CN101362703B - 对羟基苯甘氨酸合成技术 - Google Patents
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Abstract
本发明所述领域医药化工中间体生产领域，是关于对羟基苯甘氨酸(HPG)合成技术。本发明的目的是这样实现的：苯酚与乙醛酸、水、氨基磺酸在催化剂如苯磺酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸等的作用下一锅烩反应，反应结束，投入少量还原性物质如：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸羟胺等，最后用碱调pH值，母液分离用大量水洗，然后用有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、冰醋酸等洗，得到的产品HPG为白色粉末，含量(NPLC)≥98.5，可满足拆分需要。该方法具有生产成本低，操作简单易行，质量稳定等特点。
Description
所属领域
本发明所述的技术领域为医药化工中间体生产领域，是关于具有下述结构的化合物的制备技术：
化学名称对羟基苯甘氨酸(简称HPG)，通过化学合成得到的是外消旋混合物，经拆分后制得左旋对羟基苯甘氨酸，是半合成阿莫西林、头孢羟氨苄的侧链。
背景技术
经典的合成方法是用对羟基苯甲醛与氰化钠经streck反应并经氨解，水解制得目标产物HPG，但该法使用剧毒的氰化钠，目前已被淘汰。
苯酚与乙醛酸缩合可制得对羟基扁桃酸，后者经氨解可生成目标产物HPG，但该法中对羟基扁桃酸不易分离，总收率只有40％.
US4205185用苯酚、乙醛酸和氨盐一步合成DL-HPG，但只收率有30％。
近年来，DSM公司开发出了由苯酚、乙醛酸和氨基磺酸一步合成DL-HPG的工艺，由于其工艺简单，条件温和，成本低，在HPG的合成中得到了广泛的应用，其最高收率可达60％。但是该工艺合成的HPG颜色和纯度均不能满足拆分的要求，须经精制方可达标，这样既增加了成本，也使工艺操作复杂。
本发明克服了上述缺点，经一步合成得到的HPG，其质量指标可满足拆分工艺的要求。
发明内容
本发明是这样实现的，苯酚与乙醛酸在在一定比例、催化剂温度、时间的作用下一锅烩反应，反应结束，投入少量还原性物质如：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸羟胺等，最后用碱调PH值，母液分离用大量水洗，结晶，然后用有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、冰醋酸等洗，得到的产品HPG为白色粉末，含量(NPLC)≥98.5，可满足拆分需要。
本发明所用苯酚为工业苯酚。
本发明所用乙醛酸为10-50％浓度的乙醛酸，市售商品乙醛酸浓度为40％，也可满足本发明要求；乙二醛氧化法直接值的乙醛酸浓缩之前浓度为16-20％，该浓度的乙醛酸也可满足本发明要求。
苯酚与乙醛酸的比(摩尔比)也可是1：0.9—2，最好的是1：1.2—1.3。
催化剂可以是有机磺酸类，如苯磺酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸等，其中对甲苯磺酸价廉易得是最适合的催化剂，催化剂的加入量为苯酚质量的1—10％，最好是1—5％。
反应温度应在25—90℃之间，较理想的是在30—80℃，最好是在40—70℃。反应可以是始终保持特定的温度，也可以在不同的温度下分阶段反应。第一阶段可在35-45℃反应，第二阶段可在60-75℃反应。
反应时间为5—20小时，较理想的是在8—16小时，最好是在10—14小时。
反应结束，投入少量还原性物质，如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸羟胺等。其中亚硫酸氢钠价廉易得是较理想的还原剂。其加入量是原料苯酚的5％，还原剂的加入可明显改变产品的颜色。
最后用碱调PH值，碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂及其溶液，也可以是氨水，PH控制在3—6，，较理想的是在4—5，最好是在4.0—4.5之间，反应温度控制在25—70℃之间，最好是45—65℃之间。
结晶温度应在0—60℃之间，较理想的是在25—50℃，最好是在35—40℃之间，结晶时间1—10小时，最好是2小时。
母液分离用大量水洗，然后用有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、冰醋酸等洗，其中尤以甲醇效果最好，得到的产品HPG为白色粉末，含量(NPLC)≥98.5，可满足拆分需要。
以下是其实例，但本发明不受其局限。
例1：5000L搪瓷反应釜中，投入40％乙醛酸740Kg，水580Kg，熔融的苯酚400Kg，氨基磺酸500Kg，对甲苯磺酸5Kg，搅拌升温至70℃，保温反应12小时，反应完毕，加入水500Kg，亚硫酸氢钠20Kg，降温至45℃，滴加氨水，在2小时之间调PH值4.2，降温至40℃，离心分离，水洗至无泡沫，甲醇洗至滤液无色，干燥得HPG374Kg，含量98.8％，收率56.0％。
例2：5000L搪瓷反应釜中，投入40％乙醛酸740Kg，水580Kg，熔融的苯酚400Kg，氨基磺酸500Kg，对甲苯磺酸5Kg，搅拌升温至35℃，在35—40℃保温反应6小时，然后升温至65—70℃保温反应8小时，其他后道工序同例1，得到DL—HPG434Kg，含量98.9％，收率65％。
例3：除投入的乙醛酸为自制19.3％1534Kg外，其他工序同例2，得到DL-HPG435Kg，含量(HPLC)98.8％，收率65％。
Claims (10)
1.一种对羟基苯甘氨酸的合成方法，其特征在于，苯酚与乙醛酸、氨基磺酸、催化剂和水在一定比例、温度、时间下一锅烩反应，反应结束，投入还原性物质，最后用碱调节PH值，结晶，母液分离用大量水洗，然后用有机溶剂洗涤，得到白色粉末状的对羟基苯甘氨酸，所述催化剂为有机磺酸类催化剂。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的苯酚为工业苯酚；所述的乙醛酸为10-50％浓度的乙醛酸。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的苯酚与乙醛酸的摩尔比为1∶0.9-2。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的催化剂为苯磺酸、对甲苯磺酸或邻甲苯磺酸，所述催化剂的加入量为苯酚质量的1-10％。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的反应温度在25-90℃之间。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的反应时间为5-20小时。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的还原性物质是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或盐酸羟胺，其加入量是原料苯酚的0.1％。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，碱调PH值时，所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂及其溶液或氨水，PH控制在3-6之间，反应温度控制在25-70℃之间。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的结晶温度在0-60℃之间，结晶时间1-10小时。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或冰醋酸。
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