換されていてもよく、或いは式−OR20または−NR
21R22の基により置換されており、ここでR20は炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示しそし
てR21およびR22は同一もしくは相異なりそして上記の
R16およびR17の意味を有し、Xは酸素または硫黄原子
を示し、Yはホルミルまたは基−CHR23R24を示し、
ここでR23は水素を示しそしてR24はヒドロキシルまた
は各場合とも炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシもしくはアシルを示すか、或いはR23および
R24は同一もしくは相異なりそして炭素数4までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示し、R11は式 【化6】 の基またはフェニルを示し、それは場合によりハロゲ
ン、カルボキシルまたは炭素数5までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより2回まで同一も
しくは相異なる方法で置換されていてもよく、或いは炭
素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、それは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、ハ
ロゲンによりまたは炭素数5までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルにより2回まで同一もしく
は相異なる方法で置換されていてもよい]で示される 2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−
2−シクロペンチル−酢酸メチルオキシカルボニルメチ
ルアミド、2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)
フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸カルボキシメチ
ルアミド、N−メチル−2−[3−イソブチル−4−(キ
ノリン−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロヘ
プチルアセトアミド、N−メチル−2−[4−(キノリン
−2−イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロヘプチル
−酢酸アミド、N−エチル−2−[4−(キノリン−2−
イル−メトキシ)フェニル]−2−シクロペンチル−酢酸
アミドおよびN−エチル−2−[4−(キノリン−2−イ
ル−メトキシ)フェニル]−2−シクロヘキシル−酢酸ア
ミド以外の、4−(キノリン−2−イル−メトキシ)−フ
ェニル−酢酸誘導体並びにそれらの塩。 - 【請求項2】 [A]Eが式 【化7】 の基を表さない場合には、一般式(II) 【化8】 [式中、A、D、R1およびR2は上記の意味を有する]
のカルボン酸を、適宜カルボン酸官能基を予め活性化し
て、不活性溶媒中で、塩基および適宜助剤の存在下に、
一般式(III) 【化9】 [式中、R27は上記のL、V、WおよびR7の意味範囲
を有し、そしてR28は−CH2−OHを表すかまたは(C
1−C8)−アルコキシカルボニルを表す]のグリシノー
ルまたはそのエステルと反応させ、そして[B]Eが式 【化10】 の基を表す場合には、一般式(II)のカルボン酸を、カ
ルボン酸官能基を予め活性化した後に、不活性溶媒中
で、適宜塩基および/または助剤の存在下に、一般式
(IV) 【化11】 [式中、XおよびLは上記の意味を有し、そしてR29お
よびR30は同一もしくは相異なりそしてC1−C6−アル
キルを示す]の化合物と反応させ、そしてY=CHOで
ある場合には、その後に酸化を行い、そして、上記の置
換基Eの特定な定義に応じて、適宜アシル化、還元、加
水分解、アミド化、アルキル化、スルホアミド化および
/または脱離を一般的方法により行うことを特徴とす
る、請求項1に従う4−(キノリン−2−イル−メトキ
シ)−フェニル−酢酸誘導体の製造方法。 - 【請求項3】 対応する出発化合物(III)および(I
V)を光学的に純粋な形態で使用することを特徴とす
る、請求項2に従う方法。
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