JP2787973B2 - ピペリジン中間体の精製法 - Google Patents
ピペリジン中間体の精製法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ヒスタミン活性およ
び抗アレルギ−活性を有するピペリジン誘導体（特開平
２−２５４６５号公報参照）の合成中間体として重要
な、ピペリジン中間体の精製法に関する。
び抗アレルギ−活性を有するピペリジン誘導体（特開平
２−２５４６５号公報参照）の合成中間体として重要
な、ピペリジン中間体の精製法に関する。
【０００２】
【従来技術】ピペリジン中間体は、例えば（４−クロロ
フェニル）−２−ピリジルメチルクロライドとＮ−エト
キシカルボニル−４−ピペリジノ−ルを反応させた後、
加水分解、脱炭酸して得られる。また、ピペリジン中間
体は、３−ブロモプロピオン酸エチル、４−ブロモブタ
ン酸エチルなどと反応させることにより、抗ヒスタミン
活性及び抗アレルギ−活性を有するピペリジン誘導体を
製造することができる（特開平２−２５４６５号公報参
照）。しかし、このピペリジン中間体は、粘稠な液体で
あるため、蒸留、再結晶のような工業的に一般的な精製
方法を使用して精製することができなかった。そのた
め、前記の方法を工業的な製造方法に適応する場合、ピ
ペリジン中間体を精製せず次工程に使用するため、最終
的にピペリジン誘導体の収率や純度が著しく低下すると
いう点で満足できなかった。
フェニル）−２−ピリジルメチルクロライドとＮ−エト
キシカルボニル−４−ピペリジノ−ルを反応させた後、
加水分解、脱炭酸して得られる。また、ピペリジン中間
体は、３−ブロモプロピオン酸エチル、４−ブロモブタ
ン酸エチルなどと反応させることにより、抗ヒスタミン
活性及び抗アレルギ−活性を有するピペリジン誘導体を
製造することができる（特開平２−２５４６５号公報参
照）。しかし、このピペリジン中間体は、粘稠な液体で
あるため、蒸留、再結晶のような工業的に一般的な精製
方法を使用して精製することができなかった。そのた
め、前記の方法を工業的な製造方法に適応する場合、ピ
ペリジン中間体を精製せず次工程に使用するため、最終
的にピペリジン誘導体の収率や純度が著しく低下すると
いう点で満足できなかった。
【０００３】
【問題を解決しようとする課題】本発明は、従来、一般
的な精製方法で精製できなかったピペリジン中間体の精
製方法を提供するものである。
的な精製方法で精製できなかったピペリジン中間体の精
製方法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本願の発明は、一般式
（Ｉ）
（Ｉ）
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中、Ａｒ1 及びＡｒ2 は、一方がピリ
ジル基であり、他の一方がハロゲン原子、ニトロ基、ア
ルコキシ基、アルキル基もしくはハロゲン原子で置換さ
れているアルキル基で置換されていてもよいフェニル基
を表す。）で示されるピペリジン中間体を、不活性溶媒
中で、カルボン酸類との塩を形成させ、次いで晶析させ
るピペリジン中間体の精製法に関する。
ジル基であり、他の一方がハロゲン原子、ニトロ基、ア
ルコキシ基、アルキル基もしくはハロゲン原子で置換さ
れているアルキル基で置換されていてもよいフェニル基
を表す。）で示されるピペリジン中間体を、不活性溶媒
中で、カルボン酸類との塩を形成させ、次いで晶析させ
るピペリジン中間体の精製法に関する。
【０００７】本発明は、例えば以下に示す反応式で表す
ことができる。 反応式
ことができる。 反応式
【０００８】
【化３】
【０００９】前記反応式は、ピペリジン中間体（出発物
質１）とカルボン酸類（出発物質２）とを反応させて、
ピペリジン中間体とカルボン酸類との塩（目的化合物）
を生成させる（塩形成反応）ことと、その後反応液を冷
却し目的化合物を晶析することにより単離することを表
す。
質１）とカルボン酸類（出発物質２）とを反応させて、
ピペリジン中間体とカルボン酸類との塩（目的化合物）
を生成させる（塩形成反応）ことと、その後反応液を冷
却し目的化合物を晶析することにより単離することを表
す。
【００１０】本発明において出発物質１である一般式
（１）で示されるピペリジン中間体におけるＡｒ1 、Ａ
ｒ2 が表す、ハロゲン原子で置換されているフェニル基
において、ハロゲン原子とは、例えばフッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨ−ド原子を挙げることができ、好ま
しくは塩素原子である。
（１）で示されるピペリジン中間体におけるＡｒ1 、Ａ
ｒ2 が表す、ハロゲン原子で置換されているフェニル基
において、ハロゲン原子とは、例えばフッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨ−ド原子を挙げることができ、好ま
しくは塩素原子である。
【００１１】Ａｒ1 、Ａｒ2 が表す、アルコキシ基で置
換されているフェニル基において、アルコキシ基とは、
例えば炭素数１〜６個を有するアルコキシ基を挙げるこ
とができる。
換されているフェニル基において、アルコキシ基とは、
例えば炭素数１〜６個を有するアルコキシ基を挙げるこ
とができる。
【００１２】Ａｒ1 、Ａｒ2 が表す、アルキル基で置換
されているフェニル基において、アルキル基とは、例え
ば炭素数１〜６個を有する直鎖もしくは分枝状のアルキ
ル基を挙げることができる。
されているフェニル基において、アルキル基とは、例え
ば炭素数１〜６個を有する直鎖もしくは分枝状のアルキ
ル基を挙げることができる。
【００１３】Ａｒ1 、Ａｒ2 が表す、ハロゲン原子で置
換されているアルキル基で置換されていてもよいフェニ
ル基において、ハロゲン原子とは前述のハロゲン原子を
意味し、アルキル基とは前述のアルキル基を意味する。
換されているアルキル基で置換されていてもよいフェニ
ル基において、ハロゲン原子とは前述のハロゲン原子を
意味し、アルキル基とは前述のアルキル基を意味する。
【００１４】本発明における出発物質２であるカルボン
酸類とは、ｏ−ニトロ安息香酸、ｍ−ニトロ安息香酸、
ｐ−ニトロ安息香酸のような芳香族モノカルボン酸、シ
ュウ酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸のような飽和
もしくは不飽和脂肪族ジカルボン酸であり、好ましくは
芳香族モノカルボン酸であり、更に好ましくはｐ−ニト
ロ安息香酸である。カルボン酸類の使用量比は、ピペリ
ジン中間体に対して、例えば１：１モル〜１：１０モル
を挙げることができ、好ましくは１：１モル〜１：２モ
ルである。
酸類とは、ｏ−ニトロ安息香酸、ｍ−ニトロ安息香酸、
ｐ−ニトロ安息香酸のような芳香族モノカルボン酸、シ
ュウ酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸のような飽和
もしくは不飽和脂肪族ジカルボン酸であり、好ましくは
芳香族モノカルボン酸であり、更に好ましくはｐ−ニト
ロ安息香酸である。カルボン酸類の使用量比は、ピペリ
ジン中間体に対して、例えば１：１モル〜１：１０モル
を挙げることができ、好ましくは１：１モル〜１：２モ
ルである。
【００１５】本発明において使用される溶媒は、塩形成
反応に関与しない溶媒であれば特に制限はないが、例え
ばアセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル
系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル系溶
媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒
を挙げることができ、好ましくはアセトニトリル、酢酸
エチル、ベンゼン、トルエン、キシレンであり、更に好
ましくはアセトニトリル、トルエンである。
反応に関与しない溶媒であれば特に制限はないが、例え
ばアセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル
系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル系溶
媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒
を挙げることができ、好ましくはアセトニトリル、酢酸
エチル、ベンゼン、トルエン、キシレンであり、更に好
ましくはアセトニトリル、トルエンである。
【００１６】本発明において使用される溶媒は、前記の
溶媒単独で使用してもよく、任意の２種類以上の溶媒を
混合して使用してもよい。本発明において使用される溶
媒の使用量は、ピペリジン中間体に対して、例えば３倍
量（重量）〜５０倍量（重量）を挙げることができる。
溶媒単独で使用してもよく、任意の２種類以上の溶媒を
混合して使用してもよい。本発明において使用される溶
媒の使用量は、ピペリジン中間体に対して、例えば３倍
量（重量）〜５０倍量（重量）を挙げることができる。
【００１７】本発明における温度としては、塩形成反応
においては例えば３０〜２００℃を挙げることができ、
好ましくは５０〜１５０℃である。また析出時において
は例えば−３０〜５０℃を挙げることができ、好ましく
は−５〜５０℃である。
においては例えば３０〜２００℃を挙げることができ、
好ましくは５０〜１５０℃である。また析出時において
は例えば−３０〜５０℃を挙げることができ、好ましく
は−５〜５０℃である。
【００１８】本発明において、出発物質の反応への添加
順序には特に制限はないが、例えばカルボン酸類を混合
した溶液に、ピペリジン中間体を溶解した溶液を添加す
る方法を挙げることができる。
順序には特に制限はないが、例えばカルボン酸類を混合
した溶液に、ピペリジン中間体を溶解した溶液を添加す
る方法を挙げることができる。
【００１９】本発明において得られた目的化合物は、目
的化合物をアルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムのような水酸化アルカリ水溶液であり、
アルカリ量は目的化合物に対して等モル以上を含有す
る）に溶解することにより、ピペリジン中間体およびカ
ルボン酸類に分離することができる。ピペリジン中間体
は、該アルカリ水溶液より、例えばトルエンなどの抽出
溶媒を用いて抽出することができ、抽出後、溶媒を減圧
下に濃縮すれば単離することができる。
的化合物をアルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムのような水酸化アルカリ水溶液であり、
アルカリ量は目的化合物に対して等モル以上を含有す
る）に溶解することにより、ピペリジン中間体およびカ
ルボン酸類に分離することができる。ピペリジン中間体
は、該アルカリ水溶液より、例えばトルエンなどの抽出
溶媒を用いて抽出することができ、抽出後、溶媒を減圧
下に濃縮すれば単離することができる。
【００２０】抽出後のアルカリ水溶液に鉱酸（例えば硫
酸、塩酸）を加えてｐＨを酸性とすると、カルボン酸類
が析出する。析出したカルボン酸類は、濾過することに
より単離できる。
酸、塩酸）を加えてｐＨを酸性とすると、カルボン酸類
が析出する。析出したカルボン酸類は、濾過することに
より単離できる。
【００２１】なお、ピペリジン中間体には光学異性体が
存在するが、本発明はいずれの光学異性体にも、またラ
セミ体にも適応できる。
存在するが、本発明はいずれの光学異性体にも、またラ
セミ体にも適応できる。
【００２２】
【発明の効果】本発明を使用すれば、高回収率で、高純
度のピペリジン中間体を得ることができる。このピペリ
ジン中間体を用いれば高収率で、高純度の抗ヒスタミン
活性および抗アレルギ−活性を有するピペリジン誘導体
を製造することができる。
度のピペリジン中間体を得ることができる。このピペリ
ジン中間体を用いれば高収率で、高純度の抗ヒスタミン
活性および抗アレルギ−活性を有するピペリジン誘導体
を製造することができる。
【００２３】
【実施例】以下に実施例および比較例を示して本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明の範囲をこれらに限定
されるものではない。実施例中の回収率は、４−[(４−
クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジン
の粗濃縮化合物中に含有される４−[(４−クロロフェニ
ル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジンに対する回収
率である。参考例１の収率は、４−[(４−クロロフェニ
ル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジンの精濃縮化合
物中に含有される４−[(４−クロロフェニル）−２−ピ
リジルメトキシ] ピペリジンに対する収率である。比較
例１の収率は、４−[(４−クロロフェニル）−２−ピリ
ジルメトキシ] ピペリジンの粗濃縮化合物中に含有され
る４−[(４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキ
シ] ピペリジンに対する収率である。参考例２及び比較
例２の収率は、それぞれの４−〔４−[(４−クロロフェ
ニル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジル〕ブタン酸
エチルに対する収率である。
さらに詳しく説明するが、本発明の範囲をこれらに限定
されるものではない。実施例中の回収率は、４−[(４−
クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジン
の粗濃縮化合物中に含有される４−[(４−クロロフェニ
ル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジンに対する回収
率である。参考例１の収率は、４−[(４−クロロフェニ
ル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジンの精濃縮化合
物中に含有される４−[(４−クロロフェニル）−２−ピ
リジルメトキシ] ピペリジンに対する収率である。比較
例１の収率は、４−[(４−クロロフェニル）−２−ピリ
ジルメトキシ] ピペリジンの粗濃縮化合物中に含有され
る４−[(４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキ
シ] ピペリジンに対する収率である。参考例２及び比較
例２の収率は、それぞれの４−〔４−[(４−クロロフェ
ニル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジル〕ブタン酸
エチルに対する収率である。
【００２４】実施例１ （４−クロロフェニル）−２−ピリジルメチルクロライ
ド２３８．１ｇ（１モル）とＮ−エトキシカルボニル−
４−ピペリジノ−ル２２５．２ｇ（１．３０モル）とを
攪拌して混合液とした。該混合液を１４０℃に加熱し、
加熱後同温度で３時間攪拌した。反応終了後得られた反
応液１を室温まで冷却し、冷却後トルエン７００ｍｌを
添加し、更に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、
攪拌した後分液操作を行って有機層を分離した。得られ
た有機層に水５００ｍｌを添加し攪拌した後に再度分液
操作を行って有機層を分離するという洗浄操作を行った
（この洗浄操作は合計３回行った）。
ド２３８．１ｇ（１モル）とＮ−エトキシカルボニル−
４−ピペリジノ−ル２２５．２ｇ（１．３０モル）とを
攪拌して混合液とした。該混合液を１４０℃に加熱し、
加熱後同温度で３時間攪拌した。反応終了後得られた反
応液１を室温まで冷却し、冷却後トルエン７００ｍｌを
添加し、更に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、
攪拌した後分液操作を行って有機層を分離した。得られ
た有機層に水５００ｍｌを添加し攪拌した後に再度分液
操作を行って有機層を分離するという洗浄操作を行った
（この洗浄操作は合計３回行った）。
【００２５】洗浄操作後の有機層に減圧濃縮を行って濃
縮液１を得た。得られた濃縮液１にエタノ−ル１０００
ｍｌを加えて攪拌後、水酸化ナトリウム３２０ｇ添加
し、加熱還流を１０時間行った。反応終了後に得られた
反応液２を減圧濃縮し、濃縮液２を得た。得られた濃縮
液２にトルエン１０００ｍｌを添加し、攪拌した後分液
操作を行って有機層を分離した。得られた有機層に水５
００ｍｌを添加し攪拌した後に再度分液操作を行って有
機層を分離するという洗浄操作を行った（この洗浄操作
は合計３回行った）。
縮液１を得た。得られた濃縮液１にエタノ−ル１０００
ｍｌを加えて攪拌後、水酸化ナトリウム３２０ｇ添加
し、加熱還流を１０時間行った。反応終了後に得られた
反応液２を減圧濃縮し、濃縮液２を得た。得られた濃縮
液２にトルエン１０００ｍｌを添加し、攪拌した後分液
操作を行って有機層を分離した。得られた有機層に水５
００ｍｌを添加し攪拌した後に再度分液操作を行って有
機層を分離するという洗浄操作を行った（この洗浄操作
は合計３回行った）。
【００２６】洗浄操作後の有機層に減圧濃縮を行って４
−[(４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ] ピ
ペリジンの粗濃縮化合物３８１．２ｇを得た。該粗濃縮
化合物について、高速液体クロマトグラフィ−内部標準
法で定量すると、４−[(４−クロロフェニル）−２−ピ
リジルメトキシ] ピペリジンが２２３．７ｇ（０．７４
モル）生成していた。該粗濃縮化合物について、ガスク
ロマトグラフィ−内部標準法で定量すると、トルエンを
４２．６ｇ含有していた。トルエンを除いた４−[(４−
クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジン
の純度は６６．１％であった。
−[(４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ] ピ
ペリジンの粗濃縮化合物３８１．２ｇを得た。該粗濃縮
化合物について、高速液体クロマトグラフィ−内部標準
法で定量すると、４−[(４−クロロフェニル）−２−ピ
リジルメトキシ] ピペリジンが２２３．７ｇ（０．７４
モル）生成していた。該粗濃縮化合物について、ガスク
ロマトグラフィ−内部標準法で定量すると、トルエンを
４２．６ｇ含有していた。トルエンを除いた４−[(４−
クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジン
の純度は６６．１％であった。
【００２７】ｐ−ニトロ安息香酸１８．４ｇ（１１０ミ
リモル）にアセトニトリル１５０ｍｌを添加して、攪拌
してアセトニトリル混合液を得た。該アセトニトリル混
合液を７５℃に昇温させた後、前記４−[(４−クロロフ
ェニル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジンの粗濃縮
化合物５１．６ｇ〔４−[(４−クロロフェニル）−２−
ピリジルメトキシ] ピペリジンとして３０．３ｇ（１０
０ミリモル）〕をアセトニトリル１００ｍｌに溶解した
アセトニトリル溶液を添加して反応原液を得た。得られ
た反応原液を７０〜７５℃で０．５時間攪拌した後、冷
却し５〜１０℃に保ったままさらに０．５時間攪拌し
た。析出してきた結晶を濾集し、減圧下６０℃で５時間
乾燥し、４−[(４−クロロフェニル）−２−ピリジルメ
トキシ] ピペリジンとｐ−ニトロ安息香酸との塩４５．
６ｇを得た。
リモル）にアセトニトリル１５０ｍｌを添加して、攪拌
してアセトニトリル混合液を得た。該アセトニトリル混
合液を７５℃に昇温させた後、前記４−[(４−クロロフ
ェニル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジンの粗濃縮
化合物５１．６ｇ〔４−[(４−クロロフェニル）−２−
ピリジルメトキシ] ピペリジンとして３０．３ｇ（１０
０ミリモル）〕をアセトニトリル１００ｍｌに溶解した
アセトニトリル溶液を添加して反応原液を得た。得られ
た反応原液を７０〜７５℃で０．５時間攪拌した後、冷
却し５〜１０℃に保ったままさらに０．５時間攪拌し
た。析出してきた結晶を濾集し、減圧下６０℃で５時間
乾燥し、４−[(４−クロロフェニル）−２−ピリジルメ
トキシ] ピペリジンとｐ−ニトロ安息香酸との塩４５．
６ｇを得た。
【００２８】得られた４−[(４−クロロフェニル）−２
−ピリジルメトキシ] ピペリジンとｐ−ニトロ安息香酸
との塩に、トルエン１５０ｍｌ、水１００ｍｌ、２０％
水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを加えて、攪拌下溶解
して溶解液を得た。該溶解液に分液操作を行って有機層
を得た。得られた有機層に水５０ｍｌを添加し攪拌した
後に再度分液操作を行って有機層を分離するという洗浄
操作を行った（この洗浄操作は合計２回行った）。洗浄
後の有機層を減圧濃縮して４−[(４−クロロフェニル）
−２−ピリジルメトキシ] ピペリジンの精濃縮化合物３
１．４ｇを得た。精濃縮化合物について、高速液体クロ
マトグラフィ−内部標準法で定量すると、４−[(４−ク
ロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジンを
２９．１ｇ（９６ミリモル）含有していた（回収率９
６．０％）。精濃縮化合物について、ガスクロマトグラ
フィ−内部標準法で定量すると、トルエンを２．０ｇ含
有していた。トルエンを除いた４−[(４−クロロフェニ
ル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジンの純度は９
９．０％であった。
−ピリジルメトキシ] ピペリジンとｐ−ニトロ安息香酸
との塩に、トルエン１５０ｍｌ、水１００ｍｌ、２０％
水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを加えて、攪拌下溶解
して溶解液を得た。該溶解液に分液操作を行って有機層
を得た。得られた有機層に水５０ｍｌを添加し攪拌した
後に再度分液操作を行って有機層を分離するという洗浄
操作を行った（この洗浄操作は合計２回行った）。洗浄
後の有機層を減圧濃縮して４−[(４−クロロフェニル）
−２−ピリジルメトキシ] ピペリジンの精濃縮化合物３
１．４ｇを得た。精濃縮化合物について、高速液体クロ
マトグラフィ−内部標準法で定量すると、４−[(４−ク
ロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジンを
２９．１ｇ（９６ミリモル）含有していた（回収率９
６．０％）。精濃縮化合物について、ガスクロマトグラ
フィ−内部標準法で定量すると、トルエンを２．０ｇ含
有していた。トルエンを除いた４−[(４−クロロフェニ
ル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジンの純度は９
９．０％であった。
【００２９】質量分析値 ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝３０
３（ｍ+ ＋１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ） １．５５（２Ｈ，ｂ）、１．９２（２Ｈ，ｂ）、２．５
５（２Ｈ，ｍ）、３．０７（２Ｈ，ｍ）、３．５０（１
Ｈ，ｍ）、５．６３（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，
ｍ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｍ）
３（ｍ+ ＋１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ） １．５５（２Ｈ，ｂ）、１．９２（２Ｈ，ｂ）、２．５
５（２Ｈ，ｍ）、３．０７（２Ｈ，ｍ）、３．５０（１
Ｈ，ｍ）、５．６３（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，
ｍ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｍ）
【００３０】実施例２ ｐ−ニトロ安息香酸１８．４ｇ（１１０ミリモル）にト
ルエン１５０ｍｌを添加して、攪拌してトルエン混合液
を得た。該トルエン混合液を１００℃に昇温させた後、
実施例１で得られた４−[(４−クロロフェニル）−２−
ピリジルメトキシ] ピペリジンの粗濃縮化合物５１．６
ｇ〔４−[(４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキ
シ] ピペリジンとして３０．３ｇ（１００ミリモル）〕
をトルエン１００ｍｌに溶解したトルエン溶液を添加し
て反応原液を得た。得られた反応原液を９５〜１００℃
で０．５時間攪拌した後、冷却し５〜１０℃に保ったま
まさらに０．５時間攪拌した。析出してきた結晶を濾集
し、減圧下６０℃で５時間乾燥し、４−[(４−クロロフ
ェニル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジンとｐ−ニ
トロ安息香酸との塩４６．２ｇを得た。
ルエン１５０ｍｌを添加して、攪拌してトルエン混合液
を得た。該トルエン混合液を１００℃に昇温させた後、
実施例１で得られた４−[(４−クロロフェニル）−２−
ピリジルメトキシ] ピペリジンの粗濃縮化合物５１．６
ｇ〔４−[(４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキ
シ] ピペリジンとして３０．３ｇ（１００ミリモル）〕
をトルエン１００ｍｌに溶解したトルエン溶液を添加し
て反応原液を得た。得られた反応原液を９５〜１００℃
で０．５時間攪拌した後、冷却し５〜１０℃に保ったま
まさらに０．５時間攪拌した。析出してきた結晶を濾集
し、減圧下６０℃で５時間乾燥し、４−[(４−クロロフ
ェニル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジンとｐ−ニ
トロ安息香酸との塩４６．２ｇを得た。
【００３１】得られた４−[(４−クロロフェニル）−２
−ピリジルメトキシ] ピペリジンとｐ−ニトロ安息香酸
との塩に、トルエン１５０ｍｌ、水１００ｍｌ、２０％
水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを加えて、攪拌下溶解
した。該溶解液に分液操作を行って有機層を得た。得ら
れた有機層に水５０ｍｌを添加し攪拌した後に再度分液
操作を行って有機層を分離するという洗浄操作を行った
（この洗浄操作は合計２回行った）。洗浄後の有機層を
減圧濃縮して４−[(４−クロロフェニル）−２−ピリジ
ルメトキシ] ピペリジンの精濃縮化合物３１．８ｇを得
た。精濃縮化合物について、高速液体クロマトグラフィ
−内部標準法で定量すると、４−[(４−クロロフェニ
ル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジンを２８．８ｇ
（９５ミリモル）含有していた（回収率９５．０％）。
精濃縮化合物について、ガスクロマトグラフィ−内部標
準法で定量すると、トルエンを２．５ｇ含有していた。
トルエンを除いた４−[(４−クロロフェニル）−２−ピ
リジルメトキシ] ピペリジンの純度は９８．３％であっ
た。
−ピリジルメトキシ] ピペリジンとｐ−ニトロ安息香酸
との塩に、トルエン１５０ｍｌ、水１００ｍｌ、２０％
水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを加えて、攪拌下溶解
した。該溶解液に分液操作を行って有機層を得た。得ら
れた有機層に水５０ｍｌを添加し攪拌した後に再度分液
操作を行って有機層を分離するという洗浄操作を行った
（この洗浄操作は合計２回行った）。洗浄後の有機層を
減圧濃縮して４−[(４−クロロフェニル）−２−ピリジ
ルメトキシ] ピペリジンの精濃縮化合物３１．８ｇを得
た。精濃縮化合物について、高速液体クロマトグラフィ
−内部標準法で定量すると、４−[(４−クロロフェニ
ル）−２−ピリジルメトキシ] ピペリジンを２８．８ｇ
（９５ミリモル）含有していた（回収率９５．０％）。
精濃縮化合物について、ガスクロマトグラフィ−内部標
準法で定量すると、トルエンを２．５ｇ含有していた。
トルエンを除いた４−[(４−クロロフェニル）−２−ピ
リジルメトキシ] ピペリジンの純度は９８．３％であっ
た。
【００３２】参考例１ 実施例１で得られた４−[(４−クロロフェニル）−２−
ピリジルメトキシ] ピペリジンの精濃縮化合物１６．３
ｇ〔４−[(４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキ
シ] ピペリジンとして１５．１ｇ（５０ミリモル）〕と
４−ブロモブタン酸エチル１０．７ｇ（５４．８ミリモ
ル）とを、アセトン２５ｍｌと水２５ｍｌとの混合溶液
に攪拌・溶解してた後、炭酸ナトリウム３．３ｇを加え
て反応原液を得た。得られた反応原液を２時間加熱還流
した。反応終了後、得られた反応液を室温まで冷却し、
酢酸エチル５０ｍｌを加えて分液操作を行った。得られ
た有機層に水２０ｍｌを添加し攪拌した後に再度分液操
作を行って有機層を分離するという洗浄操作を行った
（この洗浄操作は合計２回行った）。洗浄後の有機層を
減圧下に濃縮し、４−〔４−[ （４−クロロフェニル）
−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブタン酸エチル
濃縮物２２．９ｇを得た。高速液体クロマトグラフィ−
内部標準法で定量すると４−〔４−[ （４−クロロフェ
ニル）−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブタン酸
エチルが２０．３ｇ（４８．７ミリモル）含まれていた
（収率９７．６％）。
ピリジルメトキシ] ピペリジンの精濃縮化合物１６．３
ｇ〔４−[(４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキ
シ] ピペリジンとして１５．１ｇ（５０ミリモル）〕と
４−ブロモブタン酸エチル１０．７ｇ（５４．８ミリモ
ル）とを、アセトン２５ｍｌと水２５ｍｌとの混合溶液
に攪拌・溶解してた後、炭酸ナトリウム３．３ｇを加え
て反応原液を得た。得られた反応原液を２時間加熱還流
した。反応終了後、得られた反応液を室温まで冷却し、
酢酸エチル５０ｍｌを加えて分液操作を行った。得られ
た有機層に水２０ｍｌを添加し攪拌した後に再度分液操
作を行って有機層を分離するという洗浄操作を行った
（この洗浄操作は合計２回行った）。洗浄後の有機層を
減圧下に濃縮し、４−〔４−[ （４−クロロフェニル）
−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブタン酸エチル
濃縮物２２．９ｇを得た。高速液体クロマトグラフィ−
内部標準法で定量すると４−〔４−[ （４−クロロフェ
ニル）−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブタン酸
エチルが２０．３ｇ（４８．７ミリモル）含まれていた
（収率９７．６％）。
【００３３】参考例２ 参考例１で得られた４−〔４−[ （４−クロロフェニ
ル）−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブタン酸エ
チル濃縮物２２．９ｇ〔４−〔４−[ （４−クロロフェ
ニル）−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブタン酸
エチルとして２０．３ｇ（４８．７ミリモル）〕を酢酸
エチル５０ｍｌに溶解した酢酸エチル溶液に、ｐ−トル
エンスルホン酸一水和物９．３ｇを酢酸エチル５０ｍｌ
に溶解した酢酸エチル溶液を加えて、酢酸エチル混合溶
液を得た。得られた酢酸エチル混合溶液を５℃に冷却し
た後、同温度を保ちながら５時間攪拌した。析出した結
晶を濾取し、減圧乾燥を行って４−〔４−[ （４−クロ
ロフェニル）−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブ
タン酸エチル・ｐ−トルエンスルホン酸塩２５．９ｇ
（４４ミリモル）を得た（収率９０．３％）。 融点１３１〜１３２℃
ル）−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブタン酸エ
チル濃縮物２２．９ｇ〔４−〔４−[ （４−クロロフェ
ニル）−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブタン酸
エチルとして２０．３ｇ（４８．７ミリモル）〕を酢酸
エチル５０ｍｌに溶解した酢酸エチル溶液に、ｐ−トル
エンスルホン酸一水和物９．３ｇを酢酸エチル５０ｍｌ
に溶解した酢酸エチル溶液を加えて、酢酸エチル混合溶
液を得た。得られた酢酸エチル混合溶液を５℃に冷却し
た後、同温度を保ちながら５時間攪拌した。析出した結
晶を濾取し、減圧乾燥を行って４−〔４−[ （４−クロ
ロフェニル）−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブ
タン酸エチル・ｐ−トルエンスルホン酸塩２５．９ｇ
（４４ミリモル）を得た（収率９０．３％）。 融点１３１〜１３２℃
【００３４】比較例１ 実施例１で得られた４−[(４−クロロフェニル）−２−
ピリジルメトキシ] ピペリジンの粗濃縮化合物２５．７
ｇ〔４−[(４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキ
シ] ピペリジンとして１５．１ｇ（５０ミリモル）〕と
４−ブロモブタン酸エチル１０．７ｇ（５４．８ミリモ
ル）とを、アセトン２５ｍｌと水２５ｍｌとの混合溶液
に攪拌・溶解してた後、炭酸ナトリウム３．３ｇを加え
て反応原液を得た。得られた反応原液を２時間加熱還流
した。反応終了後、得られた反応液を室温まで冷却し、
酢酸エチル５０ｍｌを加えて分液操作を行った。得られ
た有機層に水２０ｍｌを添加し攪拌した後に再度分液操
作を行って有機層を分離するという洗浄操作を行った
（この洗浄操作は合計２回行った）。洗浄後の有機層を
減圧下に濃縮し、４−〔４−[ （４−クロロフェニル）
−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブタン酸エチル
濃縮物２７．９ｇを得た。高速液体クロマトグラフィ−
内部標準法で定量すると４−〔４−[ （４−クロロフェ
ニル）−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブタン酸
エチルが１８．３ｇ（４３．９ミリモル）含まれていた
（収率８８．０％）。
ピリジルメトキシ] ピペリジンの粗濃縮化合物２５．７
ｇ〔４−[(４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキ
シ] ピペリジンとして１５．１ｇ（５０ミリモル）〕と
４−ブロモブタン酸エチル１０．７ｇ（５４．８ミリモ
ル）とを、アセトン２５ｍｌと水２５ｍｌとの混合溶液
に攪拌・溶解してた後、炭酸ナトリウム３．３ｇを加え
て反応原液を得た。得られた反応原液を２時間加熱還流
した。反応終了後、得られた反応液を室温まで冷却し、
酢酸エチル５０ｍｌを加えて分液操作を行った。得られ
た有機層に水２０ｍｌを添加し攪拌した後に再度分液操
作を行って有機層を分離するという洗浄操作を行った
（この洗浄操作は合計２回行った）。洗浄後の有機層を
減圧下に濃縮し、４−〔４−[ （４−クロロフェニル）
−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブタン酸エチル
濃縮物２７．９ｇを得た。高速液体クロマトグラフィ−
内部標準法で定量すると４−〔４−[ （４−クロロフェ
ニル）−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブタン酸
エチルが１８．３ｇ（４３．９ミリモル）含まれていた
（収率８８．０％）。
【００３５】比較例２ 比較例１で得られた４−〔４−[ （４−クロロフェニ
ル）−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブタン酸エ
チル濃縮物２７．９ｇ〔４−〔４−[ （４−クロロフェ
ニル）−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブタン酸
エチルとして１８．３ｇ（４３．９ミリモル）〕を酢酸
エチル５０ｍｌに溶解した酢酸エチル溶液に、ｐ−トル
エンスルホン酸一水和物８．３ｇを酢酸エチル５０ｍｌ
に溶解した酢酸エチル溶液を加えて、酢酸エチル混合溶
液を得た。得られた酢酸エチル混合溶液を５℃に冷却し
た後、同温度を保ちながら５時間攪拌した。析出した結
晶を濾取し、減圧乾燥を行って４−〔４−[ （４−クロ
ロフェニル）−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブ
タン酸エチル・ｐ−トルエンスルホン酸塩２０．６ｇ
（３５ミリモル）を得た（収率７９．７％）。 融点１２５〜１３０℃
ル）−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブタン酸エ
チル濃縮物２７．９ｇ〔４−〔４−[ （４−クロロフェ
ニル）−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブタン酸
エチルとして１８．３ｇ（４３．９ミリモル）〕を酢酸
エチル５０ｍｌに溶解した酢酸エチル溶液に、ｐ−トル
エンスルホン酸一水和物８．３ｇを酢酸エチル５０ｍｌ
に溶解した酢酸エチル溶液を加えて、酢酸エチル混合溶
液を得た。得られた酢酸エチル混合溶液を５℃に冷却し
た後、同温度を保ちながら５時間攪拌した。析出した結
晶を濾取し、減圧乾燥を行って４−〔４−[ （４−クロ
ロフェニル）−２−ピリミルメトキシ] ピペリジル〕ブ
タン酸エチル・ｐ−トルエンスルホン酸塩２０．６ｇ
（３５ミリモル）を得た（収率７９．７％）。 融点１２５〜１３０℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/12 211 C07B 63/00 C07B 63/02
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａｒ1 及びＡｒ2 は、一方がピリジル基であ
り、他の一方がハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ
基、アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されている
アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表
す。）で示されるピペリジン中間体を、不活性溶媒中
で、カルボン酸類との塩を形成させ、次いで晶析させる
ピペリジン中間体の精製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5127469A JP2787973B2 (ja) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | ピペリジン中間体の精製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5127469A JP2787973B2 (ja) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | ピペリジン中間体の精製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06336480A JPH06336480A (ja) | 1994-12-06 |
| JP2787973B2 true JP2787973B2 (ja) | 1998-08-20 |
Family
ID=14960704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5127469A Expired - Lifetime JP2787973B2 (ja) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | ピペリジン中間体の精製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2787973B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW486475B (en) | 1996-12-26 | 2002-05-11 | Ube Industries | Acid addition salt of optically active piperidine compound and process for preparing the same |
| JP3107784B2 (ja) * | 1996-12-26 | 2000-11-13 | 宇部興産株式会社 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| CN103923064A (zh) * | 2013-01-11 | 2014-07-16 | 重庆华邦制药有限公司 | 一种纯化2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶的方法 |
-
1993
- 1993-05-28 JP JP5127469A patent/JP2787973B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06336480A (ja) | 1994-12-06 |
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