CN101362703A - 对羟基苯甘氨酸合成技术 - Google Patents
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Abstract
本发明所述领域属于医药化工中间体生产领域，是关于对羟基苯甘氨酸(HPG)合成技术。本发明的目的是这样实现的：苯酚与乙醛酸、水、氨基磺酸在催化剂如苯磺酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸等的作用下一锅烩反应，反应结束，投入少量还原性物质如：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸羟胺等，最后用碱调pH值，母液分离用大量水洗，然后用有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、冰醋酸等洗，得到的产品HPG为白色粉末，含量(NPLC)≥98.5，可满足拆分需要。该方法具有生产成本低，操作简单易行，质量稳定等特点。
Description
所属领域
本发明所述的技术领域为医药化工中间体生产领域，是关于具有下述结构的化合物的制备技术：
化学名称对羟基苯甘氨酸(简称HPG)，通过化学合成得到的是外消旋混合物，经拆分后制得左旋对羟基苯甘氨酸，是半合成阿莫西林、头孢羟氨苄的侧链。
背景技术
经典的合成方法是用对羟基苯甲醛与氰化钠经streck反应并经氨解，水解制得目标产物HPG，但该法使用剧毒的氰化钠，目前已被淘汰。
苯酚与乙醛酸缩合可制得对羟基扁桃酸，后者经氨解可生成目标产物HPG，但该法中对羟基扁桃酸不易分离，总收率只有40％.
US4205185用苯酚、乙醛酸和氨盐一步合成DL-HPG，但只收率有30％。
近年来，DSM公司开发出了由苯酚、乙醛酸和氨基磺酸一步合成DL-HPG的工艺，由于其工艺简单，条件温和，成本低，在HPG的合成中得到了广泛的应用，其最高收率可达60％。但是该工艺合成的HPG颜色和纯度均不能满足拆分的要求，须经精制方可达标，这样既增加了成本，也使工艺操作复杂。
本发明克服了上述缺点，经一步合成得到的HPG，其质量指标可满足拆分工艺的要求。
发明内容
本发明是这样实现的，苯酚与乙醛酸在在一定比例、催化剂温度、时间的作用下一锅烩反应，反应结束，投入少量还原性物质如：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸羟胺等，最后用碱调PH值，母液分离用大量水洗，结晶，然后用有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、冰醋酸等洗，得到的产品HPG为白色粉末，含量(NPLC)≥98.5，可满足拆分需要。
本发明所用苯酚为工业苯酚。
本发明所用乙醛酸为10-50％浓度的乙醛酸，市售商品乙醛酸浓度为40％，也可满足本发明要求；乙二醛氧化法直接值的乙醛酸浓缩之前浓度为16-20％，该浓度的乙醛酸也可满足本发明要求。
苯酚与乙醛酸的比(摩尔比)也可是1：0.9—2，最好的是1：1.2—1.3。
催化剂可以是有机磺酸类，如苯磺酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸等，其中对甲苯磺酸价廉易得是最适合的催化剂，催化剂的加入量为苯酚质量的1—10％，最好是1—5％。
反应温度应在25—90℃之间，较理想的是在30—80℃，最好是在40—70℃。反应可以是始终保持特定的温度，也可以在不同的温度下分阶段反应。第一阶段可在35-45℃反应，第二阶段可在60-75℃反应。
反应时间为5—20小时，较理想的是在8—16小时，最好是在10—14小时。
反应结束，投入少量还原性物质，如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸羟胺等。其中亚硫酸氢钠价廉易得是较理想的还原剂。其加入量是原料苯酚的5％，还原剂的加入可明显改变产品的颜色。
最后用碱调PH值，碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂及其溶液，也可以是氨水，PH控制在3—6，，较理想的是在4—5，最好是在4.0—4.5之间，反应温度控制在25—70℃之间，最好是45—65℃之间。
结晶温度应在0--60℃之间，较理想的是在25—50℃，最好是在35—40℃之间，结晶时间1—10小时，最好是2小时。
母液分离用大量水洗，然后用有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、冰醋酸等洗，其中尤以甲醇效果最好，得到的产品HPG为白色粉末，含量(NPLC)≥98.5，可满足拆分需要。
以下是其实例，但本发明不受其局限。
例1：5000L搪瓷反应釜中，投入40％乙醛酸740Kg，水580Kg，熔融的苯酚400Kg，氨基磺酸500Kg，对甲苯磺酸5Kg，搅拌升温至70℃，保温反应12小时，反应完毕，加入水500Kg，亚硫酸氢钠20Kg，降温至45℃，滴加氨水，在2小时之间调PH值4.2，降温至40℃，离心分离，水洗至无泡沫，甲醇洗至滤液无色，干燥得HPG374Kg，含量98.8％，收率56.0％。
例2：5000L搪瓷反应釜中，投入40％乙醛酸740Kg，水580Kg，熔融的苯酚400Kg，氨基磺酸500Kg，对甲苯磺酸5Kg，搅拌升温至35℃，在35—40℃保温反应6小时，然后升温至65—70℃保温反应8小时，其他后道工序同例1，得到DL—HPG434Kg，含量98.9％，收率65％。
例3：除投入的乙醛酸为自制19.3％1534Kg外，其他工序同例2，得到DL-HPG435Kg，含量(HPLC)98.8％，收率65％。
Claims (10)
1.对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于苯酚与乙醛酸、氨基磺酸、催化剂、水在一定比例、温度、时间的作用下一锅烩反应，反应结束，投入还原性物质，最后用碱调PH值，结晶，母液分离用大量水洗，然后用有机溶剂洗涤，得到的产品HPG为白色粉末。
2.根据权力要求1所述对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于所述的苯酚为工业苯酚。所述的乙醛酸为10-50％浓度的乙醛酸，市售商品乙醛酸浓度为40％，也可满足本发明要求；乙二醛氧化法直接值的乙醛酸浓缩之前浓度为16-20％，该浓度的乙醛酸也可满足本发明要求。
3.根据权力要求1所述对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于所述的苯酚与乙醛酸在一定比例下是指苯酚与乙醛酸的比(摩尔比)也可是1：0.9—2，最好的是1：1.2—1.3。
4.根据权力要求1所述对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于所述的催化剂可以是有机磺酸类，如苯磺酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸等，其中对甲苯磺酸价廉易得是最适合的催化剂，催化剂的加入量为苯酚质量的1—10％，最好是1—5％。
5.根据权力要求1所述对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于所述的反应温度应在25—90℃之间，较理想的是在30—80℃，最好是在40—70℃。反应可以是始终保持特定的温度，也可以在不同的温度下分阶段反应。第一阶段可在35-45℃反应，第二阶段可在60-75℃反应。
6.根据权力要求1所述对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于所述的反应时间为5—20小时，较理想的是在8—16小时，最好是在10—14小时。
7.根据权力要求1所述对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于所述的还原性物质是：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸羟胺等，其中亚硫酸氢钠价廉易得是较理想的还原剂；其加入量是原料苯酚的0.1％。
8.根据权力要求1所述对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于碱调PH值，碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂及其溶液，也可以是氨水，PH控制在3—6，，较理想的是在4—5，最好是在4.0—4.5之间，反应温度控制在25—70℃之间，最好是45—65℃之间。
9.根据权力要求1所述对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于所述的结晶温度应在0—60℃之间，较理想的是在25—50℃，最好是在35—40℃之间，结晶时间1—10小时，最好是2小时。
10.根据权力要求1所述对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于母液分离用大量水洗，然后用有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、冰醋酸洗，其中尤以甲醇效果最好，得到的产品HPG为白色粉末，含量(NPLC)≥98.5，可满足拆分需要。
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