JP3491344B2 - １−アルキル−５−ピラゾールカルボン酸エステル類の製法 - Google Patents
１−アルキル−５−ピラゾールカルボン酸エステル類の製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬，農薬として有用
なピラゾールカルボン酸アミド類（特開平３−２７３６
０号公報）などの合成中間体として重要な１−アルキル
−５−ピラゾールカルボン酸エステル類の製法に関する
ものである。 【０００２】 【従来技術の説明】アルキルヒドラジンとアシルピルビ
ン酸エステル類とを反応させてピラゾールカルボン酸エ
ステル類を製造する方法としては、以下に示すような方
法が知られている。 (1) Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒａｎｃｅ，１９
６６，２９３ メチルヒドラジン硫酸塩とアセトピルビン酸エチルエス
テルのナトリウム塩とを水溶液中で反応させる方法。 目的物の１，３−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸
エチルエステルの収率は１８．５％であり、副生物の
２，３−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸エチルエ
ステルの収率は５５．５％である。 【０００３】(2) 特開昭５２−８７１６８号公報 メチルヒドラジンとアセトピルビン酸エチルエステルと
の混合温度を−１０〜３０℃に調整せずに、エタノール
中で加熱還流する方法。 目的物の１，３−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸
エチルエステルの収率は４３％であり、副生物の２，３
−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸エチルエステル
の収率は３１％である。 【０００４】(3) 特開昭５９−９５２７２号公報 メチルヒドラジンと３−トリフルオロメチルベンゾイル
ピルビン酸メチルとを氷酢酸中、４５℃以下で反応させ
る方法。 目的物の１−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステルの
収率は７３％であり、副生物の１−メチル−５−（３−
トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボ
ン酸メチルエステルの収率は、２５％である。なお、溶
媒として使用している氷酢酸が高価であることから、こ
の代わりに安価な溶媒としてアルコール類を用いると、
目的化合物の収率は低下するという問題を有する。 【０００５】(4) Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３６，３
５（１９８７） メチルヒドラジンとアセトピルビン酸エチルエステルと
の混合温度を−１０〜３０℃に調整せずに、エタノール
中で加熱還流する方法。 目的物の１，３−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸
エチルエステルの収率は４６％であり、副生物の２，３
−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸エチルエステル
の収率は４１％である。 【０００６】(5) 特開平４−２２４５６５号公報 メチルヒドラジンとアセトピルビン酸エチルエステルと
を不活性溶媒中、１０℃で反応させる方法。 この製造方法では、目的物の１，３−ジメチル−５−ピ
ラゾールカルボン酸エチルエステルの収率は、本発明者
らの分析の結果では１％以下であった。なお、この公報
には、「反応温度が４０℃以上の場合には、目的物の選
択率が低下し、８０％以上の収率は困難である」旨が記
載されている。以上のように、これらの方法は、いずれ
も収率が低く（１〜７３％）、また副生物を多量に生ず
る（２４〜５５．５％）という問題がある。 【０００７】 【発明が解決すべき課題】本発明の目的は、医薬，農薬
として有用なピラゾールカルボン酸アミド類（特開平３
−２７３６０号公報）などの合成中間体として重要な１
−アルキル−５−ピラゾールカルボン酸エステル類の新
規な製法を提供することである。 【０００８】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決するために検討した結果、合成原料を混合する
ときの温度を適切に制御することによって副生物の発生
の原因を抑制でき、さらに、合成反応の温度を適切に制
御することによって目的物の生成速度を高めることがで
きることができる１−アルキル−５−ピラゾールカルボ
ン酸エステル類の新規な製造法を見出し、本発明を完成
するに至った。即ち、本発明は、次式（１）： 【０００９】 【化４】 【００１０】（式中、Ｒ1 はアルキル基又はシクロアル
キル基を表す。）で示されるアルキルヒドラジンと次式
（２）： 【００１１】 【化５】 【００１２】（式中、Ｒ２はアルキル基又はシクロアル
キル基を表し；Ｒ３は水素原子、アルキル基又はシクロ
アルキル基を表し；Ｒ４はアルキル基を表す。）で示さ
れるアシルピルビン酸エステル類とを、不活性有機溶媒
中、−１０〜１０℃で混合した後、４０〜１４０℃で反
応させることを特徴とする次式（３）： 【００１３】 【化６】 【００１４】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は前記
と同義である。）で示される１−アルキル−５−ピラゾ
ールカルボン酸エステル類の製法に関するものである。
以下、本発明について詳細に説明する。目的化合物であ
る１−アルキル−５−ピラゾールカルボン酸エステル類
〔化合物（３）〕，その製造原料である化合物（１）及
び化合物（２）におけるＲ1 〜Ｒ4 は、次の通りであ
る。 【００１５】Ｒ1 としては、例えば、直鎖状又は分岐状
のアルキル基，シクロアルキル基を挙げることができる
が、好ましくはアルキル基である。そしてアルキル基の
炭素原子数は、１〜１０個、好ましくは１〜４個であ
り、さらに好ましくはメチル基である。Ｒ2 としては、
直鎖状又は分岐状のアルキル基，シクロアルキル基など
を挙げることができる。Ｒ2 におけるアルキル基として
は、炭素原子数が１〜１０個、好ましくは１〜８個、さ
らに好ましくは１〜４個のものである。Ｒ2 におけるシ
クロアルキル基としては、炭素原子数が３〜１０個、好
ましくは３〜６個のものであり、さらに好ましくはシク
ロプロピル基である。 【００１６】Ｒ3 としては、水素原子，直鎖状又は分岐
状のアルキル基，シクロアルキル基などを挙げることが
できるが、好ましくは水素原子，アルキル基である。Ｒ
3 におけるアルキル基としては、炭素原子数が、１〜１
０個、好ましくは１〜４個のものであり、さらに好まし
くはメチル基である。Ｒ4 としては、直鎖状又は分岐状
のアルキル基を挙げることができる。そして、その炭素
原子数は、１〜１０個、好ましくは１〜６個、さらに好
ましくは１〜４個のものである。 【００１７】目的とする化合物（３）の合成は、化合物
（１）と化合物（２）とを−１０〜３０℃の低温で混合
（一方の原料化合物を不活性溶媒に溶解した後、他方の
原料化合物を低温で混合）した後、４０〜１４０℃で加
熱反応させることによって行うことができる。即ち、化
合物（３）の合成は、次の製法〜で合成することが
できる。 【００１８】化合物（１）を溶解した不活性有機溶媒
中に化合物（２）を低温で添加・混合した後、加熱反応
させる方法。 化合物（２）を溶解した不活性有機溶媒中に塩基を添
加し、化合物（１）を低温で添加・混合した後、酸で中
和して加熱反応させる方法。 化合物（２）のアルカリ金属塩を溶解した不活性有機
溶媒中に化合物（１）を低温で添加・混合した後、酸で
中和して加熱反応させる方法。 化合物（２）を溶解した不活性有機溶媒中に化合物
（１）を低温で添加・混合した後、加熱反応させる方
法。ただし、この場合には、目的の化合物（３），原料
化合物（１）及び化合物（２）は、Ｒ1 及びＲ4 がアル
キル基，Ｒ2 がｔ−ブチル基，Ｒ3 が水素原子からなる
組み合わせのものが好ましく；さらに好ましくは、Ｒ1
がメチル基であり、Ｒ4 はメチル基又はエチル基であ
る。 【００１９】化合物（１）は、市販品を使用することが
できる。化合物（２）は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．
１巻，２３８頁に記載の方法に準じて、対応するケトン
類とシュウ酸エステルとから容易に合成できる。原料の
化合物（１）と化合物（２）とを添加・混合するときの
温度範囲は、−１０〜３０℃であるが、好ましくは−５
〜１０℃である。 【００２０】不活性有機溶媒としては、本反応に直接関
与しないものであれば特に限定されず、例えば、低級ア
ルコール類（メタノール，エタノール，プロパノール，
イソプロパノール，ブタノール，ｔ−ブタノール，アミ
ルアルコール，ヘキサノールなど）、芳香族炭化水素類
（ベンゼン，トルエン，キシレンなど）、エステル類
（酢酸メチル，酢酸エチル，酢酸ブチルなど）、エーテ
ル類（ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキ
サン，ジメトキシエタンなど）、アミド類（ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルイミダゾリジノンなど）などを挙
げることができる。そして、本発明では、前記の溶媒を
任意に組み合わせて使用することができる。 不活性有
機溶媒の使用量は、化合物（２）に対して１〜５０倍容
量であるのが好ましい。 【００２１】塩基としては、例えば、アルカリ金属アル
コラート（例えば、ナトリウムメチラート，ナトリウム
エチラート，ナトリウムブチラート，カリウムメチラー
ト，カリウムエチラート，カリウムt-ブチラートな
ど）、アルカリ金属水素化物（例えば、水酸化リチウ
ム，水素化ナトリウム，水素化カリウムなど）、アルカ
リ金属アミド（リチウムアミド，ナトリウムアミド，カ
リウムアミドなど）を挙げることができる。塩基の使用
量は、化合物（２）に対して０．９〜２倍モルであるの
が好ましい。 【００２２】中和のために用いる酸としては、例えば、
塩酸，硫酸，酢酸，蟻酸，リン酸などを挙げることがで
きるが、好ましくは塩酸，酢酸などがよい。酸の使用量
は、化合物（２）に対して０．９〜２倍モルであるのが
好ましい。酸の使用方法は、「化合物（２）に塩基を添
加した液」（又は「化合物（２）のアルカリ金属塩」）
に化合物（１）を添加した後又は添加と同時に使用する
ことができる。また、酸を使用して目的化合物を得る場
合には、化合物（１）の代わりに、化合物（１）と酸と
の塩を使用することもできる。加熱反応の温度は、４０
〜１４０℃であるが、好ましくは４５〜１００℃、さら
に好ましくは４５〜８０℃である。 【００２３】原料化合物の使用量は、化合物（２）に対
して化合物（１）が０．９倍モル以上であるが、好まし
くは１〜２倍モルであるのがよい。反応時間は、前記の
各使用物質の濃度，温度によって変化するが、通常０．
５〜１０時間、好ましくは０．５〜５時間である。以上
のようにして製造された目的の化合物（３）は、反応終
了後、抽出，濃縮，濾過などの通常の後処理を行い、必
要に応じて蒸留，再結晶，各種クロマトグラフィーなど
の公知の手段で適宜精製することができる。 【００２４】 【実施例】以下、本発明を実施例及び比較例によって具
体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明の範
囲を限定するものではない。 実施例１〔製法による化合物（３）の合成〕 (1) １，３−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸エチ
ルエステルの合成 メチルヒドラジン（５．１ｇ）をエタノール（６０ｍ
ｌ）に溶解し、−５〜５℃で攪拌した。次いで、この溶
液にアセトピルビン酸エチルエステル（１５．８ｇ）を
内温が−５〜１０℃に保持して滴下し、滴下終了後、６
０℃で２時間攪拌した。得られた反応液を室温に冷却
後、高速液体クロマトグラフィー内部標準法で定量する
と、目的化合物は、１５．２ｇ生成していた（収率は９
０％）。この反応液を減圧下で濃縮し、この濃縮液を減
圧下で蒸留することによって、目的化合物を１３．７ｇ
得た。 【００２５】（物 性） ・ｂ．ｐ．７０〜７１℃／１ｍｍＨｇ ・ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ） １．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２７（３
Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ） 【００２６】(2) １，３−ジメチル−５−ピラゾールカ
ルボン酸メチルエステルの合成 メチルヒドラジン（９．７ｇ）をメタノール（６０ｍ
ｌ）に溶解し、−５〜５℃で攪拌した。次いで、この溶
液にアセトピルビン酸メチルエステル（２８．８ｇ）を
トルエン（１４０ｍｌ）に溶解した溶液を内温が−５〜
１０℃に保持して滴下し、滴下終了後、６０℃で１時間
攪拌した。得られた反応液を室温に冷却後、高速液体ク
ロマトグラフィー内部標準法で定量すると、目的化合物
は、２７．５ｇ生成していた（収率は８９％）。この反
応液を減圧下で濃縮し、この濃縮液を減圧下で蒸留する
ことによって、目的化合物を２５．３ｇ得た。 【００２７】（物 性） ・ｂ．ｐ．６６〜６７℃／１．５ｍｍＨｇ ・ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ） ２．２７（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．１
０（３Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ） 【００２８】(3) １−メチル−３−t-ブチル−５−ピラ
ゾールカルボン酸メチルエステルの合成 メチルヒドラジン（１．９ｇ）をメタノール（５ｍｌ）
に溶解し、−５〜５℃で攪拌した。次いで、この溶液に
ピバロイルピルビン酸メチルエステル（７．５ｇ）をメ
タノール（３５ｍｌ）に溶解した溶液を内温が−５〜１
０℃に保持して滴下し、滴下終了後、６０℃で５時間攪
拌した。得られた反応液を室温に冷却後、高速液体クロ
マトグラフィー内部標準法で定量すると、目的化合物
は、７．２ｇ生成していた（収率は９１％）。この反応
液を減圧下で濃縮し、この濃縮液を減圧下で蒸留するこ
とによって、目的化合物を６．４ｇ得た。 【００２９】（物 性） ・ｂ．ｐ．５４℃／０．３ｍｍＨｇ ・ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ） １．３０（９Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１
３（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ） 【００３０】(4) １−メチル−３−シクロプロピル−５
−ピラゾールカルボン酸メチルエステルの合成 メチルヒドラジン（１．４ｇ）をメタノール（１５ｍ
ｌ）に溶解し、−５〜５℃で攪拌した。次いで、この溶
液に４−シクロプロピル−２，４−ジオキソブタン酸メ
チルエステル（５．１ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に
溶解した溶液を内温が−５〜１０℃に保持して滴下し、
滴下終了後、５０℃で２時間攪拌した。得られた反応液
を室温に冷却後、高速液体クロマトグラフィー内部標準
法で定量すると、目的化合物は、４．５ｇ生成していた
（収率は８３％）。この反応液を減圧下で濃縮し、この
濃縮液を減圧下で蒸留することによって、目的化合物を
３．８ｇ得た。 【００３１】（物 性） ・ｂ．ｐ．８７℃／１ｍｍＨｇ ・ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ） ０．７０（２Ｈ，ｍ），０．９２（２Ｈ，ｍ），１．９
０（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０９（３
Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ） 【００３２】(5) １，４−ジメチル−３−エチル−５−
ピラゾールカルボン酸メチルエステルの合成 メチルヒドラジン（１．４ｇ）をメタノール（１５ｍ
ｌ）に溶解し、−５〜５℃で攪拌した。次いで、この溶
液に３−メチル−２，４−ジオキソヘキサン酸メチルエ
ステル（５．２ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し
た溶液を内温が−５〜１０℃に保持して滴下し、滴下終
了後、５０℃で２時間攪拌した。得られた反応液を室温
に冷却後、高速液体クロマトグラフィー内部標準法で定
量すると、目的化合物は、４．４ｇ生成していた（収率
は８０％）。この反応液を減圧下で濃縮し、この濃縮液
を減圧下で蒸留することによって、目的化合物を３．８
ｇ得た。 【００３３】（物 性） ・ｂ．ｐ．７３℃／０．７ｍｍＨｇ ・ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ） １．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１９（３
Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ） 【００３４】(6) １−メチル−３−イソプロピル−５−
ピラゾールカルボン酸メチルエステルの合成 メチルヒドラジン（１．４ｇ）をメタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解し、−５〜５℃で攪拌した。次いで、この溶
液に５−メチル−２，４−ジオキソヘキサン酸メチルエ
ステル（５．２ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し
た溶液を内温が−５〜１０℃に保持して滴下し、滴下終
了後、５０℃で２時間攪拌した。得られた反応液を室温
に冷却後、高速液体クロマトグラフィー内部標準法で定
量すると、目的化合物は、４．６ｇ生成していた（収率
は８４％）。この反応液を減圧下で濃縮し、この濃縮液
を減圧下で蒸留することによって、目的化合物を４．１
ｇ得た。 【００３５】（物 性） ・ｂ．ｐ．６８．５℃／１．６ｍｍＨｇ ・ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ） １．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６４（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），
４．１２（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ） 【００３６】実施例２〔製法による化合物（３）の合
成〕 【００３７】(1) １，３−ジメチル−５−ピラゾールカ
ルボン酸メチルエステルの合成 アセトピルビン酸メチルエステル（１４．４ｇ）をメタ
ノール（８０ｍｌ）に溶解し、２８％ナトリウムメチラ
ート（１９．３ｇ）を約２０℃で攪拌しながら滴下し、
滴下終了後さらに攪拌して−５〜５℃に冷却した。次い
で、この溶液にメチルヒドラジン（４．６ｇ）を内温が
−５〜１０℃に保持して滴下し、次に酢酸（６．０ｇ）
を−５〜１０℃に保持して滴下した後、６０℃で１時間
攪拌した。得られた反応液を室温に冷却後、高速液体ク
ロマトグラフィー内部標準法で定量すると、目的化合物
は、１３．９ｇ生成していた（収率は９０％）。この反
応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水とを加えて分液
した。この酢酸エチル層を減圧下に濃縮し、その濃縮液
を減圧下で蒸留することによって、目的化合物を１２．
６ｇ得た。 【００３８】(2) １−メチル−３−シクロプロピル−５
−ピラゾールカルボン酸メチルエステルの合成 −５〜１０℃冷却下、カリウム−t-ブトキサイド（３．
４ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に少しづつ添加した。
この溶液に４−シクロプロピル−２，４−ジオキソブタ
ン酸メチルエステル（５．１ｇ）を約２０℃で攪拌しな
がら滴下し、滴下終了後さらに攪拌して−５〜５℃に冷
却した。次いで、この溶液にメチルヒドラジン（１．４
ｇ）を内温が−５〜１０℃に保持して滴下し、次に酢酸
（１．８ｇ）を−５〜１０℃に保持して滴下した後、６
０℃で１時間攪拌した。得られた反応液を室温に冷却
後、高速液体クロマトグラフィー内部標準法で定量する
と、目的化合物は、４．４ｇ生成していた（収率は８１
％）。この反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水と
を加えて分液した。この酢酸エチル層を減圧下に濃縮
し、その濃縮液を減圧下で蒸留することによって、目的
化合物を３．７ｇ得た。 【００３９】(3) １，４−ジメチル−３−エチル−５−
ピラゾールカルボン酸メチルエステルの合成 ３−メチル−２，４−ジオキソヘキサン酸メチルエステ
ル（５．２ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、２
８％ナトリウムメチラート（５．８ｇ）を約２０℃で攪
拌しながら滴下し、滴下終了後さらに攪拌して−５〜５
℃に冷却した。次いで、この溶液にメチルヒドラジン
（１．４ｇ）を内温が−５〜１０℃に保持して滴下し、
次に酢酸（１．８ｇ）を−５〜１０℃に保持して滴下し
た後、５０℃で２時間攪拌した。得られた反応液を室温
に冷却後、高速液体クロマトグラフィー内部標準法で定
量すると、目的化合物は、４．５ｇ生成していた（収率
は８２％）。この反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル
と水とを加えて分液した。この酢酸エチル層を減圧下に
濃縮し、その濃縮液を減圧下で蒸留することによって、
目的化合物を３．９ｇ得た。 【００４０】(4) １−メチル−３−イソプロピル−５−
ピラゾールカルボン酸メチルエステルの合成 ５−メチル−２，４−ジオキソヘキサン酸メチルエステ
ル（５．２ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、２
８％ナトリウムメチラート（５．８ｇ）を約２０℃で攪
拌しながら滴下し、滴下終了後さらに攪拌して−５〜５
℃に冷却した。次いで、この溶液にメチルヒドラジン
（１．４ｇ）を内温が−５〜１０℃に保持して滴下し、
次に酢酸（１．８ｇ）を−５〜１０℃に保持して滴下し
た後、５０℃で２時間攪拌した。得られた反応液を室温
に冷却後、高速液体クロマトグラフィー内部標準法で定
量すると、目的化合物は、４．４ｇ生成していた（収率
は８１％）。この反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル
と水とを加えて分液した。この酢酸エチル層を減圧下に
濃縮し、その濃縮液を減圧下で蒸留することによって、
目的化合物を３．７ｇ得た。 【００４１】実施例３〔製法による化合物（３）の合
成〕 (1) １，３−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸エチ
ルエステルの合成 アセトピルビン酸エチルエステルナトリウム塩（１８．
０ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、−５〜５
℃で攪拌した。次いで、この溶液にメチルヒドラジン
（４．６ｇ）を内温が−５〜１０℃に保持して滴下し、
次に酢酸（６．０ｇ）を−５〜１０℃に保持して滴下し
た後、５０℃で２時間攪拌した。得られた反応液を室温
に冷却後、高速液体クロマトグラフィー内部標準法で定
量すると、目的化合物は、１４．７ｇ生成していた（収
率は８７％）。この反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチ
ルと水とを加えて分液した。この酢酸エチル層を減圧下
に濃縮し、その濃縮液を減圧下で蒸留することによっ
て、目的化合物を１３．２ｇ得た。 【００４２】(2) １−メチル−３−t-ブチル−５−ピラ
ゾールカルボン酸メチルエステルの合成 ピバロイルピルビン酸メチルエステルナトリウム塩（１
０．４ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、−５〜
５℃で攪拌した。次いで、この溶液にメチルヒドラジン
（２．３ｇ）を内温が−５〜１０℃に保持して滴下し、
次に酢酸（３．０ｇ）を−５〜１０℃に保持して滴下し
た後、６０℃で５時間攪拌した。得られた反応液を室温
に冷却後、高速液体クロマトグラフィー内部標準法で定
量すると、目的化合物は、８．７ｇ生成していた（収率
は８９％）。この反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル
と水とを加えて分液した。この酢酸エチル層を減圧下に
濃縮し、その濃縮液を減圧下で蒸留することによって、
目的化合物を７．６ｇ得た。 【００４３】実施例４〔製法による化合物（３）の合
成〕 (1) １−メチル−３−t-ブチル−５−ピラゾールカルボ
ン酸メチルエステルの合成 ピバロイルピルビン酸メチルエステル（１２．１ｇ）を
メタノール（３０ｍｌ）に溶解し、−５〜５℃で攪拌し
た。次いで、この溶液にメチルヒドラジン（３．２ｇ）
をメタノール（３ｍｌ）に溶解した溶液を内温が−５〜
１０℃に保持して滴下した後、６０℃で１．５時間攪拌
した。得られた反応液を室温に冷却後、高速液体クロマ
トグラフィー内部標準法で定量すると、目的化合物は、
１２．４ｇ生成していた（収率は９６．８％）。この反
応液を減圧下で濃縮し、この濃縮液を減圧下で蒸留する
ことによって、目的化合物を１１．２ｇ得た。 【００４４】(2) １−メチル−３−t-ブチル−５−ピラ
ゾールカルボン酸エチルエステルの合成 ピバロイルピルビン酸エチルエステル（２０．０ｇ）を
エタノール（５０ｍｌ）に溶解し、−５〜５℃で攪拌し
た。次いで、この溶液にメチルヒドラジン（４．８ｇ）
を内温が−５〜１０℃に保持して滴下した後、６０℃で
１．５時間攪拌した。得られた反応液を室温に冷却後、
高速液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると、
目的化合物は、２０．１ｇ生成していた（収率は９５．
４％）。この反応液を減圧下で濃縮し、この濃縮液を減
圧下で蒸留することによって、目的化合物を１８．８ｇ
得た。 【００４５】（物 性） ・ｂ．ｐ．８５℃／１．８ｍｍＨｇ ・ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ） １．３０（９Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），４．１２（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ） 【００４６】比較例１ 〔１，３−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸エチル
エステルの合成〕メチルヒドラジン（２．８ｇ）をトル
エン（３０ｍｌ）に溶解して攪拌した。次いで、この溶
液にアセトピルビン酸エチルエステル（７．９ｇ）を内
温が−５〜１０℃に保持して滴下し、滴下終了後、−５
〜１０℃で０．５時間攪拌した。得られた反応液を高速
液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると、目的
化合物は、０．０８ｇ以下であった（収率は１％以
下）。この反応液をさらに約２５℃で３０時間攪拌し、
前記と同様に測定すると、目的化合物は４．２ｇ生成し
ていた（収率は５０％）。 【００４７】比較例２ 〔１，３−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸メチル
エステルの合成〕メチルヒドラジン（２．５ｇ）をメタ
ノール（１５ｍｌ）に溶解して攪拌した。次いで、この
溶液にアセトピルビン酸メチルエステル（７．２ｇ）を
メタノール（３５ｍｌ）に溶解した溶液を、内温が−５
〜１０℃に保持して滴下し、滴下終了後、−５〜１０℃
で０．５時間攪拌した。得られた反応液を高速液体クロ
マトグラフィー内部標準法で定量すると、目的化合物
は、０．０８ｇ以下であった（収率は１％以下）。この
反応液をさらに約２５℃で３０時間攪拌し、前記と同様
に測定すると、目的化合物は５．５ｇ生成していた（収
率は７１％）。 【００４８】 【発明の効果】本発明によれば、ピラゾールカルボン酸
アミド類などの合成中間体として重要な１−アルキル−
５−ピラゾールカルボン酸エステル類を短時間に高収率
で生産することができる。
なピラゾールカルボン酸アミド類（特開平３−２７３６
０号公報）などの合成中間体として重要な１−アルキル
−５−ピラゾールカルボン酸エステル類の製法に関する
ものである。 【０００２】 【従来技術の説明】アルキルヒドラジンとアシルピルビ
ン酸エステル類とを反応させてピラゾールカルボン酸エ
ステル類を製造する方法としては、以下に示すような方
法が知られている。 (1) Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒａｎｃｅ，１９
６６，２９３ メチルヒドラジン硫酸塩とアセトピルビン酸エチルエス
テルのナトリウム塩とを水溶液中で反応させる方法。 目的物の１，３−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸
エチルエステルの収率は１８．５％であり、副生物の
２，３−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸エチルエ
ステルの収率は５５．５％である。 【０００３】(2) 特開昭５２−８７１６８号公報 メチルヒドラジンとアセトピルビン酸エチルエステルと
の混合温度を−１０〜３０℃に調整せずに、エタノール
中で加熱還流する方法。 目的物の１，３−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸
エチルエステルの収率は４３％であり、副生物の２，３
−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸エチルエステル
の収率は３１％である。 【０００４】(3) 特開昭５９−９５２７２号公報 メチルヒドラジンと３−トリフルオロメチルベンゾイル
ピルビン酸メチルとを氷酢酸中、４５℃以下で反応させ
る方法。 目的物の１−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステルの
収率は７３％であり、副生物の１−メチル−５−（３−
トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボ
ン酸メチルエステルの収率は、２５％である。なお、溶
媒として使用している氷酢酸が高価であることから、こ
の代わりに安価な溶媒としてアルコール類を用いると、
目的化合物の収率は低下するという問題を有する。 【０００５】(4) Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３６，３
５（１９８７） メチルヒドラジンとアセトピルビン酸エチルエステルと
の混合温度を−１０〜３０℃に調整せずに、エタノール
中で加熱還流する方法。 目的物の１，３−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸
エチルエステルの収率は４６％であり、副生物の２，３
−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸エチルエステル
の収率は４１％である。 【０００６】(5) 特開平４−２２４５６５号公報 メチルヒドラジンとアセトピルビン酸エチルエステルと
を不活性溶媒中、１０℃で反応させる方法。 この製造方法では、目的物の１，３−ジメチル−５−ピ
ラゾールカルボン酸エチルエステルの収率は、本発明者
らの分析の結果では１％以下であった。なお、この公報
には、「反応温度が４０℃以上の場合には、目的物の選
択率が低下し、８０％以上の収率は困難である」旨が記
載されている。以上のように、これらの方法は、いずれ
も収率が低く（１〜７３％）、また副生物を多量に生ず
る（２４〜５５．５％）という問題がある。 【０００７】 【発明が解決すべき課題】本発明の目的は、医薬，農薬
として有用なピラゾールカルボン酸アミド類（特開平３
−２７３６０号公報）などの合成中間体として重要な１
−アルキル−５−ピラゾールカルボン酸エステル類の新
規な製法を提供することである。 【０００８】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決するために検討した結果、合成原料を混合する
ときの温度を適切に制御することによって副生物の発生
の原因を抑制でき、さらに、合成反応の温度を適切に制
御することによって目的物の生成速度を高めることがで
きることができる１−アルキル−５−ピラゾールカルボ
ン酸エステル類の新規な製造法を見出し、本発明を完成
するに至った。即ち、本発明は、次式（１）： 【０００９】 【化４】 【００１０】（式中、Ｒ1 はアルキル基又はシクロアル
キル基を表す。）で示されるアルキルヒドラジンと次式
（２）： 【００１１】 【化５】 【００１２】（式中、Ｒ２はアルキル基又はシクロアル
キル基を表し；Ｒ３は水素原子、アルキル基又はシクロ
アルキル基を表し；Ｒ４はアルキル基を表す。）で示さ
れるアシルピルビン酸エステル類とを、不活性有機溶媒
中、−１０〜１０℃で混合した後、４０〜１４０℃で反
応させることを特徴とする次式（３）： 【００１３】 【化６】 【００１４】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は前記
と同義である。）で示される１−アルキル−５−ピラゾ
ールカルボン酸エステル類の製法に関するものである。
以下、本発明について詳細に説明する。目的化合物であ
る１−アルキル−５−ピラゾールカルボン酸エステル類
〔化合物（３）〕，その製造原料である化合物（１）及
び化合物（２）におけるＲ1 〜Ｒ4 は、次の通りであ
る。 【００１５】Ｒ1 としては、例えば、直鎖状又は分岐状
のアルキル基，シクロアルキル基を挙げることができる
が、好ましくはアルキル基である。そしてアルキル基の
炭素原子数は、１〜１０個、好ましくは１〜４個であ
り、さらに好ましくはメチル基である。Ｒ2 としては、
直鎖状又は分岐状のアルキル基，シクロアルキル基など
を挙げることができる。Ｒ2 におけるアルキル基として
は、炭素原子数が１〜１０個、好ましくは１〜８個、さ
らに好ましくは１〜４個のものである。Ｒ2 におけるシ
クロアルキル基としては、炭素原子数が３〜１０個、好
ましくは３〜６個のものであり、さらに好ましくはシク
ロプロピル基である。 【００１６】Ｒ3 としては、水素原子，直鎖状又は分岐
状のアルキル基，シクロアルキル基などを挙げることが
できるが、好ましくは水素原子，アルキル基である。Ｒ
3 におけるアルキル基としては、炭素原子数が、１〜１
０個、好ましくは１〜４個のものであり、さらに好まし
くはメチル基である。Ｒ4 としては、直鎖状又は分岐状
のアルキル基を挙げることができる。そして、その炭素
原子数は、１〜１０個、好ましくは１〜６個、さらに好
ましくは１〜４個のものである。 【００１７】目的とする化合物（３）の合成は、化合物
（１）と化合物（２）とを−１０〜３０℃の低温で混合
（一方の原料化合物を不活性溶媒に溶解した後、他方の
原料化合物を低温で混合）した後、４０〜１４０℃で加
熱反応させることによって行うことができる。即ち、化
合物（３）の合成は、次の製法〜で合成することが
できる。 【００１８】化合物（１）を溶解した不活性有機溶媒
中に化合物（２）を低温で添加・混合した後、加熱反応
させる方法。 化合物（２）を溶解した不活性有機溶媒中に塩基を添
加し、化合物（１）を低温で添加・混合した後、酸で中
和して加熱反応させる方法。 化合物（２）のアルカリ金属塩を溶解した不活性有機
溶媒中に化合物（１）を低温で添加・混合した後、酸で
中和して加熱反応させる方法。 化合物（２）を溶解した不活性有機溶媒中に化合物
（１）を低温で添加・混合した後、加熱反応させる方
法。ただし、この場合には、目的の化合物（３），原料
化合物（１）及び化合物（２）は、Ｒ1 及びＲ4 がアル
キル基，Ｒ2 がｔ−ブチル基，Ｒ3 が水素原子からなる
組み合わせのものが好ましく；さらに好ましくは、Ｒ1
がメチル基であり、Ｒ4 はメチル基又はエチル基であ
る。 【００１９】化合物（１）は、市販品を使用することが
できる。化合物（２）は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．
１巻，２３８頁に記載の方法に準じて、対応するケトン
類とシュウ酸エステルとから容易に合成できる。原料の
化合物（１）と化合物（２）とを添加・混合するときの
温度範囲は、−１０〜３０℃であるが、好ましくは−５
〜１０℃である。 【００２０】不活性有機溶媒としては、本反応に直接関
与しないものであれば特に限定されず、例えば、低級ア
ルコール類（メタノール，エタノール，プロパノール，
イソプロパノール，ブタノール，ｔ−ブタノール，アミ
ルアルコール，ヘキサノールなど）、芳香族炭化水素類
（ベンゼン，トルエン，キシレンなど）、エステル類
（酢酸メチル，酢酸エチル，酢酸ブチルなど）、エーテ
ル類（ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキ
サン，ジメトキシエタンなど）、アミド類（ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルイミダゾリジノンなど）などを挙
げることができる。そして、本発明では、前記の溶媒を
任意に組み合わせて使用することができる。 不活性有
機溶媒の使用量は、化合物（２）に対して１〜５０倍容
量であるのが好ましい。 【００２１】塩基としては、例えば、アルカリ金属アル
コラート（例えば、ナトリウムメチラート，ナトリウム
エチラート，ナトリウムブチラート，カリウムメチラー
ト，カリウムエチラート，カリウムt-ブチラートな
ど）、アルカリ金属水素化物（例えば、水酸化リチウ
ム，水素化ナトリウム，水素化カリウムなど）、アルカ
リ金属アミド（リチウムアミド，ナトリウムアミド，カ
リウムアミドなど）を挙げることができる。塩基の使用
量は、化合物（２）に対して０．９〜２倍モルであるの
が好ましい。 【００２２】中和のために用いる酸としては、例えば、
塩酸，硫酸，酢酸，蟻酸，リン酸などを挙げることがで
きるが、好ましくは塩酸，酢酸などがよい。酸の使用量
は、化合物（２）に対して０．９〜２倍モルであるのが
好ましい。酸の使用方法は、「化合物（２）に塩基を添
加した液」（又は「化合物（２）のアルカリ金属塩」）
に化合物（１）を添加した後又は添加と同時に使用する
ことができる。また、酸を使用して目的化合物を得る場
合には、化合物（１）の代わりに、化合物（１）と酸と
の塩を使用することもできる。加熱反応の温度は、４０
〜１４０℃であるが、好ましくは４５〜１００℃、さら
に好ましくは４５〜８０℃である。 【００２３】原料化合物の使用量は、化合物（２）に対
して化合物（１）が０．９倍モル以上であるが、好まし
くは１〜２倍モルであるのがよい。反応時間は、前記の
各使用物質の濃度，温度によって変化するが、通常０．
５〜１０時間、好ましくは０．５〜５時間である。以上
のようにして製造された目的の化合物（３）は、反応終
了後、抽出，濃縮，濾過などの通常の後処理を行い、必
要に応じて蒸留，再結晶，各種クロマトグラフィーなど
の公知の手段で適宜精製することができる。 【００２４】 【実施例】以下、本発明を実施例及び比較例によって具
体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明の範
囲を限定するものではない。 実施例１〔製法による化合物（３）の合成〕 (1) １，３−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸エチ
ルエステルの合成 メチルヒドラジン（５．１ｇ）をエタノール（６０ｍ
ｌ）に溶解し、−５〜５℃で攪拌した。次いで、この溶
液にアセトピルビン酸エチルエステル（１５．８ｇ）を
内温が−５〜１０℃に保持して滴下し、滴下終了後、６
０℃で２時間攪拌した。得られた反応液を室温に冷却
後、高速液体クロマトグラフィー内部標準法で定量する
と、目的化合物は、１５．２ｇ生成していた（収率は９
０％）。この反応液を減圧下で濃縮し、この濃縮液を減
圧下で蒸留することによって、目的化合物を１３．７ｇ
得た。 【００２５】（物 性） ・ｂ．ｐ．７０〜７１℃／１ｍｍＨｇ ・ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ） １．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２７（３
Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ） 【００２６】(2) １，３−ジメチル−５−ピラゾールカ
ルボン酸メチルエステルの合成 メチルヒドラジン（９．７ｇ）をメタノール（６０ｍ
ｌ）に溶解し、−５〜５℃で攪拌した。次いで、この溶
液にアセトピルビン酸メチルエステル（２８．８ｇ）を
トルエン（１４０ｍｌ）に溶解した溶液を内温が−５〜
１０℃に保持して滴下し、滴下終了後、６０℃で１時間
攪拌した。得られた反応液を室温に冷却後、高速液体ク
ロマトグラフィー内部標準法で定量すると、目的化合物
は、２７．５ｇ生成していた（収率は８９％）。この反
応液を減圧下で濃縮し、この濃縮液を減圧下で蒸留する
ことによって、目的化合物を２５．３ｇ得た。 【００２７】（物 性） ・ｂ．ｐ．６６〜６７℃／１．５ｍｍＨｇ ・ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ） ２．２７（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．１
０（３Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ） 【００２８】(3) １−メチル−３−t-ブチル−５−ピラ
ゾールカルボン酸メチルエステルの合成 メチルヒドラジン（１．９ｇ）をメタノール（５ｍｌ）
に溶解し、−５〜５℃で攪拌した。次いで、この溶液に
ピバロイルピルビン酸メチルエステル（７．５ｇ）をメ
タノール（３５ｍｌ）に溶解した溶液を内温が−５〜１
０℃に保持して滴下し、滴下終了後、６０℃で５時間攪
拌した。得られた反応液を室温に冷却後、高速液体クロ
マトグラフィー内部標準法で定量すると、目的化合物
は、７．２ｇ生成していた（収率は９１％）。この反応
液を減圧下で濃縮し、この濃縮液を減圧下で蒸留するこ
とによって、目的化合物を６．４ｇ得た。 【００２９】（物 性） ・ｂ．ｐ．５４℃／０．３ｍｍＨｇ ・ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ） １．３０（９Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１
３（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ） 【００３０】(4) １−メチル−３−シクロプロピル−５
−ピラゾールカルボン酸メチルエステルの合成 メチルヒドラジン（１．４ｇ）をメタノール（１５ｍ
ｌ）に溶解し、−５〜５℃で攪拌した。次いで、この溶
液に４−シクロプロピル−２，４−ジオキソブタン酸メ
チルエステル（５．１ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に
溶解した溶液を内温が−５〜１０℃に保持して滴下し、
滴下終了後、５０℃で２時間攪拌した。得られた反応液
を室温に冷却後、高速液体クロマトグラフィー内部標準
法で定量すると、目的化合物は、４．５ｇ生成していた
（収率は８３％）。この反応液を減圧下で濃縮し、この
濃縮液を減圧下で蒸留することによって、目的化合物を
３．８ｇ得た。 【００３１】（物 性） ・ｂ．ｐ．８７℃／１ｍｍＨｇ ・ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ） ０．７０（２Ｈ，ｍ），０．９２（２Ｈ，ｍ），１．９
０（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０９（３
Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ） 【００３２】(5) １，４−ジメチル−３−エチル−５−
ピラゾールカルボン酸メチルエステルの合成 メチルヒドラジン（１．４ｇ）をメタノール（１５ｍ
ｌ）に溶解し、−５〜５℃で攪拌した。次いで、この溶
液に３−メチル−２，４−ジオキソヘキサン酸メチルエ
ステル（５．２ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し
た溶液を内温が−５〜１０℃に保持して滴下し、滴下終
了後、５０℃で２時間攪拌した。得られた反応液を室温
に冷却後、高速液体クロマトグラフィー内部標準法で定
量すると、目的化合物は、４．４ｇ生成していた（収率
は８０％）。この反応液を減圧下で濃縮し、この濃縮液
を減圧下で蒸留することによって、目的化合物を３．８
ｇ得た。 【００３３】（物 性） ・ｂ．ｐ．７３℃／０．７ｍｍＨｇ ・ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ） １．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１９（３
Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ） 【００３４】(6) １−メチル−３−イソプロピル−５−
ピラゾールカルボン酸メチルエステルの合成 メチルヒドラジン（１．４ｇ）をメタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解し、−５〜５℃で攪拌した。次いで、この溶
液に５−メチル−２，４−ジオキソヘキサン酸メチルエ
ステル（５．２ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し
た溶液を内温が−５〜１０℃に保持して滴下し、滴下終
了後、５０℃で２時間攪拌した。得られた反応液を室温
に冷却後、高速液体クロマトグラフィー内部標準法で定
量すると、目的化合物は、４．６ｇ生成していた（収率
は８４％）。この反応液を減圧下で濃縮し、この濃縮液
を減圧下で蒸留することによって、目的化合物を４．１
ｇ得た。 【００３５】（物 性） ・ｂ．ｐ．６８．５℃／１．６ｍｍＨｇ ・ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ） １．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６４（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），
４．１２（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ） 【００３６】実施例２〔製法による化合物（３）の合
成〕 【００３７】(1) １，３−ジメチル−５−ピラゾールカ
ルボン酸メチルエステルの合成 アセトピルビン酸メチルエステル（１４．４ｇ）をメタ
ノール（８０ｍｌ）に溶解し、２８％ナトリウムメチラ
ート（１９．３ｇ）を約２０℃で攪拌しながら滴下し、
滴下終了後さらに攪拌して−５〜５℃に冷却した。次い
で、この溶液にメチルヒドラジン（４．６ｇ）を内温が
−５〜１０℃に保持して滴下し、次に酢酸（６．０ｇ）
を−５〜１０℃に保持して滴下した後、６０℃で１時間
攪拌した。得られた反応液を室温に冷却後、高速液体ク
ロマトグラフィー内部標準法で定量すると、目的化合物
は、１３．９ｇ生成していた（収率は９０％）。この反
応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水とを加えて分液
した。この酢酸エチル層を減圧下に濃縮し、その濃縮液
を減圧下で蒸留することによって、目的化合物を１２．
６ｇ得た。 【００３８】(2) １−メチル−３−シクロプロピル−５
−ピラゾールカルボン酸メチルエステルの合成 −５〜１０℃冷却下、カリウム−t-ブトキサイド（３．
４ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に少しづつ添加した。
この溶液に４−シクロプロピル−２，４−ジオキソブタ
ン酸メチルエステル（５．１ｇ）を約２０℃で攪拌しな
がら滴下し、滴下終了後さらに攪拌して−５〜５℃に冷
却した。次いで、この溶液にメチルヒドラジン（１．４
ｇ）を内温が−５〜１０℃に保持して滴下し、次に酢酸
（１．８ｇ）を−５〜１０℃に保持して滴下した後、６
０℃で１時間攪拌した。得られた反応液を室温に冷却
後、高速液体クロマトグラフィー内部標準法で定量する
と、目的化合物は、４．４ｇ生成していた（収率は８１
％）。この反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水と
を加えて分液した。この酢酸エチル層を減圧下に濃縮
し、その濃縮液を減圧下で蒸留することによって、目的
化合物を３．７ｇ得た。 【００３９】(3) １，４−ジメチル−３−エチル−５−
ピラゾールカルボン酸メチルエステルの合成 ３−メチル−２，４−ジオキソヘキサン酸メチルエステ
ル（５．２ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、２
８％ナトリウムメチラート（５．８ｇ）を約２０℃で攪
拌しながら滴下し、滴下終了後さらに攪拌して−５〜５
℃に冷却した。次いで、この溶液にメチルヒドラジン
（１．４ｇ）を内温が−５〜１０℃に保持して滴下し、
次に酢酸（１．８ｇ）を−５〜１０℃に保持して滴下し
た後、５０℃で２時間攪拌した。得られた反応液を室温
に冷却後、高速液体クロマトグラフィー内部標準法で定
量すると、目的化合物は、４．５ｇ生成していた（収率
は８２％）。この反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル
と水とを加えて分液した。この酢酸エチル層を減圧下に
濃縮し、その濃縮液を減圧下で蒸留することによって、
目的化合物を３．９ｇ得た。 【００４０】(4) １−メチル−３−イソプロピル−５−
ピラゾールカルボン酸メチルエステルの合成 ５−メチル−２，４−ジオキソヘキサン酸メチルエステ
ル（５．２ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、２
８％ナトリウムメチラート（５．８ｇ）を約２０℃で攪
拌しながら滴下し、滴下終了後さらに攪拌して−５〜５
℃に冷却した。次いで、この溶液にメチルヒドラジン
（１．４ｇ）を内温が−５〜１０℃に保持して滴下し、
次に酢酸（１．８ｇ）を−５〜１０℃に保持して滴下し
た後、５０℃で２時間攪拌した。得られた反応液を室温
に冷却後、高速液体クロマトグラフィー内部標準法で定
量すると、目的化合物は、４．４ｇ生成していた（収率
は８１％）。この反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル
と水とを加えて分液した。この酢酸エチル層を減圧下に
濃縮し、その濃縮液を減圧下で蒸留することによって、
目的化合物を３．７ｇ得た。 【００４１】実施例３〔製法による化合物（３）の合
成〕 (1) １，３−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸エチ
ルエステルの合成 アセトピルビン酸エチルエステルナトリウム塩（１８．
０ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、−５〜５
℃で攪拌した。次いで、この溶液にメチルヒドラジン
（４．６ｇ）を内温が−５〜１０℃に保持して滴下し、
次に酢酸（６．０ｇ）を−５〜１０℃に保持して滴下し
た後、５０℃で２時間攪拌した。得られた反応液を室温
に冷却後、高速液体クロマトグラフィー内部標準法で定
量すると、目的化合物は、１４．７ｇ生成していた（収
率は８７％）。この反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチ
ルと水とを加えて分液した。この酢酸エチル層を減圧下
に濃縮し、その濃縮液を減圧下で蒸留することによっ
て、目的化合物を１３．２ｇ得た。 【００４２】(2) １−メチル−３−t-ブチル−５−ピラ
ゾールカルボン酸メチルエステルの合成 ピバロイルピルビン酸メチルエステルナトリウム塩（１
０．４ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、−５〜
５℃で攪拌した。次いで、この溶液にメチルヒドラジン
（２．３ｇ）を内温が−５〜１０℃に保持して滴下し、
次に酢酸（３．０ｇ）を−５〜１０℃に保持して滴下し
た後、６０℃で５時間攪拌した。得られた反応液を室温
に冷却後、高速液体クロマトグラフィー内部標準法で定
量すると、目的化合物は、８．７ｇ生成していた（収率
は８９％）。この反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル
と水とを加えて分液した。この酢酸エチル層を減圧下に
濃縮し、その濃縮液を減圧下で蒸留することによって、
目的化合物を７．６ｇ得た。 【００４３】実施例４〔製法による化合物（３）の合
成〕 (1) １−メチル−３−t-ブチル−５−ピラゾールカルボ
ン酸メチルエステルの合成 ピバロイルピルビン酸メチルエステル（１２．１ｇ）を
メタノール（３０ｍｌ）に溶解し、−５〜５℃で攪拌し
た。次いで、この溶液にメチルヒドラジン（３．２ｇ）
をメタノール（３ｍｌ）に溶解した溶液を内温が−５〜
１０℃に保持して滴下した後、６０℃で１．５時間攪拌
した。得られた反応液を室温に冷却後、高速液体クロマ
トグラフィー内部標準法で定量すると、目的化合物は、
１２．４ｇ生成していた（収率は９６．８％）。この反
応液を減圧下で濃縮し、この濃縮液を減圧下で蒸留する
ことによって、目的化合物を１１．２ｇ得た。 【００４４】(2) １−メチル−３−t-ブチル−５−ピラ
ゾールカルボン酸エチルエステルの合成 ピバロイルピルビン酸エチルエステル（２０．０ｇ）を
エタノール（５０ｍｌ）に溶解し、−５〜５℃で攪拌し
た。次いで、この溶液にメチルヒドラジン（４．８ｇ）
を内温が−５〜１０℃に保持して滴下した後、６０℃で
１．５時間攪拌した。得られた反応液を室温に冷却後、
高速液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると、
目的化合物は、２０．１ｇ生成していた（収率は９５．
４％）。この反応液を減圧下で濃縮し、この濃縮液を減
圧下で蒸留することによって、目的化合物を１８．８ｇ
得た。 【００４５】（物 性） ・ｂ．ｐ．８５℃／１．８ｍｍＨｇ ・ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ） １．３０（９Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），４．１２（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ） 【００４６】比較例１ 〔１，３−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸エチル
エステルの合成〕メチルヒドラジン（２．８ｇ）をトル
エン（３０ｍｌ）に溶解して攪拌した。次いで、この溶
液にアセトピルビン酸エチルエステル（７．９ｇ）を内
温が−５〜１０℃に保持して滴下し、滴下終了後、−５
〜１０℃で０．５時間攪拌した。得られた反応液を高速
液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると、目的
化合物は、０．０８ｇ以下であった（収率は１％以
下）。この反応液をさらに約２５℃で３０時間攪拌し、
前記と同様に測定すると、目的化合物は４．２ｇ生成し
ていた（収率は５０％）。 【００４７】比較例２ 〔１，３−ジメチル−５−ピラゾールカルボン酸メチル
エステルの合成〕メチルヒドラジン（２．５ｇ）をメタ
ノール（１５ｍｌ）に溶解して攪拌した。次いで、この
溶液にアセトピルビン酸メチルエステル（７．２ｇ）を
メタノール（３５ｍｌ）に溶解した溶液を、内温が−５
〜１０℃に保持して滴下し、滴下終了後、−５〜１０℃
で０．５時間攪拌した。得られた反応液を高速液体クロ
マトグラフィー内部標準法で定量すると、目的化合物
は、０．０８ｇ以下であった（収率は１％以下）。この
反応液をさらに約２５℃で３０時間攪拌し、前記と同様
に測定すると、目的化合物は５．５ｇ生成していた（収
率は７１％）。 【００４８】 【発明の効果】本発明によれば、ピラゾールカルボン酸
アミド類などの合成中間体として重要な１−アルキル−
５−ピラゾールカルボン酸エステル類を短時間に高収率
で生産することができる。
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 平１−283274（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 231/14
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】次式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ１はアルキル基又はシクロアルキル基を表
す。）で示されるアルキルヒドラジンと次式（２）： 【化２】 （式中、Ｒ２はアルキル基又はシクロアルキル基を表
し；Ｒ３は水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基
を表し；Ｒ４はアルキル基を表す。）で示されるアシル
ピルビン酸エステル類とを、不活性有機溶媒中、−１０
〜１０℃で混合した後、４０〜１４０℃で反応させるこ
とを特徴とする次式（３）： 【化３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同義であ
る。）で示される１−アルキル−５−ピラゾールカルボ
ン酸エステル類の製法。
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|---|---|---|---|
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Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| JP21611093 | 1993-08-31 | ||
| JP5-216110 | 1993-08-31 | ||
| JP18471194A JP3491344B2 (ja) | 1993-08-31 | 1994-08-05 | １−アルキル−５−ピラゾールカルボン酸エステル類の製法 |
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Family
ID=26502653
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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-
1994
- 1994-08-05 JP JP18471194A patent/JP3491344B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07118238A (ja) | 1995-05-09 |
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