CN1308612A - 制备1－烷基吡唑－5－羧酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备1－烷基吡唑－5－羧酸酯的方法,其中所述的方法包括使2,4－二酮羧酸酯的烯醇盐与N－烷基盐在水和溶剂存在下反应。该方法可容易地、低费用地制备1－烷基吡唑－5－羧酸酯,同时将不需要的异构体的生成降至最低。
Description
本发明涉及从2，4-二羧酸酯的烯醇盐和N-烷基盐制备1-烷基、特别是1，3-二烷基吡唑-5-羧酸酯的方法。
已知通过用烷基化试剂(例如烷基卤化物、硫酸二烷基酯或甲苯磺酸烷基酯)烷基化吡唑-3-羧酸酯制备1-烷基吡唑-5-羧酸酯。
因此，EP公开说明书463 756和EP公开说明书526 004描述了通过3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯与硫酸二甲酯的反应制备1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯。显然，这样形成的混合物包括两种N-甲基吡唑同分异构体，需要用色谱方法进行复杂的分离。
DE公开说明书中19 27 429描述了通过用硫酸二甲酯或三乙基氧鎓四氟硼酸盐烷基化3-丙基吡唑-5-羧酸乙酯制备1-甲基-和1-乙基-3-丙基吡唑-5-羧酸乙酯。对于可能出现的异构体、其分离或所需产物的总产率没有描述，尽管基于文献可知，异构体混合物的形成总是可能的。因此，用碘代甲烷和用甲醇钠作为助剂碱甲基化3，4-二甲基吡唑-5-羧酸甲酯产生三甲基吡唑羧酸酯的异构体混合物，该混合物只有在“重复的精制后”可被分离成异构体(J.Prakt.Chem.
126，198(1930))。用溴乙烷/在无水醇中的钠乙基化3-甲基吡唑-5-羧酸乙酯得到1-乙基-3-甲基吡唑-5-羧酸乙酯和1-乙基-5-甲基吡唑-3-羧酸乙酯以约1∶3比例的混合物，即，通常需要的1，3-二烷基异构体以非常小的量形成，并且只有在3次蒸馏后才得到纯品(Chem.Ber.59，603(1926))。
另外，通常用于制备1-烷基吡唑-5-羧酸酯的方法包括2，4-二酮羧酸酯与N-烷基肼的反应。类似地，这样得到的异构体混合物通常主要含有不希望的异构体，因此还需要复杂的分离步骤。这样，2，4-二氧代戊烷羧酸乙酯与甲基肼的反应得到1∶1的1，5-二甲基吡唑-3-羧酸酯和相应的2，5-二甲基异构体的混合物(Austr.J.Chem.
36，135-147(1983))。其他的作者报道了甚至更不理想的该反应的比例35∶65(Chem.Ber.
59，1282(1926))，这在对照的实验室试验中被证实。相同的作者用无水的醚化的烯醇，例如O-乙基丙酮草酸酯和甲基肼，得到了甚至更坏的结果(异构体比例15∶85)。通常在这些反应中使用游离肼与二酮酯，或使用二酮酯的钠盐(烯醇盐)与肼盐，肼盐可与诸如氢氧化钠或碳酸钠之类的碱反应释放出肼。
在现有技术的制备方法中得到的反应混合物不能用蒸馏处理，因为它们含有阻止两种生成的异构体蒸馏分离的副产物。
根据申请人的一个在先申请，通过在例如一种醇的溶剂中用N-烷基盐与2，4-二酮羧酸酯的烯醇盐反应制备1-烷基吡唑-5-羧酸酯(德国专利申请19 701 277.9)。必须从烷基肼用酸在醇存在下制备N-烷基盐。为此，烷基肼必须以纯净形式进行处理，由于其毒性和易爆性(见，Rmpp Lexikon Chemie-Version 1.3(1997)-甲基肼是一种火箭燃料)，只有在支出特别高的安全费用下才可能实现。
因此仍然需要一种选择性地制备尽可能不存在异构体的1-烷基吡唑-5-羧酸酯的方法，该方法不需要如此高额的安全费用。
本发明因此提供一种制备式(I)所示的1-烷基吡唑-5-羧酸酯的方法：
其中
R1和R4彼此独立地表示直链或支链的C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基或任选被取代的C7-C12芳烷基；和
R2和R3彼此独立地表示氢、直链或支链的C1-C6-烷基、C3-C7环烷基或任选被取代的C7-C12芳烷基；
该方法包括将下式的2，4-二酮羧酸酯的烯醇盐
其中
R1、R3和R4分别如式(1)中所定义；和
M表示等价的金属原子；
在溶剂和水的存在下与式(III)的N-烷基盐反应，
R1-NH2-NH2 R5COO (III)，其中
R1如式(1)中所定义；和
R5与COO部分表示有机酸的阴离子。
在每种情况下，C7-C12芳烷基、优选苄基和C6-C10芳基(在下文描述)、优选苯基(在下文描述)可以含有例如至多两个选自卤原子和C1-C4烷基的取代基。
优选的式(II)二酮羧酸酯的烯醇盐是其中基团R2和R3彼此分别独立地表示氢、直链或支链的C1-C4烷基、C3-C6-环烷基或任选被取代的苄基的那些，以及基团R4表示直链或支链的C1-C4烷基的那些。
特别优选其中R2和R4分别表示C1-C4烷基和R3表示H的式(II)2，4-二酮羧酸酯的烯醇盐。
在式(II)中，M优选表示一价金属原子或等价的二价金属原子。例子是锂、钠、钾、钙和镁。特别优选钠、锂和镁。
优选的式(III)N-烷基盐是那些其中R1表示直链或支链的C1-C4烷基或任选被取代的苄基和R5表示直链或支链的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C7-C12芳烷基或C6-C10芳基，其可以如上所述被任选地取代。
R5和COO部分一起还可以表示多元有机羧酸的阴离子。例子是草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸的阴离子，在每种情况下它们可以是一价或多价阴离子。这类阴离子可以含有一个或多个COO部分，如果适合，还含有COOH基团。在多元有机酸阴离子的情况下，可基于酸以等摩尔量或以相应于酸基团数的量使用烷基肼。
式(II)二酮酯的烯醇盐可以例如从相应的纯净分离的2，4-二酮酯通过加入醇盐制备。适合的醇盐是例如式(IV)所示的那些：
M(OR6)n (IV)其中
M如式(II)中所定义；
R6表示C1-C4烷基；和
n相应于M的价数。
式(II)二酮酯烯醇盐的制备可以在溶剂中进行，例如在C1-C4醇中进行。
式(II)二酮酯烯醇盐还可以常规方法通过式(V)的甲基烷基酮
其中
R2如式(I)中所定义，
与下式的草酸酯缩合制备，
R4OOC-COOR4 (VI)其中
R4如式(I)中所定义。
该反应类似地在醇盐例如式(IV)醇盐的醇盐和溶剂的存在下进行。生成的粗反应混合物可直接用于与式(III)的N-烷基盐的反应。
用于式(V)甲基烷基酮与式(VI)草酸酯的反应和进一步与式(III)N-烷基盐的反应的适合的溶剂是例如醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和正、异、仲和叔丁醇。式(IV)的醇盐可以通过将碱金属或碱土金属M溶于相应于式(IV)醇盐的醇中制备。
水可有利地与式(III)盐一起引入反应混合物中。或在其之后引入。
式(III)盐可通过例如混合式(VII)的烷基肼
R1-NH-NH2 (VII)其中
R1如式(I)中所定义，
与式(VIII)的羧酸来制备，
R5-COOH (VIII)其中
R5如式(III)中所定义。
如果适合，反应可加入诸如醇之类的溶剂进行。
反应优选使用式(III)盐的溶液进行，该溶液通过烷基肼(例如式(VII))的含水溶液与羧酸(例如式(VIII))反应获得。在该方法中，可避免纯的烷基肼的处理，并且可以节省处理纯的烷基肼需要的高额安全费用。在该方法中，可明显地更加经济地制备1-烷基吡唑-5-羧酸酯。
为了制备式(I)化合物，混合式(II)烯醇盐和式(III)烷基盐，两者有利地均以在其制备中获得的醇或水溶液的形式使用。通过加热和/或加入更多的溶剂和/或水可将趋于沉淀的烯醇盐或N-烷基盐部分再溶解或保持在溶液中。例如可将烯醇盐的醇溶液加入到开始加入的N-烷基盐的水溶液中，或反之，将N-烷基盐的水溶液加入到开始加入的烯醇盐的醇溶液中。
通常选择使用的溶剂和水的总量使可搅拌的悬浮液或溶液能够存在。每摩尔反应混合物的溶剂加上水的总量可为例如100-2000ml。该量优选为200-1000ml，特别优选为250-500ml。溶剂加上水的总量可含有例如10-60％重量、优选15-40％重量的水。
式(II)二酮酯烯醇盐与式(III)N-烷基盐的反应的摩尔比可在宽范围内变化，例如为5∶1-1∶5。在一个优选的实施方案中，约等摩尔量的式(II)二酮酯的烯醇盐与式(III)N-烷基盐进行反应，例如0.9-1.1摩尔式(II)二酮酯的烯醇盐与每摩尔式(III)N-烷基盐反应。
制备二酮酯烯醇盐的醇盐的量也可以在宽范围内变化。优选至少为等摩尔的。
如果如上所述在前一步由式(V)的酮和式(VI)的草酸酯制备二酮酯，它们的摩尔比也可以改变。基于式(VI)的草酸酯和式(IV)的醇盐，反应优选用略少的式(V)的酮进行，例如每天情况下略少1-10％摩尔。前述两个化合物优选彼此以大约等摩尔量使用。因此，摩尔比例如为0.9-0.99摩尔式(V)的酮比0.9-1.1摩尔式(VI)的草酸酯比0.9-1.1摩尔式(IV)的醇盐。
当由式(VII)烷基肼和式(VIII)羧酸制备式(III)N-烷基盐、优选式(III)烷基肼的水溶液时，加入的两种物质的摩尔比可在宽范围内变化。优选每摩尔烷基肼使用1-1.5摩尔酸。特别优选使用等摩尔量的烷基肼和羧酸。
当式(IV)醇盐过量存在时，过量的式(VIII)羧酸是有利的。该过量的醇盐可以随后被过量的酸中和。
式(II)和(III)反应组分的反应所采用的反应温度可以是例如-20-+100℃，优选0-80℃，特别优选20-50℃。这还可以用作在反应组分混合后搅拌时的温度。
反应时间(混合反应组分+反应组分混合后搅拌反应混合物)可以是例如0.5-12小时，优选1-8小时，特别优选2-5小时。优选将下列式(II)化合物用于根据本发明的方法：作为钠、锂、钾或镁烯醇盐的2，4-二酮戊烷羧酸乙酯、2，4-二酮己烷羧酸乙酯、2，4-二酮庚烷羧酸乙酯、2，4-二酮辛烷羧酸乙酯和2，4-二酮-3-乙基戊烷羧酸乙酯(每种情况下作为它们的钠、锂、镁或钾烯醇盐)和类似上述烯醇盐形式的上述二酮羧酸的甲基、正丙基、异丙基和正-、异-、仲-和叔-丁基酯。
优选的式(III)N-烷基盐是甲基甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、苯甲酸盐、草酸盐和丁二酸盐，N-丙基甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐和苯甲酸盐，乙基甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、苯甲酸盐、草酸盐和丁二酸盐以及异丙基、正丁基、叔丁基、苄基和正戊基肼与上述羧酸阴离子的盐。
本发明方法的一般实施方案用2，4-二酮庚烷羧酸乙酯钠盐与甲基甲酸盐反应的例子来具体说明如下：
由2-戊酮和草酸酯，使用乙醇钠作为助剂碱在乙醇中类似于已知方法制备2，4-二酮庚烷羧酸乙酯的钠盐(见例如Oragnikum，第19版第490页(1993))。将该溶液保持在50℃以防止烯醇盐的沉淀，在1小时期间将其加入到预先制备的甲基甲酸盐在水中的溶液中(先将甲基肼加入水中，滴加乙酸)。继续搅拌适当的时间，蒸馏出过量的乙醇，混合物与甲苯和任选地更多的水混合。为了提高相分离，如果适合，可加入适当的表面活性剂，例如烷基苯磺酸盐，和/或提高水相的离子浓度，例如通过加入盐。分离出甲苯相，水相用甲苯再萃取2次，合并的有机相用水再萃取。如果适当，水可含有酸和/或盐。粗吡唑化合物在甲苯中的溶液通过蒸馏出溶剂而浓缩，残留物在减压下进行分馏。不需要任何用于分离的庞大开支就可以分离纯净形式的两种异构体吡唑。
特别令人惊奇的是甚至在水的存在下，将N-烷基盐用于N-烷基吡唑的制备在区域选择性方面也有非常好的效果。根据现有技术，当使用游离肼时(无论使用其本身还是使用由碱金属水溶液从其盐中释放的都是不重要的)，优先形成在远离羧基的氮原子上具有烷基的不需要的异构体，然而当使用式(III)的N-烷基盐时则优先生成了烷基在位于最接近吡唑中羰基的氮原子上的需要的异构体(I)。通过根据本发明令水存在可以令人惊奇地避免纯烷基肼的处理，并且尽管如此仍高产率地得到了需要的异构体。
式(I)的1-烷基吡唑-5-羧酸酯是有用的制备具有血管活性和/或解痉作用的药物活性化合物的中间体(见EP公开说明书463 756、EP公开说明书526 004和DE公开说明书19 27 429)和用于制备具有杀昆虫和杀螨作用的杀虫剂的中间体(见JP公开说明书89-114466)。
实施例
1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯
在1升四颈烧瓶中，先加入146.1g草酸二乙酯，再加入86.1g戊-2-酮和3g乙醇。搅拌下，在25-40℃，在1小时期间，量入20％重量浓度的乙醇钠340.3g，随后用3g乙醇洗涤加液漏斗。反应混合物在50℃搅拌1小时，随后在80℃搅拌1小时，然后冷却到50℃。在搅拌反应混合物的同时，在另一个烧瓶中先加入40％重量浓度的甲基肼水溶液126.7g，在5-30℃，1小时期间，向其中滴加66g乙酸，随后混合物冷却到0℃。上述制备的保持在50℃的2，4-二酮庚酸乙酯烯醇盐溶液在2小时期间滴加到该混合物中，采用的滴加方式应使反应混合物的温度保持在0-10℃，2，4-二酮庚酸乙酯烯醇盐溶液的温度保持在约50℃。用3g乙醇清洗加液漏斗。然后蒸馏出溶剂直至残液温度达到88℃。冷却残液，在搅拌下与300ml甲苯、500ml水、45gMersolatH 30和20g氯化钠混合。分离出水相并用100ml甲苯洗涤。合并有机相，用10％重量浓度的硫酸210g和10％重量浓度的氯化钠溶液200ml洗涤，然后在60mbar浓缩直至残液温度达到70℃。得到211g棕色油，含有54.2％重量1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯和19.5％重量“错误异构体”1-甲基-5-正丙基吡唑-3-羧酸乙酯，需要的化合物的相应的粗产率为58.3％。
Claims (10)
1.一种制备式(I)所示的1-烷基吡唑-5-羧酸酯的方法：
其中
R1和R4彼此独立地表示直链或支链的C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基或任选被取代的C7-C12芳烷基；和
R2和R3彼此独立地表示氢、直链或支链的C1-C6-烷基、C3-C7环烷基或任选被取代的C7-C12芳烷基；
该方法包括，将下式的2，4-二酮羧酸酯的烯醇盐其中
R1、R3和R4分别如式(1)中所定义；和
M表示等价的金属原子；
在溶剂和水的存在下与式(III)的N-烷基盐反应，
R1-NH2-NH2 R5COO (III)，其中
R1如式(1)中所定义；和
R5与COO部分一起表示有机酸的阴离子。
2.权利要求1的方法，其中式(II)二酮羧酸酯的烯醇盐是其中基团R2和R3彼此分别独立地表示氢、直链或支链的C1-C4烷基、C3-C6-环烷基或任选被取代的苄基的那些，以及基团R4表示直链或支链的C1-C4烷基和M表示锂、钠、钾、钙或镁的那些。
3.权利要求1-2的方法，其中式(III)N-烷基盐是这样一些化合物，其中R1表示直链或支链的C1-C4烷基或任选被取代的苄基和R5表示直链或支链的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C7-C12芳烷基或C6-C10芳基，其可以任选被取代。
4.权利要求1-3的方法，其中式(III)中R5和COO部分一起表示诸如草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸的多元有机羧酸的阴离子。
5.权利要求1-4的方法，其中水与式(III)的N-烷基盐一起引入反应混合物中，或在其后引入。
6.权利要求1-5的方法，其中使用的式(III)N-烷基盐的溶液是烷基肼水溶液和羧酸反应得到的。
7.权利要求1的方法，其中式(II)的二酮酯烯醇盐由相应的纯净的分离的2，4-二酮酯通过在溶剂存在下加入醇盐制备。
8.权利要求1-7的方法，其中每摩尔反应混合物使用100-2000ml溶剂或水。
9.权利要求1-8的方法，其中式(II)二酮酯烯醇盐与式(III)N-烷基盐的反应的摩尔比为5∶1-1∶5；并且对于制备二酮酯烯醇盐，醇盐的量至少是等摩尔的，其中摩尔比为0.9-0.99摩尔式(V)的酮比0.9-1.1摩尔式(VI)的草酸酯比0.9-1.1摩尔式(IV)的醇盐。
10.权利要求1-9的方法，其中式(II)和(III)反应组分的反应所采用的反应温度可以是-20-+100℃，反应时间为0.5-12小时。
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Legal Events
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Effective date of registration: 20070601 Address after: Germany Leverkusen Patentee after: Lanxess Deutschland GmbH Address before: Germany Leverkusen Patentee before: Bayer Aktiengesellschaft |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SALTIGO GMBH Free format text: FORMER OWNER: LANXESS DEUTSCHLAND GMBH Effective date: 20081017 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20081017 Address after: Germany Langenfeld Patentee after: Saltigo GmbH Address before: Germany Leverkusen Patentee before: Lanxess Deutschland GmbH |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20030827 Termination date: 20160621 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |