CN103923064A - 一种纯化2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶的方法 - Google Patents

Abstract

一种纯化2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶的方法，首先将待纯化粗品置于具有特定pH值的水和有机溶剂两相体系中，然后从该两相体系中分离得到水相，将水相调至碱性，再用有机溶剂提取，即可得到高纯度的2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶。该方法省去了现有技术中的结晶步骤，且可以连续操作，所得产物纯度达98%以上，可直接用于下步制备药物的生产中。本方法具有简便、高效，便于工业应用等优点。

Description

一种纯化2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶的方法

技术领域

本发明涉及药物贝他斯汀中间体2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶的一种制备方法，特别是不经结晶过程，就能得到高纯度产物的方法。

背景技术

2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶（式I）是制备抗组胺药物贝他斯汀的一种重要中间体，如将其一种异构体进行烷基化后，就得到贝他斯汀。

JP10120677介绍了式I的制备方法，得到无色粘稠油状物式I，但该文献没有公开产物的纯度和纯化方法。

化学物质的纯化，关键的是如何将杂质除去。本发明的物质式I本身就是一种油状物，与杂质结合较紧密。

JP6336480中提供了一种三步纯化式I的方法：第一步将式I与对硝基苯甲酸成盐，第二步加入有机溶剂使盐结晶析出，第三步将析出的盐用碱解离得到式I化合物。

此方法虽然通过成盐使式I的盐析出，间接使杂质得以除去，但由于中间有结晶过程，工业生产时较为繁琐。而且，结晶过程耗时较长，往往需要几小时至几十小时，导致工业生产时不能连续进行；

因此，有必要开发一种新的纯化式I化合物的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种简便高效的2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶（式I）的纯化方法，具体地说，是提供一种不经结晶就可得到高纯度的式I化合物的方法，而且纯化后不需处理，可直接用于制备药物贝他斯汀。

发明人发现了一种新的方法，通过控制水相的pH值，能够方便地将粗品中的杂质除去，不用经过漫长繁琐的析晶过程，就能够得到高纯度的式I化合物。技术方案是：

一种纯化式I化合物的方法，步骤为：

1）将含有式I粗品、水和有机溶剂的两相体系混合均匀后，使其分层；

2）分离得到水相，用有机溶剂提取水相，收集提取液；

所述有机溶剂为可溶解式I，且不与水互溶的有机溶剂；

步骤1）中，调节所述两相体系的pH值至5～8；

步骤2）中，用有机溶剂提取水相之前，将水相的pH值调节至8.5～14；所收集的提取液为含纯化后的式I化合物的溶液。

发明人发现，这个过程中控制体系的pH值非常关键，经过反复探索后，发现当pH值为5～8时，才能确保杂质的涤除。如果pH值不在此范围，将达不到纯化的目的。

本发明的方法中，纯净的式I在步骤1）的两相体系中成盐并转移到水相，而使杂质始终保留在有机相。

而去除杂质后，只需要将水相的pH值调至8.5-14再用有机溶剂提取，即可得到高纯度的式I。该方法整个过程均在溶液中连续进行，式I的盐不需要结晶析出，纯化时间大大缩短。

上述步骤1）中，采用如下方法之一形成所述两相体系：

A、先将式I粗品用有机溶剂溶解，形成溶液后；加入水或含酸的水，并控制pH值为5～8；或者，

B、在有机溶剂中加入水或含酸的水，并控制pH值为5-8，然后加入式I粗品。

方法A中，只要控制体系pH值为5-8即可，可以选择向溶液中先加入水再加入酸，也可以直接加入含酸的水。

所述控制pH值，可以通过加入酸，或者加入酸和碱进行。

酸的种类不需要特别限定，只要能调节pH值即可，可以是常见的无机酸或有机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，等。

步骤1）中，水的用量不需要特别限定，只要能够形成水相，并与有机相分层即可。考虑到成本因素，每g式I粗品可以使用0.5-20ml的水。

有机溶剂对纯化过程不具有关键性的影响，只要能够溶解式I并不与水互溶即可，可以选自乙酸酯、卤代烷、醚、苯或取代苯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、苯、甲苯或二甲苯，等。有机溶剂的用量也不需要特别限定，使用能够溶解式I化合物的量，或更多的用量都可以。

上述方法中，步骤2）中使用碱调节pH值，碱的种类也没有特殊要求，只要能调节pH值即可，如可以选自锂、钠、钾、钙的氧化物或氢氧化物或氨水，等。

欲得到式I化合物纯品，用蒸馏、挥发等常规技术，将步骤2）中收集的提取液除去有机溶剂即可。

上述方法中，所述的式I粗品是指通过合成得到的含有纯净的式I化合物和杂质的混合物，合成的方法不用特别限定，例如可以采用JP10120677或JP6336480的方法。

本发明取得了以下技术效果：

1、简便。本方法省去了现有技术中的结晶步骤，整个过程均在溶液中连续进行，便于工业化生产。

2、高效。本方法不用经过耗时的结晶过程，大大缩短了纯化时间。

3、纯度高。经过本方法纯化后，式I化合物纯度可达98%以上。

具体实施方式

下面用实施例对本发明的技术方案进行举例说明，但实施例本身并不构成对本发明技术方案的限制。

1、以下各实施例中原料2-[(4-氯苯基)(哌啶-4氧基)甲基]吡啶（式I）粗品采用JP10120677的方法得到，经过HPLC检测，式I化合物在其中的含量为73.2%。

2、式I粗品的检测方法以及以下各实施例中产物的纯度检测方法均采用HPLC法，色谱条件如下：

色谱柱：Shim-pack VP-ODS250*4.6mm；

检测波长：225nm；

柱温：30度；

流动相：流动相A：乙腈；流动相B：磷酸盐缓冲液（KH2PO46.8g置1000ml水中溶解，用磷酸调节pH为3.0），梯度洗脱方案见表1；

流速：1.0ml/min；

表1  HPLC流动相梯度洗脱方案

时间（min)	0	10	20	35	36	40	0
								流动相A（%）	30	30	70	70	30	30	30
流动相B（%）	70	70	30	30	70	70	70

实施例1式I的纯化（一）

取式I粗品20g，用二氯甲烷溶解后，再向溶液中加入5%盐酸使体系pH值为6.2，混合均匀后使其分层。弃去有机层，水层用氢氧化钠调pH值至10.0后，用适量二氯甲烷提取，提取液干燥、过滤、浓缩，得到14.6g红色粘稠液体，纯度98.8%。

实施例2式I的纯化（二）

在400ml水中加入20ml乙醚，再用冰醋酸调节体系pH值为5.0，将式I粗品15g加入上述体系中溶解，混合均匀后使其分层。分离出水层，用氨水调pH值至8.5后，用适量三氯甲烷提取，提取液干燥、过滤、浓缩，得到15.8g红色粘稠液体，纯度99.1%。

实施例3式I的纯化（三）

取式I粗品15g，用甲苯溶解后，向溶液中加入160ml水，再用10%对甲苯磺酸调节体系pH值为8.0，混合均匀后使其分层，弃去有机层，水层用氢氧化锂调pH值至14.0后，用适量甲苯提取，提取液干燥、过滤、浓缩，得到12.0g红色粘稠液体，纯度98.2%。

实施例4式I的纯化（四）

取式I粗品30g，用乙酸乙酯溶解后，向溶液中加入15ml水，再用10%硫酸调节体系pH值为7.4，混合均匀后使其分层。分离得到水层，用氧化钾调pH值至12.0后，用适量乙酸乙酯提取，提取液干燥、过滤、浓缩，得到25.1g红色粘稠液体，纯度98.1%。

实施例5式I的纯化（五）

取式I粗品20g，用苯溶解后，再向溶液中加入20%磷酸使体系pH值为5.3。混合均匀后使其分层。弃去有机层，水层用氢氧化钙调pH值至9.0后，用适量二氯甲烷提取，提取液干燥、过滤、浓缩，得到17.2g红色粘稠液体，纯度99.6%。

Claims (9)

1.一种纯化式I化合物的方法，步骤为：

1）将含有式I粗品、水和有机溶剂的两相体系混合均匀后，待其分层；

2）分离得到水相，用有机溶剂提取水相，收集提取液；

所述有机溶剂为可溶解式I，且不与水互溶的有机溶剂；

步骤1）中，调节所述两相体系的pH值至5～8；

步骤2）中，用有机溶剂提取水相之前，将水相的pH值调节至8.5～14；所收集的提取液为含纯化后的式I化合物的溶液。

2.权利要求1所述的方法，步骤1）中，采用如下方法之一形成所述两相体系：

A先将式I粗品用有机溶剂溶解，形成溶液后，加入水或含酸的水，并控制pH值为5～8；或者，

B在有机溶剂中加入水或含酸的水，并控制pH值为5～8，然后加入式I粗品。

3.权利要求2所述的方法，所述控制pH值为5～8，通过加入酸，或者加入酸和碱进行。

4.权利要求2或3所述的方法，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。

5.权利要求3所述的方法，所述碱选自锂、钠、钾、钙的氧化物或氢氧化物或氨水。

6.权利要求1所述的方法，所述有机溶剂选自乙酸酯、卤代烷、醚、苯或取代苯。

7.权利要求1所述的方法，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、苯、甲苯或二甲苯。

8.权利要求1所述的方法，每1g式I粗品使用0.5ml～20ml水。

9.权利要求1所述的方法，将步骤2）中收集的提取液除去有机溶剂，得到式I化合物纯品。