NL9101380A - Werkwijze voor de bereiding van een alfa-aminozuur, de overeenkomstige ester en amide. - Google Patents

Description

- 1 - WERKWIJZE VOOR DE BEREIDING VAN EEN g-AMINOZUUR,

DE OVEREENKOMSTIGE ESTER EN AMIDE

De uitvinding betreft een werkwijze voor de bereiding van een α-aminozuur met de algemene formule (1),

(1) waarin R een arylgroep of een gesubstitueerde aryl-, cycloalkyl- of alkylgroep voorstelt, waarbij een glyoxylzuur met de algemene formule (2)

(2) of een precursor of een derivaat daarvan, in contact wordt gebracht met een aromaat, een cycloalkeen of een alkeen.

Uit BE-A-774029 is bijvoorbeeld een werkwijze bekend waarin naast fenol en glyoxylzuur tevens ammoniak wordt toegepast.

Een nadeel van de bekende werkwijze is dat het bereikte omzettingsrendement laag is. Zo is bijvoorbeeld het gehaalde rendement in de bereiding van p-hydroxyfenylglycine niet hoger dan ongeveer 40% berekend t.o.v. de hoeveelheid glyoxylzuur,terwijl in de beschreven werkwijzen tevens een overmaat fenol en ammoniak t.o.v. glyoxylzuur wordt toegepast.

Met de uitvinding wordt een werkwijze verschaft waarmee hogere rendementen worden gerealiseerd.

Dit wordt volgens de uitvinding bereikt door de reaktie uit te voeren in aanwezigheid van sulfaminezuur (NH2 S03H).

Gebleken is namelijk dat terwijl volgens de bekende werkwijzen in basisch milieu met ammoniak of zouten daarvan, p-hydroxyfenylglycine slechts met relatief lage opbrengst wordt verkregen, zure amidoalkylering in aanwezigheid van sulfaminezuur volgens de uitvinding met relatief hoog rendement, in een aantal gevallen zelfs met meer dan 60% berekend t.o.v. glyoxylzuur, mogelijk is. Voor de specifieke omzetting van fenol, sulfaminezuur en glyoxylzuur in (ortho en para)-hydroxyfenylglycine wordt een conversie van meer dan 90% bereikt. Tevens bleek, verrassenderwijze, dat, wanneer water in het reaktiemengsel aanwezig is, de afsplitsing van zwavelzuur plaatsvindt zonder dat daarvoor een aparte processtap nodig is. Bovendien is gebleken dat de molaire verhouding glyoxylzuur tot fenol tot sulfaminezuur nagenoeg equimolair gekozen kan worden zonder dat daardoor het rendement significant nadelig wordt beïnvloed.

De beoogde verbindingen kunnem worden toegepast als intermediair in de bereiding van breed spectrum antibiotica.

Met de werkwijze volgens de uitvinding wordt in het algemeen het produkt verkregen in racemische vorm. Dit produkt kan vervolgens gebruik makend van methoden die op zichzelf bekend zijn, worden gescheiden in de enantiomeren.

Als uitgangsstof voor de reaktie met glyoxylzuur worden aromaten zoals benzeen -al dan niet gesubstitueerd, bijvoorbeeld fenol-, cycloalkenen of alkenen, bijvoorbeeld isobuteen of cyclohexeen, gebruikt. Deze verbindingen hebben meestal 2-20 koolstofatomen en kunnen bijvoorbeeld gesubstitueerd zijn met een hydroxygroep of een alkyl- of alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen of een halogeen. Met de werkwijze volgens de uitvinding worden a-aminozuren verkregen volgens formule 1, waarin R een arylgroep of een gesubstitueerde aryl-, cycloalkyl- of alkylgroep voorstelt, waarbij als substituenten bijvoorbeeld een hydroxy- of een alkoxygroep of een halogeen aanwezig kunnen zijn.

In de werkwijze volgens de uitvinding kan tevens ten behoeve van de bereiding van bijvoorbeeld p-hydroxyfenylglycine, als uitgangsstof p-hydroxyamandelzuur volgens formule (4)

(4) in plaats van fenol en glyoxylzuur worden toegepast.

In plaats van glyoxylzuur kan tevens een precursor of een derivaat van glyoxylzuur worden toegepast zoals bijvoorbeeld een dihaloazijnzuur, een glyoxylzuur(hemi)acetaal, een glyoxylzuurhalide, -ester of -amide.

De in de werkwijze volgens de uitvinding toe te passen molaire verhouding sulfaminezuur tot glyoxylzuur is niet kritisch en ligt meestal tussen 1:2 en 2:1. Bij voorkeur wordt een nagenoeg equimolairê·' hoeveelheid sulfaminezuur ten opzichte van glyoxylzuur toegepast, bijvoorbeeld een molaire verhouding tussen 0,9:1,1 en 1,1:0,9.

De molaire verhouding benzeen of (cyclo)alkeen tot glyoxylzuur is eveneens niet kritisch en ligt meestal tussen 1:2 en 2:1. Bij voorkeur wordt ook hier een nagenoeg equimolaire hoeveelheid fenol ten opzichte van glyoxylzuur toegepast, bijvoorbeeld een molaire verhouding fenol tot glyoxylzuur tussen 0,9:1,1 en 1,1:0,9.

De reaktie wordt meestal uitgevoerd in een waterig medium dat tevens een organisch oplosmiddel kan bevatten.

Bij voorkeur wordt aan het reaktiemengsel tevens een hoeveelheid sterk zuur bijvoorbeeld zwavelzuur toegevoegd. Gebleken is namelijk dat, wanneer in het reaktiemedium tevens een katalytische hoeveelheid sterk zuur aanwezig is hogere rendementen kunnen worden bereikt.

Met de werkwijze volgens de uitvinding is het ook goed mogelijk om zonder tussentijdse isolatie van het als reaktieprodukt verkregen aminozuur, dit zuur te veresteren. Bijzonder geschikt blijkt de verestering met een alcohol onder invloed van een sterk zuur zoals bijvoorbeeld zwavelzuur, oleum, benzeensulfonzuur en p-tolueensulfonzuur. Als alcohol wordt bij de verestering meestal een alifatische, éénwaardige alcohol met 1-4 koolstofatomen toegepast. Zoals gebruikelijk bij veresteringen wordt ook bij de werkwijze volgens de uitvinding de alcohol in overmaat toegepast, bijvoorbeeld 5-10 maal zo veel alcohol als stoechiometrisch nodig is. De hoeveelheid geconcentreerd zuur bij de estervorming kan worden gevariëerd. Voor een goed resultaat gebruikt men meestal sterk zuur. Ter vermijding van hydrolyse van de ester is het aan te bevelen het watergehalte in het reaktiemengsel zo laag mogelijk te houden. Bij voorkeur wordt dan ook vóór en/of tijdens de verestering het water onder continue destillatie verwijderd.

Het is ook mogelijk om de verkregen ester, zonder tussentijdse isolatie, te amideren zodat het overeenkomstige amide toegankelijk wordt. Hiertoe wordt bijvoorbeeld het reaktiemengsel, eventueel onder druk, met ammoniak in contact gebracht.

Volgens een geschikte uitvoeringsvorm 'van de werkwijze volgens de uitvinding worden voor de bereiding van p-hydroxyfenylglycine, bij kamertemperatuur achtereenvolgens sulfaminezuur, fenol, eventueel zwavelzuur of een ander sterk zuur en glyoxylzuur aan water toegevoegd, waarna de aldus verkregen suspensie onder roeren gedurende 3-15 uur op een temperatuur van 20-90°C wordt gehouden. Vervolgens wordt dan het reaktiemengsel eveneens onder roeren geneutraliseerd, bijvoorbeeld met ammonia, tot een pH van 2-6 bij een temperatuur van 50-100°C. Na afkoelen tot een temperatuur van 10-50°C, wordt de gevormde p-hydroxyfenyl-glycine suspensie gefiltreerd en gewassen.

De verkregen suspensie kan zonder voorafgaande isolatie in de overeenkomstige methylester worden omgezet. Hiertoe wordt, bijvoorbeeld, aan het ruwe reaktiemengsel eerst methanol toegevoegd dat daarna weer gedeeltelijk wordt afgedistilleerd; vervolgens wordt nogmaals een hoeveelheid methanol en tevens zwavelzuur aan het reaktiemengsel toegevoegd, waarna het reaktiemengsel gedurende 0,5 tot 2 uur op een temperatuur tussen 60 en 90°C wordt gehouden en het overtollige methanol gedeeltelijk via destillatie wordt verwijderd. Het reaktiemengsel wordt onder roeren en koelen uitgegoten in een mengsel van water en ammonia. De gevormde methylester van p-hydroxyfenylglycine wordt vervolgens gewonnen na filtratie en wassen.

De in het reaktiemengsel aanwezige methylester kan vervolgens, eveneens zonder tussentijdse isolatie worden omgezet in het overeenkomstige amide. Hiertoe wordt, bijvoorbeeld, de esteroplossing toegevoegd aan ammonia en onder roeren gedurende 10-25 uur, op een temperatuur van 20-50°C gehouden.Daarna wordt dan de slurry uitgegoten in water. Het amide wordt gewonnen na filtratie en wassen.

De uitvinding zal verder worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, zonder evenwel daartoe te worden beperkt. ·

Voorbeeld I

Bij kamertemperatuur werden onder roeren aan 90 ml water achtereenvolgens 48,5 gram (0,50 mol) sulfaminezuur, 40,0 gram (0,42 mol) fenol, 10 ml (0,18 mol) zwavelzuur en 58,7 gram (0,40 mol) 50,4 gew.% waterige glyoxylzuur oplossing toegevoegd. De aldus verkregen suspensie werd onder roeren gedurende 4 uur op een temperatuur van 70 °C gehouden. Na een half uur was de oplossing geel gekleurd. De reaktie was zwak exotherm. Vervolgens werd het reaktiemengsel geneutraliseerd tot pH = 4-5 m.b.v. 90 ml 25 gew.% ammonia (1,20 mol) onder roeren bij een temperatuur van 60 -75°C. Na afkoelen tot een temperatuur van 25-30°C werd de gevormde p-hydoxyfenylglycine-suspensie, totaal volume 250 ml, gefiltreerd over een glasfilter en op het filtergewassen met achtereenvolgens 3 x 20 ml water en 3 x 20 ml methanol. De opbrengst bedraagt na drogen: 41,0 gram. Zuiverheid: >95% p-hydroxyfenylglycine (HPLC)

Het rendement op basis van glyoxylzuur is: 61,4%.

Voorbeeld II

Bij 50°C werd aan een mengsel van 85 ml H20, 107 gram (1,1 mol) sulfaminezuur, 94 gram (1 mol) fenol onder roeren 148gram (1 mol) 50 gew.% waterige glyoxylzuur oplossing gedoseerd in 2 uur. Vervolgens werd 4 uur bij een temperatuur van 70°C geroerd. Daarna werd geneutraliseerd met 25 gew.% ammonia bij 70°C. Na afkoelen tot een temperatuur van 25 a 30°C werd de suspensie gefiltreerd. Na wassen met 3 x 60 ml H20 en vervolgens drogen werd 99 gram droog produkt verkregen.

Het rendement berekend op glyoxylzuur was 59,5%.

Zuiverheid vaste stof: >97% p-hydroxyfenylglycine (HPLC).

Voorbeeld III

Bij kamertemperatuur werden onder roeren aan 90 ml water achtereenvolgens 78 gram (0,8 mol) sulfariiinezuur, 40 gram (0,42 mol) fenol en 58,7 gram (0,40 mol) 50 gew.% waterige glyoxylzuuroplossing toegevoegd. De verkregen suspensie werd onder roeren gedurende 3 uur op 97°C gehouden. Na afkoelen tot 70°C werd geneutraliseerd tot pH = 4 met 25 gew.% ammonia. Na afkoelen tot 20°C werd gefiltreerd en gewassen met 3 x 20 ml water. Na drogen werd 34 gram produkt verkregen.

Zuiverheid: > 95% d,1-p-hydroxyfenylglycine (HPLC).

Voorbeeld IV

Bij kamertemperatuur werd onder roeren aan 300 ml water achtereenvolgens 282 gram (3 mol) fenol en 320 gram (3,3 mol) sulfaminezuur toegevoegd. Bij 28°C werd 457 gram (3,08 mol) glyoxylzuur (50 gew.%) gedoseerd in 8 uur. Vervolgens werd gedurende 15 uur nageroerd bij 28°C. Daarna werd 1000 ml water toegevoegd en opgewarmd tot 65°C. Bij 65°C werd nog 6 uur nageroerd. In 1,5 uur werd geneutraliseerd to pH = 4,1 met 25 gew.% ammonia, waarna in 2 uur werd afgekoeld tot 40°C. Bij deze temperatuur werd nog 1 uur geroerd waarna filtratie plaatsvond gevolgd door wassen met 3 x 150 ml water. Na drogen werd 324 gram produkt verkregen.

Het rendement berekend op glyoxylzuur was: 65%

Zuiverheid: >98% d,1-p-hydroxyfenylglycine (HPLC).

Voorbeeld V

Bij kamertemperatuur werd onder roeren aan 300 ml water achtereenvolgens 282 gram (3 mol) fenol en>450 gram (4,6 mol) sulfaminezuur toegevoegd. Bij 30°C werd 450 gram (3 mol) glyoxylzuur gedoseerd in 6 uur. Vervolgens werd 15 uur nageroerd bij 28°C. Daarna werd 100Ό ml water toegevoegd en opgewarmd tot 65°C. Bij 65°C werd nog 2 uur nageroerd. In 1,5 uur werd bij een temperatuur van 70°C geneutraliseerd tot pH = 4 met 25 gew.% ammonia, waarna werd afgekoeld tot 40°C. Bij deze temperatuur werd nog 1 uur geroërd waarna filtratie plaatsvond gevolgd door wassen met 3 x 150 ml water. Na drogen werd 330 gram produkt verkregen.

Zuiverheid: >98% d,1-p-hydroxyfenylglycine (HPLC).

Voorbeeld VI

Bereiding van de methylester van p-hydroxyfenylglycine.

Bij kamertemperatuur werden onder roeren aan 25 ml water, 0,4 mol (40 gram) fenol en 0,4 mol (40 gram) sulfaminezuur toegevoegd. Vervolgens werd 0,4 mol (58,7 gram) glyoxylzuur gedoseerd bij 68-71°C gedurende 20 minuten. Dit mengsel werd gedurende 1,5 uur op een temperatuur van 70°C gehouden.

Vervolgens werd 70 ml tolueen toegevoegd en water azeotropisch verwijderd bij een temperatuur van 92-100°C gedurende 1 uur. Na toevoeging van 70 ml methanol werd het mengsel gedurende 2 uur op 74°C gehouden, waarna fasescheiding plaatsvond bij 25°C. De methanolische oplossing werd uitgegoten in een mengsel van 100 ml water en 60 ml 25 gew.% ammonia (20 minuten; 20-40°C). De gevormde ester werd afgefiltreerd bij 25°C en op een glasfilter gewassen met achtereenvolgens 3 x 25 ml water en 3 x 25 ml methanol. Het natgewicht bedroeg 64,6 gram; het drooggewicht was 42,9 gram.

Het rendement bedroeg 59,6%.

Voorbeeld VII

Bereiding van de methylester van p-hydroxyfenylglycine

Bij kamertemperatuur werden onder roeren aan 25 ml water, 0,4 mol (40 gram) fenol en 0,4 mol (40 gram) sulfaminezuur toegevoegd. Vervolgens werd 0,4 mol (58,7 gram van een 50,2 gew.% oplossing) glyoxylzuur gedoseerd bij 68-70°C gedurende 45 minuten. Dit mengsel werd.gedurende 2 uur op een temperatuur van 70°C gehouden.

Vervolgens werd 100 ml tolueen toegevöègd en 52 ml water azeotropisch verwijderd bij een temperatuur van 92-lll°C gedurende 75 minuten. Na toevoeging van 100 ml methanol en 10 ml geconcentreerd zwavelzuur, werd het mengsel gedurende 2,5 uur op 76°C gehouden, waarna fasescheiding plaatsvond bij 20°C. De methanolische oplossing.werd onder koeling toegedruppeld aan een mengsel van 175 ml water en 75 ml geconcentreerd ammonia. De gevormde ester werd afgefiltreerd bij 20°C en op een glasfilter gewassen met achtereenvolgens 3 x 25 ml water en 3 x 25 ml methanol. Het natgewicht bedroeg 62,8 gram; het drooggewicht was 45,8 gram.

Het rendement bedroeg 63,6%.

Voorbeeld VIII

Bereiding van p-hydroxyfenylglycineamide

Bij kamertemperatuur werden onder roeren aan 75 ml water, 1,0 mol (100 gram) fenol en 1,0 mol (100 gram) sulfaminezuur toegevoegd. Vervolgens werd 1,0 mol (146,8 gram van een 50,2 gew.% oplossing) glyoxylzuur gedoseerd bij 69-71°C gedurende 30 minuten. Dit mengsel werd gedurende 1,5 uur op een temperatuur van 70°C gehouden.

Vervolgens werd 250 ml tolueen toegevoegd en 145 ml water azeotropisch verwijderd bij een temperatuur van 92-100°C gedurende 1,5 uur. Na toevoeging van 200 ml methanol en 25 ml geconcentreerd zwavelzuur, werd het mengsel gedurende 2 uur op 77°C gehouden, waarna fasescheiding plaatsvond bij 30°C. De methanolische oplossing werd gedoseerd aan 250 ml 25 gew.% ammonia en gedurende 16 uur op 30°C gehouden bij 1,5 bar NH3-druk. Na aflaten van de NH3-druk werd de suspensie uitgegoten in 250 ml water. Het gevormde amide werd afgefiltreerd en op een glasfilter gewassen met achtereenvolgens 3 x 50 ml water en 3 x 50 ml methanol. Het natgewicht bedroeg 85 gram; het drooggewicht was 70,6 gram. Het p-hydroxyfenylglycineamide was dlc-zuiver en sulfaatvrij. HPLC-metingen wezen uit dat het gehalte aan o-hydroxyfenylglycineamide lager was dan 0,1%.

Het rendement bedroeg 42,5%.

Voorbeeld IX

Bereiding van p-hydroxyfenylglycine uitgaande van p-hydroxyamandelzuur en sulfaminezuur

Bij kamertemperatuur werden onder roeren aan 70 ml water, 0,4 mol (84 gram) natriumzout van p-hydroxyamandelzuur en 0,4 mol (38,8 gram) sulfaminezuur toegevoegd. Dit mengsel werd gedurende 7 uur op een temperatuur van 105°C gehouden. Vervolgens werd het reaktiemengsel geneutraliseerd met behulp van 32 ml 25 gew.% ammonia tot een zuurgraad van pH = 5 bij een temperatuur van 70-90°C.

Na afkoelen tot 30°C werd de kristallijne p-hydroxyfenylglycine d.m.v. filtratie geïsoleerd en op filter gewassen met achtereenvolgens 3 x 20 ml water en 3 x 25 ml methanol.

Het natgewicht bedroeg 53,5 gram; het drooggewicht was 45,8 gram.

Het rendement was 68,8%.

Zuiverheid: >99% p-hydroxyfenylglycine (HPLC)

Claims (10)

1. Werkwijze voor de bereiding van een α-aminozuur met de algemene formule (1),

(1) waarin R een arylgroep of een gesubstitueerde aryl-, cycloalkyl- of alkylgroep voorstelt, waarbij glyoxylzuur met de formule (2)

(2) of een precursor of derivaat daarvan, in contact wordt gebracht met een onverzadigde verbinding gekozen uit de groep aromaten, cycloalkenen en alkenen, met het kenmerk dat, de reaktie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van sulfaminezuur.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk dat, fenol wordt toegepast als onverzadigde verbinding gekozen uit de groep aromaten, cycloalkenen en alkenen.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de verhouding sulfaminezuur tot glyoxylzuur ligt tussen 1,1:0,9 en 0,9:1,1.

4. Werkwijze volgens een der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de molaire verhouding van de onverzadigde verbinding gekozen uit de groep aromaten, cycloalkenen en alkenen tot glyoxylzuur, ligt tussen 0,9:1,1 en 1,1:0,9.

5. Werkwijze voor de bereiding van p-hydroxyfenylglycine met de algemene formule (3),

(3) door omzetting van het overeenkomstige p-hydroxyamandelzuur met formule (4)

(4) in aanwezigheid van sulfaminezuur.

6. Werkwijze volgens een der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat in het reaktiemengsel tevens een sterk zuur aanwezig is.

7. Werkwijze voor de bereiding van een aminozure ester met de algemene formule (5),

< (5) waarin R een arylgroep of een gesubstitueerde aryl-, cycloalkyl- of alkylgroep voorstelt, waarin het overeenkomstige zuur verkregen volgens een der conclusies 1-6, vóór isolatie in contact wordt gebracht met methanol.

8. Werkwijze voor de bereiding van een aminozuuramide met de algemene formule

(1) waarin R een arylgroep of een gesubstitueerde aryl-, cycloalkyl- of alkylgroep voorstelt, waarin de overeenkomstige ester verkregen volgens conclusie 7, vóór isolatie wordt onderworpen aan een behandeling met ammoniak en vervolgens op bekende wijze wordt geïsoleerd.

9. Aminozuren, aminozure esters en aminozuuramiden verkregen met de werkwijze volgens een of meer der conclusies 1-8.

10. Werkwijze voor de bereiding van α-aminozuren en derivaten daarvan zoals beschreven en toegelicht aan de hand van de voorbeelden.