JP2007514681A - ビタミンａアセテートの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、β-ビニルイオニリデンエチルトリフェニルホスホニウム塩を得るために、β-ビニルイオノールとトリフェニルホスフィンとを、60〜80重量％のメタノール、10〜20重量％の水及び10〜20重量％の５〜８個の原子を有する脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素からなる溶媒混合物中で硫酸の存在下に反応させ、次いで引き続き、4-アセトキシ-2-メチル-ブタ-2-エンアールを用いてウィッティヒ反応させることによる、ビタミンＡアセテートの製造方法に関する。
Description
本発明は、β-ビニルイオノールとトリフェニルホスフィンとを、硫酸の存在下に反応させてβ-イオニリデンエチルトリフェニルホスホニウム塩（Ｃ１５塩）を与え、次いで 4-アセトキシ-2-メチルブタ-2-エンアール（Ｃ５アセテート）とウィッティヒ反応させることによる、ビタミンＡアセテート（ＶＡＡ）の製造方法に関する。
ビタミンＡアセテートは、医薬品及び化粧品の分野並びに食品製品及び食品サプリメント及び動物栄養における食品添加物に広く使用される重要な工業製品である。
DE-A 2729974 には、β-ビニルイオノールから出発して硫酸の存在下にトリフェニルホスフィンと反応させることによる、Ｃ１５塩の工業的合成が記載されている。低級脂肪族アルコール、特にメタノールが溶媒として記載されている。
Curley et al. は、J. Org. Chem. 1984, 49, 1941-44に、ＨＢｒの存在下のメタノール性溶液中での同じ反応を記載している。
DE-A 1279677 には、Ｃ１５塩とＣ５アセテートとのウィッティヒ反応をメタノール性溶液中で５℃未満の温度において行う連続的方法が開示されている。
水及びハロゲン化有機溶媒からなる二相系中で反応を０〜60℃の温度において管理することは、DE A 2636879 に記載されている。
DE-A 2733231 には、種々のＣ１５塩とＣ５アセテートとを水中で０〜約100℃の温度においてウィッティヒ反応させる実施形態が記載されている。炭酸アルカリ土類金属のほかに、アンモニアが塩基として開示されている。硫酸、硫酸水素塩又はリン酸の使用により得られたＣ１５塩の反応は、室温で特に好都合に行われる。
ビタミンＡアセテート合成の工業的な複雑さから見て、全体的な方法、従って完全な製造方法の個々の段階を最適化し、従ってより経済的にすることが依然として必要である。
本発明の目的は、ビタミンＡアセテートへのβ-ビニルイオノールの変換を、工業的及び経済的に有利な温度範囲内で高い変化率及び高い時空収率で行うことを可能にする方法を提供することである。
我々は、式(I)
で表されるビタミンＡアセテートを製造するために、式(II)
で表されるβ-ビニルイオノールとトリフェニルホスフィンとを硫酸の存在下に反応させて、式(III)
（式中、Ｘ− はＨＳＯ４ − 及び／又はａＣＨ３ＳＯ４ − である）で表されるＣ１５塩を与え、そして引き続き、溶媒としての水中で塩基の存在下に、式(IV)
で表されるＣ５アセテートとウィッティヒ反応させることによる上記製造方法であって、式IIIのＣ１５塩の合成が、
60〜80重量％のメタノール、
10〜20重量％の水及び
10〜20重量％の５〜８個の炭素原子を有する脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素
（ここで、上記範囲内で選択した重量％データは合計100重量％になるべきである）
からなる溶媒混合物中で45〜55℃の温度においてβ-ビニルイオノールから出発する、上記ビタミンＡアセテートの製造方法を提供することによって、上記目的が達成されることを見出した。
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如何なる方法で製造されたβ-ビニルイオノールも、Ｃ１５塩を製造するために適している。普通に採用されるβ-ビニルイオノールは、約90〜約99％の純度、好ましくは約90〜約95％の純度を有する。
本発明の目的で挙げられる１個以上のオレフィン性不飽和を有する全ての化合物は、それら各自の可能な二重結合異性体の形態又はその混合物の形態で採用又は取得することができる。
例えば市販のトリフェニルホスフィンは、β-ビニルイオノールの変換のために適している。本発明の目的で採用されるトリフェニルホスフィンは、約95〜約99.9％、好ましくは約98〜約99.9％の純度を有することが有利である。採用されるトリフェニルホスフィンの量は、β-ビニルイオノールに基づいて、一般的にほぼ等モル、好ましくは約0.95〜約1.05当量である。トリフェニルホスフィンを、β-ビニルイオノールに基づいて化学量論的量よりも僅かに少ない量で、すなわち約0.95〜約0.995当量で採用することが多くの場合に有利である。
本発明によりＣ１５合成を実施する場合に使用される溶解媒質は、メタノール及び水の混合物を含み、これはさらに他の有機溶媒を含む。水性メタノールが一般的に使用され、メタノールは通常は過剰量で存在する。もう一つの有機成分を溶媒混合物に添加してもよく、それは例えば５〜８個の炭素原子を有し、脂肪族、脂環式又は芳香族であってよい炭化水素であり、その例は、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロヘキサン、トルエン、シクロペンタン、メチルシクロペンタン、ジメチルシクロペンタン（1,1-、1,2-、1,3-、1,4-）、エチルシクロペンタン、2-メチルヘキサン、3-メチルヘキサン、2-メチルペンタン、3-メチルペンタン、4-メチルペンタン、2-エチルヘキサン、3-エチルヘキサン、メチルシクロヘキサ、ジメチルシクロヘキサン（1,1-、1,2-、1,3-、1,4-）及びその他の同様のもの又はそれらの混合物である。上記炭化水素を添加する代わりに、不純物として既に炭化水素を含むメタノールを使用することも可能である。アルカン、例えばペンタン、シクロヘキサン、オクタン、イソオクタン又はそれらの混合物などの添加が特に有利であることが分かった。さらに、反応の進行は、溶解媒質の組成に依存することが明らかになった。良好な結果は、メタノール、水及びヘプタンからなる三成分溶媒混合物の使用により一般的に達成され、そして使用されるヘプタンは、約40重量％までの５〜８個の炭素原子を有する他の炭化水素を含んでいてもよい。
本発明のＣ１５塩の製造に好ましく採用される溶媒混合物は、約64〜72重量％のメタノール、約14〜18重量％の水及び約14〜18重量％のヘプタン（これは40重量％までの他の炭化水素を含んでいてもよい）からなる。実に特別に好ましい溶媒混合物は、約66.5重量％のメタノール、約16.5重量％の水及び約17重量％のヘプタンからなり、ヘプタンの代わりに上記のように他の炭化水素と混合したヘプタンを使用することも可能である。
選択した溶媒混合物中の試薬の濃度は、原則として広い範囲内で変化することができる。しかしながら、経済的観点を考慮すれば、大きすぎる希釈率を使用しないことが有利である。完成した反応混合物の量に基づいて、約16〜約24重量％、好ましくは約18〜約22重量％のβ-ビニルイオノール、及び約18〜約26重量％、好ましくは約20〜約24重量％のトリフェニルホスフィンの濃度が好都合であることが分かった。
採用される溶媒混合物は、反応の終了後に反応生成物から分離され、そして好ましくは、Ｃ１５塩を与えるβ-ビニルイオノールとトリフェニルホスフィンとの本発明のさらなる反応に再使用される。それによって生じた溶媒混合物の組成変化は、追加量の個々の成分の添加により補填することができる。例えば個々の炭化水素の濃度の上昇又は低下によるアルカン成分の組成変化は、それらが反応の進行にとって認めうる好ましくない効果をもたらさない限り、決定的ではない。
Ｃ１５塩を与えるβ-ビニルイオノールとトリフェニルホスフィンとの反応は、本発明によれば硫酸の存在下に行われる。硫酸の濃度は広い範囲にわたって変化することができ、一般的に約50〜約96重量％である。硫酸の濃度は、約60〜約90重量％、好ましくは約70〜約80重量％であることが好ましい。硫酸の濃度は、実に特に好ましくは約73〜約77重量％である。それは、変換すべきβ-ビニルイオノールに基づいて、ほぼ等モル量、すなわち約0.9〜約1.1 当量の量で採用される。僅かに過剰量の硫酸、すなわち約1.01〜約1.1 当量を採用することが有利である。
本発明のＣ１５塩の合成は、選択した溶媒混合物にトリフェニルホスフィンを導入し、そして必要量の硫酸を約30〜約50℃の温度で添加することにより一般的に行われる。硫酸は、好ましくはある期間（約１〜約10時間）にわたって少量ずつ又は連続的に添加される。次いでβ-ビニルイオノールの選択した量を添加し、そして温度を有利には約45〜約55℃に調節する。この反応は約２〜約20時間後に一般的に終了する。生成した反応混合物は、当業者に公知の方法で仕上げ処理することができる。
このようにして得られる式IIIのＣ１５塩は、硫酸水素塩（Ｘ＝ＨＳＯ４）及びメチル硫酸塩（Ｘ＝ＣＨ３ＳＯ４）からなる混合物の形態で生成する。好ましい反応生成物は、主として生成する硫酸水素塩のほかに、できるだけ少量の、例えば約0.1〜約15モル％のメチル硫酸塩を含む。ビタミンＡアセテートを与える本発明によるさらなる反応の目的で特に好ましいＣ１５塩は、僅かに約0.1〜約５モル％のメチル硫酸塩を含むにすぎない。
生成したＣ１５塩は、本発明によれば、Ｃ５アセテートとも呼ばれる式IVのアルデヒド（4-アセトキシ-2-メチルブタ-2-エン-アール）との反応によりビタミンＡアセテートに変換される。採用すべきＣ５アセテートは、特別の要求を満たす必要がない。それは、化学中間体について普通に予期される純度、すなわち約90〜99％の純度で一般的に採用される。本発明により得られたＣ１５塩との反応は、水、又は例えば１〜４個の炭素原子を有するアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールを含んでいてもよい水性溶媒混合物の中で行われる。反応は、好ましくは水中で行われる。
ウィッティヒ反応は、選択した溶媒中のＣ１５塩の溶液又は混合物を約45〜約55℃、好ましくは約48〜約52℃に加熱し、そして好適な塩基、例えば水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属酸化物、例えばＭｇＯ又はＢａＯなど、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は他の塩基性炭酸塩、アルコレート又はアミン、例えばトリエチルアミンなど、又は上記化合物の混合物などを添加することにより有利に行われる。本発明方法の目的のために好ましい塩基はアンモニアであり、これは、反応させるべきＣ１５塩の量に基づいて、約２〜約2.3当量の量で有利に採用される。アンモニアは、約2.1〜約2.2当量の量で特に好ましく採用される。
アンモニアの選択した量は、反応混合物又は反応溶液中に種々の形態で導入することができる。すなわち、例えばガス状又は液状のアンモニアを反応混合物中を通過させるか、又はその表面上に蒸気又は液滴の形態で堆積させることができる。アンモニアはアンモニア溶液の形態で好ましく添加され、これは、例えば約５〜約20重量％のアンモニアを含むことができる。好ましい溶液は、約９〜約15重量％のアンモニアを含む。
塩基の添加と並行して、又はそのほかに、それに対する時間差と並行して、Ｃ５アセテート、反応させるべきＣ１５塩の量にほぼ相当するモル量で、すなわち約0.9〜約1.1当量で反応混合物に添加される。試薬は、有利には少量ずつ又は連続的に添加される。それらは一般的に約１〜約５時間の期間にわたって計量添加される。次いで反応混合物を引き続き上記の温度範囲で、又はそのほかに適切ならば、それより低いか高い温度でさらに攪拌することができる。反応混合物は、当業者に本来公知の方法、例えば抽出によって仕上げすることができる。
本発明方法は、如何なる規模の反応のためにも適している。それは、回分式で、半連続的又は完全連続的に、良好な結果をもって行うことができる。本方法の特別な効率は、工業的規模での反応において特に明らかである。この場合に、方法段階の半連続的又は完全連続的な実施形態は、製造技術に関して、また経済性に関して、独特の利点を提供する。本方法の半連続的又は完全連続的な実施形態において、それにより影響される上記の時間、例えば反応時間、計量供給時間その他は、平均時間と考えるべきである。
特に本方法を半連続的又は完全連続的に行う場合に、そして回分式で行う場合にも、上記の方法パラメーターを相互に独立して変えることができないことは明らかである。
従って、本発明方法の特に好ましい実施形態において、66.5重量％のメタノール、16.5重量％の水及び17重量％のヘプタンからなる濃度32重量％の溶媒混合物中に0.98当量のトリフェニルホスフィンを40℃で攪拌しながら導入し、そして約1.02当量の約75重量％硫酸を約１時間にわたって滴下する。次いで、約50℃で、1.0当量のβ-ビニルイオノールを添加し、そして反応が終了するまで約50℃で攪拌する。反応生成物として得られたＣ１５塩の仕上げ処理及び単離は、当業者に公知の方法により行うことができる。
これに続いて、このようにして得られた約１当量のＣ１５塩を約50℃の温度に加熱し、そして攪拌しながら、2.1〜2.2当量の約12重量％アンモニア水溶液及び1.0〜1.1当量のＣ５アセテートを計量添加する。反応の終了後に、この混合物を慣用方法により仕上げ処理し、そして精製する。
以下の実施例は、本発明の説明に役立つが、決して本発明を限定するものではない。
実施例１：Ｃ１５塩の製造
139.7ｇのトリフェニルホスフィンを206.8ｇのメタノール、44.46ｇの水及び40.68ｇのヘプタンからなる溶媒混合物中に40℃で攪拌しながら導入した。１時間わたって、72.7ｇの75％濃度の硫酸を滴下した。次いで 130ｇの純度92.1％β-ビニルイオノールを２時間にわたって計量添加し、温度を50℃に高め、この混合物を４時間攪拌した。抽出仕上げ処理により、Ｃ１５塩を純度99.9％（採用したトリフェニルホスフィンに基づく）で得た。
139.7ｇのトリフェニルホスフィンを206.8ｇのメタノール、44.46ｇの水及び40.68ｇのヘプタンからなる溶媒混合物中に40℃で攪拌しながら導入した。１時間わたって、72.7ｇの75％濃度の硫酸を滴下した。次いで 130ｇの純度92.1％β-ビニルイオノールを２時間にわたって計量添加し、温度を50℃に高め、この混合物を４時間攪拌した。抽出仕上げ処理により、Ｃ１５塩を純度99.9％（採用したトリフェニルホスフィンに基づく）で得た。
実施例２〜５：ビタミンＡアセテートの製造
150ｇの水中の100ｇのＣ１５塩の溶液を50℃に加熱し、表1に示す量のアンモニア、及び1.0 to 1.1当量のＣ１５アセテートを計量添加し、添加終了後にこの混合物を選択した反応温度（表１参照）で30分間攪拌した。選択した温度での反応混合物の抽出仕上げ処理により、ビタミンＡアセテートを82〜89％の収率で得た。
150ｇの水中の100ｇのＣ１５塩の溶液を50℃に加熱し、表1に示す量のアンモニア、及び1.0 to 1.1当量のＣ１５アセテートを計量添加し、添加終了後にこの混合物を選択した反応温度（表１参照）で30分間攪拌した。選択した温度での反応混合物の抽出仕上げ処理により、ビタミンＡアセテートを82〜89％の収率で得た。
Claims (11)
- 式(I)
で表されるＣ１５塩を与え、そして引き続き、溶媒としての水中で塩基の存在下に、式(IV)
60〜80重量％のメタノール、
10〜20重量％の水及び
10〜20重量％の５〜８個の炭素原子を有する脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素
（ここで、上記範囲内で選択した重量％データは合計100重量％になるべきである）
からなる溶媒混合物中でβ-ビニルイオノールから出発する、上記ビタミンＡアセテートの製造方法。 - ウィッティヒ反応を、採用されるＣ１５塩に基づいて、塩基として２〜2.3当量のアンモニアの存在下に45〜55℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
- 式IIIのＣ１５塩の合成を、45〜55℃の温度で行う、請求項１又は２に記載の方法。
- 式IIIのＣ１５塩の合成を、70〜80重量％の濃度を有する硫酸の存在下に行う、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
- a. 式IIIのＣ１５塩の合成を、
64〜72重量％のメタノール
14〜18重量％の水及び
40重量％までの他の炭化水素を含んでいてもよい14〜18重量％のヘプタン
からなる溶媒混合物中で48〜52℃の温度で行い、そして
b. ウィッティヒ反応を、採用されるＣ１５塩に基づいて、塩基として2.1〜2.2当量のアンモニアの存在下に48〜52℃の温度で行う、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 - 式IIIのＣ１５塩の合成を、73〜77重量％の濃度を有する硫酸の存在下に行う、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
- ウィッティヒ反応を、硫酸水素塩（Ｘ＝ＨＳＯ４）及びメチル硫酸塩（Ｘ＝ＣＨ３ＳＯ４）からなる混合物の形態の式IIIのＣ１５塩を採用して行い、ここで、メチル硫酸塩の割合が0.1〜15％である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
- メチル硫酸塩の割合が0.1〜5％である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
- アンモニアを、5〜20重量％の濃度を有する水溶液の形態でウィッティヒ反応に採用する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
- 半連続的又は完全連続的に行う、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
- Ｃ１５塩の合成に採用される溶媒混合物を、適切ならば溶媒成分の少なくとも１種の添加により所望の組成を回復した後に、本方法に返送する、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3932485A (en) * | 1974-08-28 | 1976-01-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Improved preparation of Wittig salt of vinyl β-ionol |
| JPS5315340A (en) * | 1976-07-26 | 1978-02-13 | Hoffmann La Roche | Process for preparing vitaminna acetate |
| JPS549248A (en) * | 1977-06-18 | 1979-01-24 | Basf Ag | Production of aqueous solution or microdispersion of polynitrilearylsulfonium salt |
| EP0742204A1 (en) * | 1995-05-12 | 1996-11-13 | LABORATORI MAG S.p.A. | Photochemical method for the preparation of 13-cis-retinoic acid |
| JP2007514679A (ja) * | 2003-12-17 | 2007-06-07 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | ホスホニウム塩の製造方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3006939A (en) * | 1957-01-17 | 1961-10-31 | Basf Ag | Production of compounds of the betacyclogeranylidene series |
| NL124639C (ja) * | 1963-05-24 | |||
| DE2729974C3 (de) * | 1977-07-02 | 1981-09-24 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von wäßrigen Lösungen bzw. feinteiligen wäßrigen Dispersionen von Polyenyltriarylphosphoniumsalzen |
| US4916250A (en) * | 1988-10-31 | 1990-04-10 | Loyola University Of Chicago | Phosphonate reagent compositions |
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| DE19517422A1 (de) * | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von beta-Carotin-Präparaten mit hohem 9(Z)-Gehalt |
| DE19734446A1 (de) * | 1997-08-08 | 1999-02-11 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phosphoniumsalzen |
-
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3932485A (en) * | 1974-08-28 | 1976-01-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Improved preparation of Wittig salt of vinyl β-ionol |
| JPS5315340A (en) * | 1976-07-26 | 1978-02-13 | Hoffmann La Roche | Process for preparing vitaminna acetate |
| JPS549248A (en) * | 1977-06-18 | 1979-01-24 | Basf Ag | Production of aqueous solution or microdispersion of polynitrilearylsulfonium salt |
| EP0742204A1 (en) * | 1995-05-12 | 1996-11-13 | LABORATORI MAG S.p.A. | Photochemical method for the preparation of 13-cis-retinoic acid |
| JP2007514679A (ja) * | 2003-12-17 | 2007-06-07 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | ホスホニウム塩の製造方法 |
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