CN104370765A - D-苯甘氨酸和dl-苯甘氨酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法。所述方法包括以下步骤：将DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去离子水、浓氨水和酰胺基化合物直接投料，装于搪玻璃反应釜中反应，生成物取样进行HPLC分析，当原料DL-扁桃酸或者D-扁桃酸含小于2%时，结束反应，加入去离子水和活性炭升温至物料完全溶解后过滤，滤液进入结晶斧结晶，结晶产物加入去离子水进行甩虑洗涤，得到白色结晶物料，装入减压烘箱进行真空干燥处理，即可得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸。本发明利用活泼的酰胺基化合物，尤其是氨基磺酸与DL-扁桃酸或D-扁桃酸一步法反应得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸，此种方法收率高、副产物少、纯度高、原材料简单易得，实际应用和工业化前景好。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工中间体生产领域，具体涉及DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的制备方法。。
背景技术
DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸是合成氨苄青霉素和头孢氨苄的原料，在医、兽药领域有着广泛应用。DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸有多种合成方法，最常见的方法是苯甲醛、氰化钠和铵盐反应生成苯海因，然后酸解得到苯甘氨酸。此法使用剧毒的氰化物，应用受到极大限制。
2003年，《应用化工》第五卷32期，46—51页报道了张静等人，运用对羟基扁桃酸氨基磺酸一步反应得到对羟基苯甘氨酸，路线如下：
该研究表明，扁桃酸或者取代的扁桃酸的羟基容易被氨化。
1999年，《黑龙江医药科学》第六卷22期，29—30页，报道了周淑晶等人以扁桃酸为中间体，与尿素环合，然后水解得到苯甘氨酸，路线如下：
该方法产物收率低，中间过程繁琐，合成过程中，应用到氢氧化钡，成本高，难以大范围推广。
申请人长期从事扁桃酸结构研究，机理分析表明，扁桃酸的羟基是非常活泼的基团，容易和活泼的酰胺基化合物（氨基磺酸，氨基甲酸酯、邻苯二甲酰亚胺，尿素等）反应，得到苯甘氨酸。尽管扁桃酸的羟基很活泼，但仍不能直接和氨气或者氨水反应。。
发明内容
本发明针对现有DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸合成的技术问题，提供一种收率高、副产物少、纯度高、原材料简单易得、三废少，且可综合利用、极具生产价值的，以氨基磺酸和DL-扁桃酸或D-扁桃酸为原料，一步反应生成DL-苯甘氨酸或D -苯甘氨酸的方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法包括以下步骤：
（1）将DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去离子水、浓氨水和酰胺基化合物直接投料，装于搪玻璃反应釜中加热反应；
（2）对步骤（1）中的生成物取样，进行HPLC分析，原料DL-扁桃酸或者D-扁桃酸含小于2%时，结束反应；
（3）在步骤（2）所得生成物中加入去离子水和活性炭进行升温处理，物料完全溶解后，过滤，滤液进入结晶斧结晶；
(4)结晶结束后，对步骤（3）中的结晶产物加入去离子水进行洗涤甩虑，得到白色结晶物料；
（5）将步骤（4）所得的结晶物料装入减压烘箱进行真空干燥处理，即可得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸。
本发明在上述技术方案的基础上，做了以下改进。
优先地，所述步骤（1）中的DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去离子水、浓氨水和酰胺基化合物的重量比为1:5～8:0.5～1:07～0.8。
优先地，所述步骤（1）中反应温度为20～60℃，反应时间为2～10小时。
优选地，所述步骤（1）的酰胺基化合物，包括氨基磺酸，氨基甲酸酯、邻苯二甲酰亚胺等，优选氨基磺酸。
优先地，所述步骤（3）中加入的去离子水和活性炭与步骤（1）中DL-扁桃酸或者D-扁桃酸加入量的重量比分别为5～6:1和0.01:1。
优先地，所述步骤（3）中活性炭反应温度为80～90℃，滤液结晶温度为0～5℃，结晶时间为5～10小时。
优选地，所述步骤（4）中的去离子水加入量与步骤（3）中结晶产物重量比为0.1:1，去离子水温度为0～5℃。
优选地，所述步骤（5）中的结晶物料真空干燥的温度为40～60℃，时间为4～6小时。
本发明针对现有DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸合成的技术问题，提供一种DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸合成新工艺，其有益效果在于：本发明利用活泼的酰胺基化合物，尤其是氨基磺酸与DL-扁桃酸或D-扁桃酸一步法反应得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸，此种方法收率高、副产物少、纯度高、原材料简单易得、三废少，且可综合利用、极具生产价值的，实际应用和工业化前景好。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面对本发明作进一步详细描述，应当理解，此处所描述的具体方案仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下为本发明的技术路线：
1、以DL-扁桃酸和活泼的酰胺基化合物，如氨基磺酸，氨基甲酸酯、邻苯二甲酰亚胺等为原料，一步反应得到DL-苯甘氨酸。
2、以D-扁桃酸和活泼的酰胺基化合物，如氨基磺酸，氨基甲酸酯、邻苯二甲酰亚胺等为原料，一步反应得到D-苯甘氨酸。
将DL-扁桃酸或者D-扁桃酸1份， 去离子水5～8份，浓氨水0.5～1份，酰胺基化合物，如氨基磺酸等0.7～0.8份，加入到搪玻璃反应釜中，在20～60℃条件下，反应2～10小时，取样，HPLC分析，当原料DL-扁桃酸或者D-扁桃酸小于2%时，结束反应；加入去离子水5～6份，活性炭0.01份，升温至80～90℃，物料完全溶解后，过滤，滤液进结晶釜，在温度为0～5℃条件下，结晶5～10小时；结晶物料甩滤，用0.1份温度为0～5℃的去离子水洗涤，得到白色结晶物料进入减压烘箱，在温度为40～60℃，真空干燥4～6小时，即可得到0.85～0.9份DL-苯甘氨酸或者D-苯甘氨酸，产物收率为85～90%。甩滤的滤液中主要成分是铵盐，减压浓缩后，水循环套用，蒸干的硫酸铵等铵盐可以做复合肥。
下边以四个实施例对本发明DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸合成做进一步详细描述。
实施例1
DL-扁桃酸150g，800g去离子水，含量为27%的浓氨水80g，108g氨基磺酸，加入3000 ml三口瓶中，在50℃温度下反应6小时，取样，HPLC分析，原料DL-扁桃酸归一法含量为1.2%时，结束反应，加入去离子水750g，活性炭1.5g，升温至80～90℃，物料完全溶解后，趁热过滤，滤液收集在三角瓶中放入冰箱，在0～5℃条件下过夜，甩虑，用15 g 温度为0～5℃去离子水洗涤，得到白色结晶物料，放入减压烘箱，40～60℃，真空干燥6小时，即可得到133 g DL-苯甘氨酸，本实施例中，DL-苯甘氨酸收率为88.0%。
实施例2
D-扁桃酸150g， 800g去离子水，含量为27%的浓氨水80g，106g氨基磺酸，加入3000 ml三口瓶中，在温度40℃条件下反应10小时，取样，HPLC分析，原料DL-扁桃酸归一法含量为1.8%时，结束反应，加入去离子水750g，活性炭1.5g，升温至80～90℃，物料完全溶解后，趁热过滤，滤液收集在三角瓶中放入冰箱，在0～5℃温度条件下过夜，甩滤，用15 g 温度为0～5℃去离子水洗涤，得到白色结晶物料，放入减压烘箱，40～60℃，真空干燥4小时，即可得到130g D-苯甘氨酸，本实施例中，D-苯甘氨酸收率为86.1%。
实施例3
DL-扁桃酸50 kg，280 kg去离子水，含量为27%的浓氨水40 kg，36 kg氨基磺酸，加入到1000L搪玻璃反应釜瓶中，在60℃条件下反应8小时，取样，HPLC分析，原料DL-扁桃酸归一法含量为1.6%时，结束反应，加入去离子水320 kg，活性炭0.5 kg，升温至80～90℃，物料完全溶解后，趁热过滤，滤液进入另一1000L搪玻璃结晶釜中，夹套通入冷冻盐水，控制温度在0～5℃，结晶8小时，甩滤，用5 kg 温度为0～5℃的去离子水洗涤，得到白色结晶物料，进入减压干燥箱，在温度万为40～60℃条件下，真空干燥4小时，即可得到43.4 kg DL-苯甘氨酸，本实施例中，DL-苯甘氨酸收率为87.1%。
实施例4
D-扁桃酸60kg， 300kg去离子水，含量为27%的浓氨水40 kg，42 kg氨基磺酸，加入到1000L搪玻璃反应釜瓶中，在50℃下反应10小时，取样，HPLC分析，原料D-扁桃酸归一法含量为1.5%时，结束反应，加入去离子水320 kg，活性炭0.6 kg，升温至80～90℃，物料完全溶解后，趁热过滤，滤液进入另一1000L搪玻璃结晶釜中，夹套通入冷冻盐水，控制温度在0～5℃，结晶10小时，甩滤，用6 kg 温度为0～5℃去离子水洗涤，得到白色结晶物料，进入减压干燥箱，40-60℃温度条件下，真空干燥5小时，即可得到50.8 kg D-苯甘氨酸，本实施例中，D-苯甘氨酸收率为85.2%。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法包括以下步骤：
（1）将DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去离子水、浓氨水和酰胺基化合物直接投料，装于搪玻璃反应釜中加热反应；
（2）在步骤（1）所得生成物中加入去离子水和活性炭进行升温处理，物料完全溶解后，过滤，滤液进入结晶斧结晶；
(3)结晶结束后，对步骤（2）中的结晶产物加入去离子水进行甩虑洗涤，得到白色结晶物料；
（4）将步骤（3）所得的结晶物料装入减压烘箱进行真空干燥处理，即可得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸。
2.根据权利1所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步骤（1）中的DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去离子水、浓氨水和酰胺基化合物的重量比为1:5～8:0.5～1:07～0.8。
3.根据权利1所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步骤（1）中反应温度为20～60℃，反应时间为2～10小时。
4.根据权利1所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步骤（1）的酰胺基化合物，包括氨基磺酸，氨基甲酸酯、邻苯二甲酰亚胺等，优选氨基磺酸。
5.根据权利1所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步骤（2）中加入的去离子水和活性炭与步骤（1）中DL-扁桃酸或者D-扁桃酸加入量的重量比分别为5～6:1和0.01:1。
6.根据权利1所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步骤（2）中活性炭反应温度为80～90℃，滤液结晶温度为0～5℃，结晶时间为5～10小时。
7.根据权利1所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步骤（3）中的去离子水加入量与步骤（3）中结晶产物重量比为0.1:1，去离子水温度为0～5℃。
8.根据权利1所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步骤（4）中的结晶物料真空干燥的温度为40～60℃，时间为4～6小时。
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