CN105017051A - 一种溴芬酸钠倍半水合物的精制方法 - Google Patents

一种溴芬酸钠倍半水合物的精制方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105017051A
CN105017051A CN201410161184.XA CN201410161184A CN105017051A CN 105017051 A CN105017051 A CN 105017051A CN 201410161184 A CN201410161184 A CN 201410161184A CN 105017051 A CN105017051 A CN 105017051A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bromfenac sodium
alcohol
monohydroxy
times semihydrate
hydrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410161184.XA
Other languages
English (en)
Inventor
吴标
凌林
佘文龙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201410161184.XA priority Critical patent/CN105017051A/zh
Publication of CN105017051A publication Critical patent/CN105017051A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种溴芬酸钠倍半水合物的精制方法,是在一元醇-水溶剂体系中加入溴芬酸钠粗品,加热溶解,过滤,滤液降温析晶,过滤并干燥,得到溴芬酸钠倍半水合物。所述一元醇-水溶剂体系中一元醇的体积百分含量在50~80%。本发明方法操作简捷、成本低、除杂效果好,制得的溴芬酸钠倍半水合物纯度在99.9%以上(HPLC检测),单个杂质峰均小于0.1%。

Description

一种溴芬酸钠倍半水合物的精制方法
一、技术领域
本发明涉及一种已知药物水合物的精制方法,具体地说是一种溴芬酸钠倍半水合物的精制方法。
二、背景技术
溴芬酸钠倍半水合物(Bromfenac sodium sesquihydrate),化学名为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠盐倍半水合物,化学结构式如下式(I)所示:
溴芬酸钠是一种非甾体类抗炎药,由日本Senju公司开发。溴芬酸钠滴眼液(0.1%,5ml/支)于2000年首次在日本上市,临床主要用于外眼部及前眼部的炎症性疾病的对症治疗,如:眼睑炎、结膜炎、强膜炎(包括上强膜炎)、术后炎症等。
溴芬酸钠有三种主要晶型:无水物、一水化合物和倍半水合物,其中无水物、一水化合物具有引湿性,稳定性较差,倍半水合物无引湿性,稳定性好,制剂选用的为溴芬酸钠倍半水合物。溴芬酸钠倍半水合物精制过程受温度及搅拌速度影响大,析晶速度快,易形成混晶。如何在保证收率前提下控制析晶速度是本品精制的关键。US20110092569公开了一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法,采用特定溶剂体系结晶法,溶剂体系包括水、至少一种二甲氧基烷烃(如:1,2-二甲氧基乙烷)和至少一种反溶剂(如:如甲基叔丁基醚)组成,该法需要程序控温、低速搅拌析晶,操作繁琐,生产设备条件要求苛刻,溶剂不可回收套用,成本高,所制得的溴芬酸钠倍半水合物中二甲氧基烷烃残留很难达到现行药典要求。
三、发明内容
本发明旨在提供一种非甾体类抗炎药溴芬酸钠倍半水合物的精制方法,所要解决的技术问题是简化精制步骤,降低成本,并提高溴芬酸钠倍半水合物的纯度。
本发明溴芬酸钠倍半水合物的精制方法如下:
在一元醇-水溶剂体系中加入溴芬酸钠粗品,于60~90℃加热溶解,过滤,滤液降温至0~10℃,静置析晶8~12小时,过滤,30~40℃下常压或减压干燥1~2小时,得到溴芬酸钠倍半水合物纯品,纯度大于99.9%(HPLC检测)。
所述一元醇-水溶剂体系为一元醇与水构成的混合溶剂,所述一元醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种。
所述一元醇-水溶剂体系中一元醇的体积百分含量在50~80vt%(体积百分比,下同)。
所述溴芬酸钠粗品与所述一元醇-水溶剂体系的质量体积比为1g:3~8mL。
所述溴芬酸钠粗品为常规市购工业品,包括溴芬酸钠无水物、溴芬酸钠一水化合物、溴芬酸钠倍半水合物和溴芬酸钠无定形物中的一种或几种。
本发明针对现有溶剂结晶技术复杂,成本高,溶剂残留清除难的问题,根据溴芬酸钠理化性质筛选结晶溶剂,制定结晶方案,通过气相(GC)检测跟踪溶剂含量,并根据US20110092569公开的倍半水合物的X-衍射谱特征及热重分析结果,确认样品晶型;通过高效液相检测比较转晶前后杂质的变化,分析方法如下:
色谱柱:Hypersil C18(250mm×4.6mm,5.0μm)
流动相:0.05mol/L醋酸铵溶液-甲醇-四氢呋喃(体积比60:25:15)
检测波长:263nm
进样浓度:0.2mg/ml
流速:1.0ml/min
进样量:20μl
本发明制得的溴芬酸钠倍半水合物晶型与US20110092569公开的溴芬酸钠倍半水合物晶型数据比较,具有一致的粉末X-衍射特征(图1)。
本发明制得的溴芬酸钠倍半水合物纯品经气相(GC)检测溶剂残留,溶剂残留均符合现行药典规定(药典规定甲醇残留限度≤0.3%,乙醇、正丙醇、异丙醇及叔丁醇残留限度≤0.5%),热分析图(图2、图3)显示本发明制得的溴芬酸钠倍半水合物含1.5个结晶水。
市售溴芬酸钠粗品(即市售溴芬酸钠工业品,含量≥98.5%)采用本发明方法精制,制得的溴芬酸钠倍半水合物采用杂质对照法检测,已知杂质A未检出,杂质B及杂质C均小于0.05%,纯度大于99.9%,(见表1,图4、图5、图6),除杂效果好。
表1溴芬酸钠精制前后杂质比较
名称 相对保留时间 溴芬酸钠粗品 溴芬酸钠精制品
杂质B 0.88 0.107% 0.022%
溴芬酸钠 1.0 99.698% 99.920%
杂质C 1.35 0.083% 0.013%
杂质A 1.85 未检出 未检出
/ 3.45 0.112% 0.045%
与现有的技术相比,本发明的有益效果是:
本发明方法操作简捷,所用有机溶剂沸点低,易清除,成本低,适合工业化生产;本发明方法除杂效果好,制得溴芬酸钠倍半水合物纯度在99.9%以上(HPLC检测),单个杂质峰均小于0.1%。
四、附图说明
图1是本发明制备的溴芬酸钠倍半水合物粉末X-衍射图。
图2是本发明制备的溴芬酸钠倍半水合物热重分析图。
图3是本发明制备的溴芬酸钠倍半水合物差热分析图。
图4是本发明制备的溴芬酸钠倍半水合物杂质定位HPLC色谱图
图5是本发明制备的溴芬酸钠倍半水合物有关物质HPLC图(精制前)。
图6是本发明制备的溴芬酸钠倍半水合物有关物质HPLC图(精制后)。
五、具体实施方式
实施例1:
取溴芬酸钠倍半水合物粗品40g,加60vt%乙醇溶液170ml,85℃回流溶解,过滤,滤液降温至0~10℃,静置析晶10h,过滤,滤饼于30℃减压(真空度0.08~0.10MPa)干燥2h,得溴芬酸钠倍半水合物31.7g。收率79.25%,纯度99.91%。
实施例2:
取溴芬酸钠一水合物粗品40g,加70vt%甲醇溶液200ml,70℃回流溶解,过滤,滤液降温至0~10℃,静置析晶12h,过滤,滤饼于30℃减压(真空度0.08~0.10MPa)干燥1h,得溴芬酸钠倍半水合物31.5g。收率76.90%,纯度99.96%。
实施例3:
取溴芬酸钠倍半水合物粗品40g,加80%甲醇溶液300ml,70℃回流溶解,过滤,滤液降温至0~10℃,静置析晶8h,过滤,滤饼于30℃减压(真空度0.08~0.10MPa)干燥2h,得溴芬酸钠倍半水合物32.5g。收率81.25%,纯度99.94%。
实施例4:
取溴芬酸钠倍半水合物粗品40g,加50vt%异丙醇溶液150ml,85℃回流溶解,过滤,滤液降温至0~10℃,静置析晶8h,过滤,滤饼于30℃减压(真空度0.08~0.10MPa)干燥2h,得溴芬酸钠倍半水合物30.6g。收率76.50%,纯度99.95%。
实施例5:
取溴芬酸钠无水物粗品40g,加60vt%乙醇溶液160ml,85℃回流溶解,过滤,滤液降温至0~10℃,静置析晶10h,过滤,滤饼于40℃常压干燥1h,得溴芬酸钠倍半水合物33.9g。收率78.77%,纯度99.92%。
实施例6:
取溴芬酸钠无定形物粗品40g,加75vt%正丙醇溶液300ml,90℃回流溶解,过滤,滤液降温至0~10℃,静置析晶8h,过滤,滤饼于35℃减压(真空度0.08~0.10MPa)干燥1h,得溴芬酸钠倍半水合物32.8g。收率76.22%,纯度99.91%。
实施例7:
取溴芬酸钠一水合物粗品40g,加80vt%叔丁醇溶液320ml,85℃回流溶解,过滤,滤液降温至0~10℃,静置析晶10h,过滤,滤饼于40℃减压(真空度0.08~0.10MPa)干燥1h,得溴芬酸钠倍半水合物31.4g。收率76.65%,纯度99.93%。

Claims (5)

1.一种溴芬酸钠倍半水合物的精制方法,其特征在于:
在一元醇-水溶剂体系中加入溴芬酸钠粗品,于60~90℃加热溶解,过滤,滤液降温至0~10℃,静置析晶8~12小时,过滤并干燥后得到溴芬酸钠倍半水合物纯品。
2.根据权利要求1所述的精制方法,其特征在于:
所述一元醇-水溶剂体系为一元醇与水构成的混合溶剂,所述一元醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的精制方法,其特征在于:
所述一元醇-水溶剂体系中一元醇的体积百分含量为50~80%。
4.根据权利要求1所述的精制方法,其特征在于:
所述溴芬酸钠粗品与所述一元醇-水溶剂体系的质量体积比为1g:3~8mL。
5.根据权利要求1所述的精制方法,其特征在于:
所述干燥为30~40℃下常压或减压干燥。
CN201410161184.XA 2014-04-21 2014-04-21 一种溴芬酸钠倍半水合物的精制方法 Pending CN105017051A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410161184.XA CN105017051A (zh) 2014-04-21 2014-04-21 一种溴芬酸钠倍半水合物的精制方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410161184.XA CN105017051A (zh) 2014-04-21 2014-04-21 一种溴芬酸钠倍半水合物的精制方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105017051A true CN105017051A (zh) 2015-11-04

Family

ID=54407413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410161184.XA Pending CN105017051A (zh) 2014-04-21 2014-04-21 一种溴芬酸钠倍半水合物的精制方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105017051A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112239412A (zh) * 2019-07-16 2021-01-19 上海天慈中商药业有限公司 一种溴芬酸钠倍半水合物的精制及制备方法
CN115093340A (zh) * 2022-06-27 2022-09-23 辰欣药业股份有限公司 一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112239412A (zh) * 2019-07-16 2021-01-19 上海天慈中商药业有限公司 一种溴芬酸钠倍半水合物的精制及制备方法
CN112239412B (zh) * 2019-07-16 2024-05-24 上海天慈中商药业有限公司 一种溴芬酸钠倍半水合物的精制及制备方法
CN115093340A (zh) * 2022-06-27 2022-09-23 辰欣药业股份有限公司 一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法
CN115093340B (zh) * 2022-06-27 2024-05-03 辰欣药业股份有限公司 一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104447600B (zh) 一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法及其中间体杂质、制备方法与应用
CN105503739A (zh) 一种高纯度奥拉帕尼的制备方法
CN104402838B (zh) 缬沙坦的精制方法
CN103553984B (zh) 美索舒利晶型及其制备方法
CN106478600B (zh) 一种兰索拉唑的精制方法
CN104418927B (zh) 一种多拉菌素的分离纯化方法
CN101973981B (zh) 一种1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的精制方法
CN106117183B (zh) 一种高纯度苯磺贝他斯汀的精制方法
CN103755648B (zh) 一种吉非替尼的新杂质及其制备方法
CN105017051A (zh) 一种溴芬酸钠倍半水合物的精制方法
CN103420979B (zh) 埃索美拉唑钠的精制方法
CN105017218A (zh) 一种右兰索拉唑晶型及其制备方法
CN103319548B (zh) 一种蔗糖-6-乙酸酯的提纯方法
CN105384686B (zh) 一种博舒替尼结晶方法
CN103319422A (zh) 一种吉非替尼新晶型及其制备方法
CN104844681B (zh) 一种l晶型依普利酮的精制方法
CN103360326A (zh) 吉非替尼晶型i的精制方法
CN102746244B (zh) 一种奥替拉西钾的精制方法
CN107033114B (zh) 一种二氢杨梅素的分离纯化方法
CN106928290B (zh) 一种高含量芦丁的制备方法
CN104177294A (zh) 一种塞来昔布的制备方法
CN111484460B (zh) 一种奥氮平有关物质化合物i和化合物ii的合成方法
CN106478624A (zh) 一种盐酸莫西沙星的纯化方法
CN104326983A (zh) 一种塞来昔布的精制方法
CN103073570A (zh) 一种莫西沙星和其盐中间体及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20151104

RJ01 Rejection of invention patent application after publication