CN1894208A - 生产维生素a乙酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过使β－乙烯基紫罗兰醇与三苯基膦在硫酸存在下在由60－80重量％甲醇，10－20重量％水和10－20重量％具有5－8个碳原子的脂族、环状或芳族烃类组成的溶剂混合物中反应得到β－亚紫罗兰基乙基三苯基鏻盐，并随后与4－乙酰氧基－2－甲基－丁－2－烯醛进行Wittig反应而生产维生素A乙酸酯的方法。
Description
本发明涉及一种通过使β-乙烯基紫罗兰醇与三苯基膦在硫酸存在下反应而得到β-亚紫罗兰基乙基三苯基盐(C15盐)，并随后与4-乙酰氧基-2-甲基-丁-2-烯醛(C5乙酸酯)进行Wittig反应而制备维生素A乙酸酯(VAA)的方法。
维生素A乙酸酯是广泛用于药物和化妆品领域以及食品和食品补充剂中并且作为动物营养中的饲料添加剂的重要工业产品。
DE-A 2729974描述了由β-乙烯基紫罗兰醇开始通过与三苯基膦在硫酸存在下反应而工业合成C15盐的方法。其中描述将低级脂族醇，尤其是甲醇作为溶剂。
Curley等在J.Org.Chem.1984，49，1941-44中描述了在HBr存在下在甲醇溶液中的相同反应。
DE-A 1279677公开了一种在甲醇溶液中在低于5℃的温度下进行C15盐与C5乙酸酯的Wittig反应的连续方法。
DE-A 2636879描述了在由水和卤代有机溶剂组成的两相体系中在0-60℃的温度下进行反应控制。
DE-A 2733231描述了各种C15盐与C5乙酸酯在水中在0℃至约100℃的温度下的Wittig反应的实施方案。除了碱金属碳酸盐外，还公开了氨作为碱。通过使用硫酸、硫酸氢盐或磷酸得到C15盐的反应特别有利地在室温下进行。
考虑到维生素A乙酸酯合成的工业复杂性，仍需要优化并且使整个方法中的各段从而使整个制备方法更经济。
本发明的目的是提供一种能够在工业和经济上有利的温度范围内将β-乙烯基紫罗兰醇转化成维生素A乙酸酯并且具有高转化率和高时空产率的方法。
我们发现该目的通过提供一种制备式(I)的维生素A乙酸酯的方法实现：
该方法包括使式(II)的β-乙烯基紫罗兰醇：
与三苯基膦在硫酸存在下反应而得到式(III)的C15盐：
其中X-为HSO4 -和/或CH3SO4 -，并随后与式(IV)的C5乙酸酯在作为溶剂的水中在碱存在下进行Wittig反应：
其中式III的C15盐的合成从β-乙烯基紫罗兰醇在45-55℃下在由如下组分组成的溶剂混合物中开始：
-60-80重量％甲醇，
-10-20重量％水，和
-10-20重量％具有5-8个碳原子的脂族、环状或芳族烃类，
其中在所述范围内选择的重量％数据加起来必须为100重量％。
以任何方式制备的β-乙烯基紫罗兰醇均适于制备C15盐。通常使用的β-乙烯基紫罗兰醇具有约90-99％，优选约90-95％的纯度。
为了本发明目的而提到的具有一个或多个烯属不饱和度的所有化合物都可以其相应的可能双键异构体或者以其混合物形式而使用或得到。
例如市售三苯基膦适于β-乙烯基紫罗兰醇的转化。为了本发明方法的目的而采用的三苯基膦有利地具有约95至约99.9％，优选约98至约99.9％的纯度。三苯基膦的用量基于β-乙烯基紫罗兰醇通常为约等摩尔量，优选约0.95至约1.05当量。通常有利的是采用基于β-乙烯基紫罗兰醇稍微低于化学计算量的量，即约0.95至约0.995当量的三苯基膦。
在进行本发明的C15合成时使用的溶解介质包括甲醇和水的混合物，该混合物另外还包含其它有机溶剂。通常使用含水甲醇，其中甲醇通常过量存在。还向该溶剂混合物中加入其它有机组分，例如具有5-8个碳原子的烃类，该烃类可以是脂族、环状或芳族烃类，例如己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环己烷、甲苯、环戊烷、甲基环戊烷、二甲基环戊烷(1，1-、1，2-、1，3-、1，4-)、乙基环戊烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2-甲基庚烷、3-甲基庚烷、4-甲基庚烷、2-乙基己烷、3-乙基己烷、甲基环己烷、二甲基环己烷(1，1-、1，2-、1，3-、1，4-)等等或其混合物。代替加入所述烃类，还可以使用已经包含该烃类作为杂质的甲醇。已经证明特别有利的是加入链烷烃如庚烷、环己烷、辛烷、异辛烷或其混合物。此外，还发现反应的进程取决于溶解介质的组成。使用由甲醇、水和庚烷组成的三元溶剂混合物通常得到良好的结果，并且使用的庚烷还可以包含至多约40重量％的具有约5至约8个碳原子的其它烃。
优选用于本发明的C15盐制备中的溶剂混合物由约64至72重量％甲醇、约14至18重量％水和约14至18重量％庚烷组成，其还可以包含至多40重量％的其它烃。进一步特别优选的溶剂混合物由约66.5重量％甲醇、约16.5重量％水和约17重量％庚烷组成，其中还可以使用与上述其它烃混合的庚烷来代替庚烷。
试剂在选定的溶剂混合物中的浓度原则上可以在宽范围内变化。然而，考虑到经济因素，有利的是不使用太大的稀释度。已经证明有利的是基于整个反应混合物的量，β-乙烯基紫罗兰醇的浓度为约16至约24重量％，优选约18至约22重量％，且三苯基膦的浓度为约18至约26重量％，优选约20至约24重量％。
在反应完成之后，将所用溶剂混合物与反应产物分离，并优选例如再用于本发明的β-乙烯基紫罗兰醇与三苯基膦得到C15盐的进一步反应中。由此引起的溶剂混合物的组成变化可以通过加入额外量的相应组分而补偿。例如通过增加或降低各烃的浓度而引起的链烷烃组分的组成变化并不重要，只要它们对反应进程不具有显著不利的影响即可。
β-乙烯基紫罗兰醇与三苯基膦得到C15盐的反应根据本发明在硫酸存在下进行。硫酸的浓度可以在宽范围内变化且通常为约50至约96重量％。所用硫酸的浓度优选为约60至约90重量％，优选约70至约80重量％。硫酸浓度进一步特别优选为约73至约77重量％。基于待转化的β-乙烯基紫罗兰醇，以大约等摩尔量，即以约0.9至约1.1当量的量使用硫酸。有利的是使用稍微过量的硫酸，即约1.01至约1.1当量。
本发明的C15盐合成通常通过将三苯基膦引入选定的溶剂混合物中并在约30℃至约50℃的温度下加入所需量的硫酸而进行。优选分批加入或经长时间(约1至约10小时)连续加入硫酸。然后加入选定量的β-乙烯基紫罗兰醇，并且有利地将温度调节至约45至约55℃。该反应通常在约2至约20小时后完成。所得反应混合物可以普通技术人员已知的方式进行后处理。
以此方式得到的式III的C15盐通常呈由硫酸氢盐(X＝HSO4)和甲基硫酸盐(X＝CH3SO4)组成的混合物形式。除了主要形成的硫酸氢盐外，优选的反应产物还包括尽可能少，例如约0.1至约15摩尔％的甲基硫酸盐。特别优选的C15盐，尤其是为了得到维生素A乙酸酯的本发明进一步反应，仅包含约0.1至约5摩尔％甲基硫酸盐。
根据本发明通过与式IV的醛(4-乙酰氧基-2-甲基-丁-2-烯醛)，称为C5乙酸酯反应而将所得C15盐转化成维生素A乙酸酯。待使用的C5乙酸酯不必满足特殊要求。通常以对化学中间体通常预期的纯度，即以约90至约99％的纯度使用C5乙酸酯。与本发明得到的C15盐的反应在水或含水溶剂混合物中进行，该含水溶剂混合物可以包含例如具有1-4个碳原子的醇，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。该反应优选在水中进行。
有利地通过如下方式进行Wittig反应：将C15盐在选定溶剂中的溶液或混合物加热到约45至约55℃，优选约48至约52℃并加入合适的碱，例如氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱土金属氧化物如MgO或BaO、碳酸钠、碳酸钾或其它碱性碳酸盐、醇盐或胺如三乙基胺，或所述化合物的混合物。优选用于本发明方法的碱是氨，其基于待反应的C15盐的量有利地以约2至约2.3当量的量使用。特别优选以2.1至约2.2当量的量使用氨。
可以各种形式将选定量的氨引入反应混合物或反应溶液中。因此，例如可以将气态或液态氨通入反应混合物中或以蒸气或液滴形式将氨沉积在其表面上。优选以水溶液形式加入氨，该水溶液可例如包含约5至约20重量％氨。优选的溶液包含约9至约15重量％氨。
在加入碱的同时或在加入碱后一段时间，以大约对应于待反应的C15盐量的摩尔量，即以约0.9至约1.1当量向反应混合物中加入C5乙酸酯。有利地分批或连续加入试剂。它们通常经约1至约5小时的时间计量加入。然后可以仍在所述温度范围或合适的话在更低或更高的温度下搅拌反应混合物。可以通过普通技术人员本身已知的方法如萃取对反应混合物进行后处理。
本发明方法适于任何规模的反应。该方法可以分批、半连续或完全连续进行并得到良好结果。该方法的特殊功效尤其在工业规模的反应中是明显的。在这种情况下，工艺步骤的半连续或完全连续的实施方案提供了工艺技术和经济性方面的明显优点。在该方法的连续或半连续实施方案中，所有因此受影响的所述时间如反应时间、计量加料时间等都应理解为平均时间。
尤其是当该工艺半连续或完全连续进行时，以及当本发明方法分批进行时，发现所述工艺参数通常不能相互独立地改变。
因此，在本发明方法的一个特别优选的实施方案中，在40℃和搅拌下以32重量％的浓度将0.98当量的三苯基膦引入由66.5重量％甲醇、16.5重量％水和17重量％庚烷组成的溶剂混合物中，并经约1小时的时间滴加1.02当量的约75重量％硫酸。然后在约50℃下加入1.0当量β-乙烯基紫罗兰醇并在约50℃下搅拌直到反应完成。作为反应产物得到的C15盐的后处理和分离可以普通技术人员已知的方式进行。
然后，优选将1当量以该方式得到的C15盐加热到约50℃的温度并在搅拌下计量加入2.1-2.2当量的约12重量％氨水溶液和1.0-1.1当量的C5乙酸酯。在反应完成之后，以常规方式后处理和提纯混合物。
下列实施例用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：制备C15盐
在40℃和搅拌下将139.7g三苯基膦引入由206.8g甲醇、44.46g水和40.68g庚烷组成的溶剂混合物中。经1小时的时间滴加72.7g浓度为75％的硫酸。然后经2小时的时间计量加入130g纯度为92.1％的β-乙烯基紫罗兰醇，将温度升至50℃，并搅拌该混合物4小时。萃取后处理以99.9％的产率(基于所用三苯基膦)得到C15盐。
实施例2-5：制备维生素A乙酸酯
将100g C15盐在150g水中的溶液加热到50℃，并计量加入表1中所示量的氨和1.0-1.1当量的C5乙酸酯，在加料完成之后，在选定的反应温度(见表1)下搅拌该混合物30分钟。反应混合物的萃取后处理以82-89％的产率得到维生素A乙酸酯。
表1
| 实施例 | NH3当量 | 反应温度[℃] | 产率[％] |
| 2 | 2.0 | 50 | 82 |
| 3 | 2.1 | 50 | 89 |
| 4 | 2.2 | 50 | 88 |
| 5 | 2.0-2.2 | 34 | 77-82 |
Claims (11)
1.一种制备式(I)的维生素A乙酸酯的方法：
通过使式(II)的β-乙烯基紫罗兰醇：
与三苯基膦在硫酸存在下反应而得到式(III)的C15盐：
其中X-为HSO4 -和/或CH3SO4 -，并随后与式(IV)的C5乙酸酯在作为溶剂的水中在碱存在下进行Wittig反应：
其中式III的C15盐的合成从β-乙烯基紫罗兰醇在由如下组分组成的溶剂混合物中开始：
-60-80重量％甲醇，
-10-20重量％水，和
-10-20重量％具有5-8个碳原子的脂族、环状或芳族烃类，
其中在所述范围内选择的重量％数据加起来必须为100重量％。
2.根据权利要求1的方法，其中Wittig反应在45-55℃的温度下在基于所用C15盐为2-2.3当量的氨作为碱存在下进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其中式III的C15盐的合成在45-55℃的温度下进行。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中式III的C15盐的合成在浓度为70-80重量％的硫酸存在下进行。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中：
a.式III的C15盐的合成在48-52℃的温度下在由如下组分组成的溶剂混合物中进行：
-64-72重量％甲醇，
-14-18重量％水，和
-14-18重量％的可以包含至多40重量％其它烃的庚烷，和
b.Wittig反应在48-52℃的温度下在基于所用C15盐为2.1-2.2当量的氨作为碱存在下进行。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中式III的C15盐的合成在浓度为73-77重量％的硫酸存在下进行。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中通过以由硫酸氢盐(X＝HSO4)和甲基硫酸盐(X＝CH3SO4)组成的混合物形式使用式III的C15盐进行Wittig反应，其中甲基硫酸盐的比例为0.1-15％。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中甲基硫酸盐的比例为0.1-5％。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中氨以浓度为5-20重量％的水溶液形式用于Wittig反应中。
10.根据权利要求1-8中任一项的方法，该方法半连续或完全连续进行。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中合适的话在通过加入溶剂组分中的至少一种而恢复所需组成之后将用于合成C15盐的溶剂混合物返回该方法中。
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