JP3257348B2 - ２−ナフタミド誘導体の製造方法 - Google Patents
２−ナフタミド誘導体の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式
【化３】 （式中、ｎは１〜６である。）で表される２−ナフタミ
ド誘導体の製造方法に関する。
ド誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗アレルギー作用を示す化合物として前
記一般式（Ｉ）で表される２−ナフタミド誘導体が見い
出された。従来このナフタミド誘導体を製造するには、
３，５−ジヒドロキシナフトエ酸化合物と１−（２−ア
ミノエチル）−４−ベンズヒドリルオキシピペリジン等
のアミン化合物とを酸クロリド法、活性エステル法、カ
ルボジイミド試薬法等により縮合反応させて製造してい
た（特開平４−３６４１５６号参照）。
記一般式（Ｉ）で表される２−ナフタミド誘導体が見い
出された。従来このナフタミド誘導体を製造するには、
３，５−ジヒドロキシナフトエ酸化合物と１−（２−ア
ミノエチル）−４−ベンズヒドリルオキシピペリジン等
のアミン化合物とを酸クロリド法、活性エステル法、カ
ルボジイミド試薬法等により縮合反応させて製造してい
た（特開平４−３６４１５６号参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】この縮合反応による製
造法においては、いずれも不安定な中間体を経由するた
め副生成物が多く、そのため工業的な製造法として満足
できるものではなく、新たな収率の高い製造法が求めら
れていた。
造法においては、いずれも不安定な中間体を経由するた
め副生成物が多く、そのため工業的な製造法として満足
できるものではなく、新たな収率の高い製造法が求めら
れていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は鋭意研究し
た結果、一般式
た結果、一般式
【化４】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜６のアルキル基であり、ｎは
１〜６である。）で表されるナフトエ酸エステル誘導体
と１−（２−アミノエチル）−４−ベンズヒドリルオキ
シピペリジンとを反応させることにより一般式（Ｉ）で
表される２−ナフタミド誘導体が得られることを見い出
し本発明を完成した。
１〜６である。）で表されるナフトエ酸エステル誘導体
と１−（２−アミノエチル）−４−ベンズヒドリルオキ
シピペリジンとを反応させることにより一般式（Ｉ）で
表される２−ナフタミド誘導体が得られることを見い出
し本発明を完成した。
【０００５】この反応に用いる前記一般式（II）で表さ
れるナフトエ酸エステル誘導体は、容易に入手可能な
３，５−ジヒドロキシナフトエ酸エステルと一般式
れるナフトエ酸エステル誘導体は、容易に入手可能な
３，５−ジヒドロキシナフトエ酸エステルと一般式
【化５】 （式中、ｎは前記と同じである。）で表されるピリジン
化合物とを反応させることにより製造することができる
（特開平４−３６４１５６号参照）。前記一般式（II）
で表されるナフトエ酸エステル誘導体において、Ｒ1 は
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を挙
げることができる。また１−（２−アミノエチル）−４
−ベンズヒドリルオキシピペリジンは前記公報に記載さ
れた方法に従い製造することができる。
化合物とを反応させることにより製造することができる
（特開平４−３６４１５６号参照）。前記一般式（II）
で表されるナフトエ酸エステル誘導体において、Ｒ1 は
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を挙
げることができる。また１−（２−アミノエチル）−４
−ベンズヒドリルオキシピペリジンは前記公報に記載さ
れた方法に従い製造することができる。
【０００６】反応は不活性溶媒中で行うことが好まし
く、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキ
サン、ジグライム等のエーテル類、酢酸エチル等のエス
テル類、ＤＭＦ等のアミド類、アセトニトリル、プロピ
オニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類等を単独又は混合して用いることがで
きる。反応は０℃〜３００℃で行うことができるが、効
率良く行うには５０℃〜１５０℃で行うことが好まし
い。
く、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキ
サン、ジグライム等のエーテル類、酢酸エチル等のエス
テル類、ＤＭＦ等のアミド類、アセトニトリル、プロピ
オニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類等を単独又は混合して用いることがで
きる。反応は０℃〜３００℃で行うことができるが、効
率良く行うには５０℃〜１５０℃で行うことが好まし
い。
【０００７】さらにこの反応を効率よく行うためには、
水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｔ−ブトキシカリウム等
の塩基の存在下反応を行うことができる。この塩基を反
応溶液に添加する場合には、前記一般式 (II) で表され
るナフトエ酸エステル誘導体１モル当たり、０．１〜２
モル用いて反応を行うことが好ましい。
水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｔ−ブトキシカリウム等
の塩基の存在下反応を行うことができる。この塩基を反
応溶液に添加する場合には、前記一般式 (II) で表され
るナフトエ酸エステル誘導体１モル当たり、０．１〜２
モル用いて反応を行うことが好ましい。
【０００８】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。 実施例１ Ｎ−〔２−〔４−（ベンンズヒドリルオキ
シ）ピペリジノ〕エチル〕−３−ヒドロキシ−５−（３
−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミド
する。 実施例１ Ｎ−〔２−〔４−（ベンンズヒドリルオキ
シ）ピペリジノ〕エチル〕−３−ヒドロキシ−５−（３
−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミド
【化６】
【０００９】３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルメト
キシ）−２−ナフトエ酸メチルエステル２．９８ｇ（１
０ｍｍｏｌ）及び１−（２−アミノエチル）−４−ベン
ズヒドリルオキシピペリジン３．２６ｇ（１０．５ｍｍ
ｏｌ）のトルエン溶液に６０％水素化ナトリウム４０ｍ
ｇを添加し、５時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻
し、水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄
後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し、Ｎ−〔２−〔４−（ベン
ンズヒドリルオキシ）ピペリジノ〕エチル〕−３−ヒド
ロキシ−５−（３−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミ
ド５．２２ｇ（収率９１％）を得た。
キシ）−２−ナフトエ酸メチルエステル２．９８ｇ（１
０ｍｍｏｌ）及び１−（２−アミノエチル）−４−ベン
ズヒドリルオキシピペリジン３．２６ｇ（１０．５ｍｍ
ｏｌ）のトルエン溶液に６０％水素化ナトリウム４０ｍ
ｇを添加し、５時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻
し、水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄
後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し、Ｎ−〔２−〔４−（ベン
ンズヒドリルオキシ）ピペリジノ〕エチル〕−３−ヒド
ロキシ−５−（３−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミ
ド５．２２ｇ（収率９１％）を得た。
【００１０】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）；１．７０−
１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０８（２Ｈ，
ｍ），２，２３−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．６５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８０−２．９２（２Ｈ，
ｍ），３．４９−３．６２（３Ｈ，ｍ），５．２３（２
Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１８−７．４５（１３Ｈ，
ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．７３（１Ｈ，
ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９４
（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ
＝２Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）；ν１６６０（Ｃ＝Ｏ） 融点；１３６℃−１３７℃ ＴＬＣ Ｒｆ；０．５（CH2Cl2：MeOH＝９５：５）
１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０８（２Ｈ，
ｍ），２，２３−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．６５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８０−２．９２（２Ｈ，
ｍ），３．４９−３．６２（３Ｈ，ｍ），５．２３（２
Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１８−７．４５（１３Ｈ，
ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．７３（１Ｈ，
ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９４
（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ
＝２Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）；ν１６６０（Ｃ＝Ｏ） 融点；１３６℃−１３７℃ ＴＬＣ Ｒｆ；０．５（CH2Cl2：MeOH＝９５：５）
【００１１】
【発明の効果】本発明は、抗アレルギー剤等の医薬品と
して有用な前記一般式（Ｉ）で表される２−ナフタミド
誘導体を収率よく製造することができる。この方法は、
工業的な製造法としても有用である。
して有用な前記一般式（Ｉ）で表される２−ナフタミド
誘導体を収率よく製造することができる。この方法は、
工業的な製造法としても有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜６のアルキル基であり、ｎは
１〜６である。）で表されるナフトエ酸エステル誘導体
と１−（２−アミノエチル）−４−ベンズヒドリルオキ
シピペリジンとを反応させることからなる一般式 【化２】 （式中、ｎは前記と同じである。）で表される２−ナフ
タミド誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 塩基の存在下反応を行うことを特徴とす
る請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 塩基が水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリ
チウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）又は
ｔ−ブトキシカリウムである請求項２記載の製造方法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16016395A JP3257348B2 (ja) | 1995-06-05 | 1995-06-05 | ２−ナフタミド誘導体の製造方法 |
| US08/657,545 US5714613A (en) | 1995-06-05 | 1996-06-04 | Method of producing 2-naphthamide derivative, and compounds for producing 2-naphthamide derivative |
| CA002178130A CA2178130C (en) | 1995-06-05 | 1996-06-04 | Method of producing 2-naphthamide derivative, and compounds for producing 2-naphthamide derivative |
| KR1019960019956A KR100188376B1 (ko) | 1995-06-05 | 1996-06-05 | 2-나프타미드 유도체의 제조 방법 및 2-나프타미드 유도체 제조용 화합물 |
| DE69608030T DE69608030T2 (de) | 1995-06-05 | 1996-06-05 | Verfahren zur Herstellung von 2-Naphthamid-Derivate, und Zwischenprodukte zur Herstellung von 2-Naphthamid-Derivate |
| AT96401193T ATE192444T1 (de) | 1995-06-05 | 1996-06-05 | Verfahren zur herstellung von 2-naphthamid- derivate, und zwischenprodukte zur herstellung von 2-naphthamid-derivate |
| EP96401193A EP0747369B1 (en) | 1995-06-05 | 1996-06-05 | Method of producing 2-naphthamide derivative, and compounds for producing 2-naphthamide derivative |
| US08/868,149 US5917046A (en) | 1995-06-05 | 1997-06-03 | Method for producing 2-naphthamide derivative, and compounds for producing 2-naphthamide derivative |
| US09/216,852 US6060602A (en) | 1995-06-05 | 1998-12-21 | Compounds for producing 2-naphthamide derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16016395A JP3257348B2 (ja) | 1995-06-05 | 1995-06-05 | ２−ナフタミド誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08333361A JPH08333361A (ja) | 1996-12-17 |
| JP3257348B2 true JP3257348B2 (ja) | 2002-02-18 |
Family
ID=15709229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16016395A Expired - Fee Related JP3257348B2 (ja) | 1995-06-05 | 1995-06-05 | ２−ナフタミド誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3257348B2 (ja) |
-
1995
- 1995-06-05 JP JP16016395A patent/JP3257348B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08333361A (ja) | 1996-12-17 |
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