CN104370765A - D-苯甘氨酸和dl-苯甘氨酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法。所述方法包括以下步骤:将DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去离子水、浓氨水和酰胺基化合物直接投料,装于搪玻璃反应釜中反应,生成物取样进行HPLC分析,当原料DL-扁桃酸或者D-扁桃酸含小于2%时,结束反应,加入去离子水和活性炭升温至物料完全溶解后过滤,滤液进入结晶斧结晶,结晶产物加入去离子水进行甩虑洗涤,得到白色结晶物料,装入减压烘箱进行真空干燥处理,即可得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸。本发明利用活泼的酰胺基化合物,尤其是氨基磺酸与DL-扁桃酸或D-扁桃酸一步法反应得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸,此种方法收率高、副产物少、纯度高、原材料简单易得,实际应用和工业化前景好。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工中间体生产领域,具体涉及DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的制备方法。。
背景技术
DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸是合成氨苄青霉素和头孢氨苄的原料,在医、兽药领域有着广泛应用。DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸有多种合成方法,最常见的方法是苯甲醛、氰化钠和铵盐反应生成苯海因,然后酸解得到苯甘氨酸。此法使用剧毒的氰化物,应用受到极大限制。
2003年,《应用化工》第五卷32期,46—51页报道了张静等人,运用对羟基扁桃酸氨基磺酸一步反应得到对羟基苯甘氨酸,路线如下:
该研究表明,扁桃酸或者取代的扁桃酸的羟基容易被氨化。
1999年,《黑龙江医药科学》第六卷22期,29—30页,报道了周淑晶等人以扁桃酸为中间体,与尿素环合,然后水解得到苯甘氨酸,路线如下:
该方法产物收率低,中间过程繁琐,合成过程中,应用到氢氧化钡,成本高,难以大范围推广。
申请人长期从事扁桃酸结构研究,机理分析表明,扁桃酸的羟基是非常活泼的基团,容易和活泼的酰胺基化合物(氨基磺酸,氨基甲酸酯、邻苯二甲酰亚胺,尿素等)反应,得到苯甘氨酸。尽管扁桃酸的羟基很活泼,但仍不能直接和氨气或者氨水反应。。
发明内容
本发明针对现有DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸合成的技术问题,提供一种收率高、副产物少、纯度高、原材料简单易得、三废少,且可综合利用、极具生产价值的,以氨基磺酸和DL-扁桃酸或D-扁桃酸为原料,一步反应生成DL-苯甘氨酸或D -苯甘氨酸的方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下:DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法包括以下步骤:
(1)将DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去离子水、浓氨水和酰胺基化合物直接投料,装于搪玻璃反应釜中加热反应;
(2)对步骤(1)中的生成物取样,进行HPLC分析,原料DL-扁桃酸或者D-扁桃酸含小于2%时,结束反应;
(3)在步骤(2)所得生成物中加入去离子水和活性炭进行升温处理,物料完全溶解后,过滤,滤液进入结晶斧结晶;
(4)结晶结束后,对步骤(3)中的结晶产物加入去离子水进行洗涤甩虑,得到白色结晶物料;
(5)将步骤(4)所得的结晶物料装入减压烘箱进行真空干燥处理,即可得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸。
本发明在上述技术方案的基础上,做了以下改进。
优先地,所述步骤(1)中的DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去离子水、浓氨水和酰胺基化合物的重量比为1:5~8:0.5~1:07~0.8。
优先地,所述步骤(1)中反应温度为20~60℃,反应时间为2~10小时。
优选地,所述步骤(1)的酰胺基化合物,包括氨基磺酸,氨基甲酸酯、邻苯二甲酰亚胺等,优选氨基磺酸。
优先地,所述步骤(3)中加入的去离子水和活性炭与步骤(1)中DL-扁桃酸或者D-扁桃酸加入量的重量比分别为5~6:1和0.01:1。
优先地,所述步骤(3)中活性炭反应温度为80~90℃,滤液结晶温度为0~5℃,结晶时间为5~10小时。
优选地,所述步骤(4)中的去离子水加入量与步骤(3)中结晶产物重量比为0.1:1,去离子水温度为0~5℃。
优选地,所述步骤(5)中的结晶物料真空干燥的温度为40~60℃,时间为4~6小时。
本发明针对现有DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸合成的技术问题,提供一种DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸合成新工艺,其有益效果在于:本发明利用活泼的酰胺基化合物,尤其是氨基磺酸与DL-扁桃酸或D-扁桃酸一步法反应得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸,此种方法收率高、副产物少、纯度高、原材料简单易得、三废少,且可综合利用、极具生产价值的,实际应用和工业化前景好。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,下面对本发明作进一步详细描述,应当理解,此处所描述的具体方案仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
以下为本发明的技术路线:
1、以DL-扁桃酸和活泼的酰胺基化合物,如氨基磺酸,氨基甲酸酯、邻苯二甲酰亚胺等为原料,一步反应得到DL-苯甘氨酸。
2、以D-扁桃酸和活泼的酰胺基化合物,如氨基磺酸,氨基甲酸酯、邻苯二甲酰亚胺等为原料,一步反应得到D-苯甘氨酸。
将DL-扁桃酸或者D-扁桃酸1份, 去离子水5~8份,浓氨水0.5~1份,酰胺基化合物,如氨基磺酸等0.7~0.8份,加入到搪玻璃反应釜中,在20~60℃条件下,反应2~10小时,取样,HPLC分析,当原料DL-扁桃酸或者D-扁桃酸小于2%时,结束反应;加入去离子水5~6份,活性炭0.01份,升温至80~90℃,物料完全溶解后,过滤,滤液进结晶釜,在温度为0~5℃条件下,结晶5~10小时;结晶物料甩滤,用0.1份温度为0~5℃的去离子水洗涤,得到白色结晶物料进入减压烘箱,在温度为40~60℃,真空干燥4~6小时,即可得到0.85~0.9份DL-苯甘氨酸或者D-苯甘氨酸,产物收率为85~90%。甩滤的滤液中主要成分是铵盐,减压浓缩后,水循环套用,蒸干的硫酸铵等铵盐可以做复合肥。
下边以四个实施例对本发明DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸合成做进一步详细描述。
实施例1
DL-扁桃酸150g,800g去离子水,含量为27%的浓氨水80g,108g氨基磺酸,加入3000 ml三口瓶中,在50℃温度下反应6小时,取样,HPLC分析,原料DL-扁桃酸归一法含量为1.2%时,结束反应,加入去离子水750g,活性炭1.5g,升温至80~90℃,物料完全溶解后,趁热过滤,滤液收集在三角瓶中放入冰箱,在0~5℃条件下过夜,甩虑,用15 g 温度为0~5℃去离子水洗涤,得到白色结晶物料,放入减压烘箱,40~60℃,真空干燥6小时,即可得到133 g DL-苯甘氨酸,本实施例中,DL-苯甘氨酸收率为88.0%。
实施例2
D-扁桃酸150g, 800g去离子水,含量为27%的浓氨水80g,106g氨基磺酸,加入3000 ml三口瓶中,在温度40℃条件下反应10小时,取样,HPLC分析,原料DL-扁桃酸归一法含量为1.8%时,结束反应,加入去离子水750g,活性炭1.5g,升温至80~90℃,物料完全溶解后,趁热过滤,滤液收集在三角瓶中放入冰箱,在0~5℃温度条件下过夜,甩滤,用15 g 温度为0~5℃去离子水洗涤,得到白色结晶物料,放入减压烘箱,40~60℃,真空干燥4小时,即可得到130g D-苯甘氨酸,本实施例中,D-苯甘氨酸收率为86.1%。
实施例3
DL-扁桃酸50 kg,280 kg去离子水,含量为27%的浓氨水40 kg,36 kg氨基磺酸,加入到1000L搪玻璃反应釜瓶中,在60℃条件下反应8小时,取样,HPLC分析,原料DL-扁桃酸归一法含量为1.6%时,结束反应,加入去离子水320 kg,活性炭0.5 kg,升温至80~90℃,物料完全溶解后,趁热过滤,滤液进入另一1000L搪玻璃结晶釜中,夹套通入冷冻盐水,控制温度在0~5℃,结晶8小时,甩滤,用5 kg 温度为0~5℃的去离子水洗涤,得到白色结晶物料,进入减压干燥箱,在温度万为40~60℃条件下,真空干燥4小时,即可得到43.4 kg DL-苯甘氨酸,本实施例中,DL-苯甘氨酸收率为87.1%。
实施例4
D-扁桃酸60kg, 300kg去离子水,含量为27%的浓氨水40 kg,42 kg氨基磺酸,加入到1000L搪玻璃反应釜瓶中,在50℃下反应10小时,取样,HPLC分析,原料D-扁桃酸归一法含量为1.5%时,结束反应,加入去离子水320 kg,活性炭0.6 kg,升温至80~90℃,物料完全溶解后,趁热过滤,滤液进入另一1000L搪玻璃结晶釜中,夹套通入冷冻盐水,控制温度在0~5℃,结晶10小时,甩滤,用6 kg 温度为0~5℃去离子水洗涤,得到白色结晶物料,进入减压干燥箱,40-60℃温度条件下,真空干燥5小时,即可得到50.8 kg D-苯甘氨酸,本实施例中,D-苯甘氨酸收率为85.2%。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法包括以下步骤:
(1)将DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去离子水、浓氨水和酰胺基化合物直接投料,装于搪玻璃反应釜中加热反应;
(2)在步骤(1)所得生成物中加入去离子水和活性炭进行升温处理,物料完全溶解后,过滤,滤液进入结晶斧结晶;
(3)结晶结束后,对步骤(2)中的结晶产物加入去离子水进行甩虑洗涤,得到白色结晶物料;
(4)将步骤(3)所得的结晶物料装入减压烘箱进行真空干燥处理,即可得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸。
2.根据权利1所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于,所述步骤(1)中的DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去离子水、浓氨水和酰胺基化合物的重量比为1:5~8:0.5~1:07~0.8。
3.根据权利1所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于,所述步骤(1)中反应温度为20~60℃,反应时间为2~10小时。
4.根据权利1所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于,所述步骤(1)的酰胺基化合物,包括氨基磺酸,氨基甲酸酯、邻苯二甲酰亚胺等,优选氨基磺酸。
5.根据权利1所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于,所述步骤(2)中加入的去离子水和活性炭与步骤(1)中DL-扁桃酸或者D-扁桃酸加入量的重量比分别为5~6:1和0.01:1。
6.根据权利1所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于,所述步骤(2)中活性炭反应温度为80~90℃,滤液结晶温度为0~5℃,结晶时间为5~10小时。
7.根据权利1所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于,所述步骤(3)中的去离子水加入量与步骤(3)中结晶产物重量比为0.1:1,去离子水温度为0~5℃。
8.根据权利1所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于,所述步骤(4)中的结晶物料真空干燥的温度为40~60℃,时间为4~6小时。
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