CN112239412B - 一种溴芬酸钠倍半水合物的精制及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种溴芬酸钠倍半水合物的精制及制备方法。具体的，本发明提供了一种精制方法，其包括步骤(a)用酸度调节剂将式2化合物的水溶液的Ph调节至Ph＝2‑3，从而得到经调节的水溶液；(b)用第一溶剂萃取步骤(a)得到的经调解的水溶液并分液，从而得到有机相；和(c)用碱度调节剂对步骤(b)得到的有机相的Ph进行调节，从而使所述的有机相中析出固体，该固体即溴芬酸钠倍半水合物。本发明的优点包括能对溴芬酸钠倍半水合物的碱度进行精确控制、纯度和含量高于重结晶方法、该方法避免了重结晶加热降温的过程，简化了操作，降低能耗，和无需长时间搅拌析晶，缩短了制备周期，提高收率。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种溴芬酸钠倍半水合物的精制及制备方法。
背景技术
溴芬酸钠是一种具有抗炎镇痛作用的药物，其化学名为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠。最早由Wyeth-Ayers公司开发的一种非甾体抗炎药，目前临床上主要作为一种具有消炎作用的滴眼液而广泛使用，作用于外眼部以及前眼部炎症的治疗，主要使用的为溴芬酸钠的倍半水合物。
溴芬酸钠倍半水合物其结构如下(3)所示：
综上所述，本领域迫切需要开发一种产率高、碱度易控、生产用时少的溴芬酸钠倍半水合物的新制备方法，且通过该方法制备的溴芬酸钠倍半水合物的碱度稳定、纯度高、单杂少。
发明内容
本发明的目的就是提供一种产率高、碱度易控、生产用时少的溴芬酸钠倍半水合物的新制备方法，且通过该方法制备的溴芬酸钠倍半水合物的碱度稳定、纯度高、单杂少。
在本发明的第一方面，提供了一种溴芬酸钠倍半水合物的精制方法，所述精制方法包括步骤：
(a)用酸度调节剂将式2化合物的水溶液(即溴芬酸钠的水溶液)的Ph调节至Ph＝2-3，从而得到经调节的水溶液；
(b)用第一溶剂萃取步骤(a)得到的经调解的水溶液并分液，从而得到有机相；和
(c)用碱度调节剂对步骤(b)得到的有机相的Ph进行调节，从而使所述的有机相中析出固体，收集析出的固体，该固体即溴芬酸钠倍半水合物；
其中，所述碱度调节剂为氢氧化钠、碳酸钠和/或碳酸氢钠的水溶液。
在另一优选例中，所述碱度调节剂为氢氧化钠的水溶液。
在另一优选例中，步骤(b)中，第一溶剂和式2化合物的水溶液的体积比为(0.4～1):1；较佳地，为(0.6～0.8):1。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述酸度调节剂选自下组：甲酸、乙酸、盐酸(较佳地，浓盐酸)，或其组合；较佳地，所述酸度调节剂为盐酸。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述第一溶剂选自下组：乙酸乙酯、二氯甲烷、正丁醇、二甲基四氢呋喃，或其组合；较佳地，选自下组：乙酸乙酯、正丁醇，或其组合物；更佳地，为正丁醇。
在另一优选例中，步骤(c)中，有机相的Ph被调节至Ph＝7.9～9.0；较佳地，至Ph＝7.9～8.5；更佳地，至Ph＝7.9～8.2；最佳地，至Ph＝8.0～8.1。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述碱度调节剂为10～50wt％的氢氧化钠水溶液；更佳地，为20～40wt％的氢氧化钠水溶液。
在另一优选例中，还包括步骤：(d)干燥步骤(c)中收集的固体。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述干燥的方式为鼓风干燥。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述干燥的干燥温度为30～60℃；较佳地，为45-55℃。
在另一优选例中，所述式2化合物的水溶液中，式2化合物的浓度0.2～1.0mol/L；较佳地，为0.4～0.8mol/L；更佳地，为0.5～0.7mol/L；最佳地，为0.5～0.6mol/L。
在另一优选例中，所述式2化合物的水溶液通过下述方法制备：将式2化合物的粗品溶解于水中，从而得到式2化合物的水溶液。
在另一优选例中，式2化合物的粗品含有式2化合物的水合物(所述水合物包括倍半水合物，和任选的其他水合物)。
在另一优选例中，式2化合物的粗品含式2化合物的倍半水合物(即式3化合物)
在另一优选例中，式2化合物的粗品的纯度＞50％；较佳地，70～99％。
在另一优选例中，所述式2化合物的水溶液通过下述方法制备：
(1)提供式1化合物于第二溶剂中的混合物；
(2)向步骤(1)的混合物中加入碱溶液，使式1化合物经反应形成式2化合物，从而得到含式2化合物的反应体系；
其中，所述碱溶液为氢氧化钠水溶液；
(3)通过步骤(3a)或步骤(3b)获得式2化合物的水溶液；其中，
步骤(3a)包括步骤：(i)从步骤(2)得到的反应体系中分离得到式2化合物的粗品；和(ii)将得到式2化合物的粗品溶解于水中，从而得到式2化合物的水溶液；
步骤(3b)包括步骤：(i)向步骤(2)得到的反应体系中加入水，使反应体系溶清；和(ii)静置分层，除去上层清液，从而得到式2化合物的水溶液。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第二溶剂选自下组：甲苯、乙醇，或其组合。
在本发明的第二方面，提供了一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，包括步骤：
(1)提供式1化合物于第二溶剂中的混合物；
(2)向步骤(1)的混合物中加入碱溶液，使式1化合物反应形成式2化合物，从而得到包括式2化合物的反应体系；
其中，所述碱溶液为氢氧化钠水溶液；
(3)通过步骤(3a)或步骤(3b)获得式2化合物的水溶液；其中，
步骤(3a)包括步骤：(i)从步骤(2)得到的反应体系中分离得到式2化合物的粗品；和(ii)将得到式2化合物的粗品溶解于水中，从而得到式2化合物的水溶液；
步骤(3b)包括步骤：(i)向步骤(2)得到的反应体系中加入水，使反应体系溶清；和(ii)静置分层，除去上层清液，从而得到式2化合物的水溶液；和(4)通过如第一方面所述的方法对所述式2化合物的水溶液进行处理，从而得到溴芬酸钠倍半水合物。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述碱溶液为30～70wt％的氢氧化钠水溶液；较佳地，50～70wt％的氢氧化钠水溶液。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第二溶剂选自下组：甲苯、乙醇，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第二溶剂为甲苯和乙醇的混合溶剂；较佳地，为甲苯与乙醇以体积比(3～4):1混合形成的混合物溶剂。
在另一优选例中，步骤(2)中，碱溶液的用量为式1化合物与碱溶液的质量体积比(g:ml)为(4～16):1；较佳地，(6～10):1。
在另一优选例中，步骤(3a)的步骤(i)中，分离的方法为过滤分离。
在另一优选例中，步骤(3a)的步骤(i)中，分离方法为：将反应体系冷却至0～10℃后并保温1～5小时(较佳地，2-3小时)，通过过滤获得式2化合物的粗品。
在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：
(2.1)将步骤(1)将步骤(1)的混合物加热至50～70℃(较佳地，55～70℃；更佳地，60～65℃)后，再向其中加入碱溶液(较佳地，一次性加入碱溶液)，并搅拌；和
(2.2)加热(较佳地，加热至75～85℃；更佳地；加热至80±2℃)，并在回流下反应2～8小时(较佳地，反应3-6小时；更佳地，3-4小时)，从而得到含式2化合物的反应体系。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了实施例1所得的式2化合物粗品有关物质图谱。
图2显示了实施例2所得的溴芬酸钠有关物质图谱。
图3显示了实施例3所得的溴芬酸钠有关物质图谱。
图4显示了实施例4所得的溴芬酸钠有关物质图谱。
图5显示了实施例5所得的溴芬酸钠有关物质图谱。
图6显示了实施例6所得的溴芬酸钠有关物质图谱。
图7显示了对比例3所得的溴芬酸钠有关物质图谱。
图8显示了对比例4所得的溴芬酸钠有关物质图谱。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入地研究。意外地发现对含式2化合物的水溶液采用酸碱萃取的后处理方法，能得到具有优异纯度和含量的溴芬酸钠倍半水合物；而且该方法避免了常规的重结晶的操作，从而使得收率显著提升且大大减少了制备所需的时间，而且本发明的方法中碱度易于精准控制。此外，发明人还意外地发现将式2化合物的水溶液调节到Ph＝2～3相比调节到其他Ph条件能显著提高最终产品中芬酸钠倍半水合物的含量、防止带入氯离子等杂质，并显著提高了收率。另外，从工业生产来说，本发明方法避免了传统的纯化过程中需要的重结晶过程，使整个流程更加简单，避免了产品浪费，符合绿色环保理念，缩短生产周期，缩减成本。基于此，发明人完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“溴芬酸钠倍半水合物”和“式2化合物的倍半水合物”可以互换使用，使指如式3所述的化合物
如本文所用，“式2化合物的粗品”是指未经精制的含式2化合物的混合物，其中，式2化合物可以是各种形式的，这些形式包括(但不限于)式2化合物的水合物或非水合物、晶型或非晶型等。在本发明中，式2化合物的粗品可以通过市售获得，或者参考其他文献或专利中记载的方法制备，也可以参考本发明提供的方法制备。应当理解，本发明的精制方法对于式2化合物的粗品的纯度及其中的式2化合物的倍半水合物的含量没有特别要求。一般地，本发明所用的式2化合物的粗品的纯度大于50(如50～98％)。
溴芬酸钠倍半水合物的精制及制备方法
本发明提供了一种简单快捷的溴芬酸钠制备(或精制)路线，本路线中无需使用醚类溶剂进行重结晶操作，并大大缩减了酸调节剂的用量，且可以准确的控制得到的溴芬酸钠倍半水合物的碱度，从而得到高纯度的溴芬酸钠倍半水合物。
在一个具体实施例中，本发明提供了一种溴芬酸钠倍半水合物(式3)的精制方法，包括步骤：
(a)用酸度调节剂将式2化合物的水溶液的Ph调节至Ph＝2-3，从而得到经调节的水溶液；
(b)用第一溶剂萃取步骤(a)得到的经调解的水溶液并分液，从而得到有机相；和
(c)用碱度调节剂对步骤(b)得到的有机相的Ph进行调节，从而使所述的有机相中析出固体，收集析出的固体(较佳地，通过过滤收集析出固体)，该固体即溴芬酸钠倍半水合物；
其中，所述碱度调节剂为氢氧化钠、碳酸钠和/或碳酸氢钠的水溶液。
在另一优选例中，还包括步骤：(d)干燥收集的固体。
在另一优选例中，所述干燥的方式为鼓风干燥。
在另一优选例中，所述干燥的干燥温度为45-55℃。
在另一优选例中，所述干燥的干燥时间为1～10小时。
在一个具体实施例中，本发明提供了一种溴芬酸钠倍半水合物(式3)的制备方法，所述方法包括步骤：
(i)在第二溶剂(如甲苯和乙醇的混合溶剂)中，使用碱溶液(如具有一定浓度的氢氧化钠水溶液)，使式1化合物水解开环并成盐形成式2化合物，从而得到式2化合物的粗品；和
(ii)加水溶解式2化合物的粗品，向溶解了式2化合物的水溶液中加酸调节剂调至Ph＝2-3，之后在加入第一溶剂进行萃取分液并取有机相，向得到的有机相中加入碱度调节剂(如氢氧化钠水溶液)调节有机相的Ph使其中析出固体，析出的固体即溴芬酸钠倍半水合物。
在另一优选例中，所述碱溶液为氢氧化钠的浓度为30-70wt％(较佳的为50-70wt％)的氢氧化钠水溶液。
在另一优选例中，所述酸调节剂为甲酸，乙酸，盐酸中的一种或多种；较佳地，为乙酸和盐酸中的一种或多种；最佳地，为盐酸。
在另一优选例中，所述第一溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，正丁醇，二甲基四氢呋喃中的一种或几种组合；较佳地，乙酸乙酯，正丁醇的一种或几种的组合；更佳地，为正丁醇。
在另一优选例中，所述调节有机相的Ph时所用氢氧化钠水溶液的氢氧化钠的浓度为10-50wt％；较佳地为20-40wt％。
在另一优选例中，步骤(ii)中，有机相调节Ph的范围为7.9-9.0之间，较佳的：7.9-8.5，更佳的：7.9-8.2，最佳的：8.0-8.1。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明的方法能够对溴芬酸钠倍半水合物的碱度进行精确控制；
(2)通过本发明方法制备的溴芬酸钠倍半水合物的纯度和含量都显著高于重结晶方法；
(3)该方法避免了重结晶加热降温的过程，简化了操作，降低能耗；
(4)无需长时间搅拌析晶，缩短了制备周期，提高收率，本发明的方法由式2化合物的水溶液制备溴芬酸钠倍半水合物仅需3-4h时间。
(5)本发明提供的精制方法是一种目普遍适用用于溴芬酸钠倍半水合物精制的制备方法，即对粗品中的倍半水合物的含量没有特别要求。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1
将氢氧化钠(37.9g，0.95mol)溶于纯化水(25ml)中，制备成60％氢氧化钠水溶液备用；
3L反应瓶中加入式1化合物(200g，0.63mol)，甲苯(1600ml)，乙醇(500ml)，加热至内温60-65℃时，将配制好的60％浓度的氢氧化钠一次性倒入反应瓶中，加快搅拌，逐渐有固体析出，升内温至80℃左右，回流反应3-4h，冷却至20℃，冷阱降温至0℃左右，保温2-3h，过滤得到式2化合物粗品，纯度96.7％(参见图1)。
除非特别说明，实施例和对比例中所用式2化合物粗品均以实施例1的方法制备。
实施例2
将式2化合物粗品(100g，0.26mol)加入500ml纯化水中，搅拌溶清，滴加浓盐酸，Ph仪实时监控Ph至2-3之间，有大量固体析出，搅拌5min，Ph无变化，不过滤直接加入正丁醇(300ml)，搅拌分液，分出下层水相弃置，向有机相中滴加30％浓度的氢氧化钠水溶液，精密Ph试纸润湿后测量Ph至8左右，有机相中有大量固体析出，搅拌5min，复测Ph值无变化，过滤得到纯化后的式3化合物即溴芬酸钠倍半水合物，50℃鼓风干燥5-6h得94.4g成品溴芬酸钠倍半水合物；收率91.3％(以式1化合物计算)；纯度99.99％(最大单杂0.006％)(参见图2)；碱度8.8；水分6.90％；含量100.3％；氯离子：合格。
实施例3
将式2化合物粗品(100g，0.26mol)加入500ml纯化水中，搅拌溶清，滴加乙酸，Ph仪实时监控Ph至2-3之间，有大量固体析出，搅拌5min，Ph无变化，不过滤直接加入正丁醇(300ml)，搅拌分液，分出下层水相弃置，向有机相中滴加30％浓度的氢氧化钠水溶液，精密Ph试纸润湿后测量Ph至8左右，有机相中有大量固体析出，搅拌5min，复测Ph值无变化，过滤得到纯化后的式3化合物即溴芬酸钠倍半水合物50℃鼓风干燥5-6h得93.6g成品溴芬酸钠倍半水合物，收率90.6％(以式1化合物计算)；纯度99.97％(最大单杂0.01％)(参见图3)；碱度8.9；水分7.10％；含量99.1％。
实施例4
将式2化合物粗品(100g，0.26mol)加入500ml纯化水中，搅拌溶清，滴加浓盐酸，Ph仪实时监控Ph至2-3之间，有大量固体析出，搅拌5min，Ph无变化，不过滤直接加入乙酸乙酯(400ml)，搅拌分液，分出下层水相弃置，向有机相中滴加30％浓度的氢氧化钠水溶液，精密Ph试纸润湿后测量Ph至8左右，有机相中有大量固体析出，搅拌5min，复测Ph值无变化，过滤得到纯化后的式3化合物即溴芬酸钠倍半水合物，50℃鼓风干燥5-6h得90.2g成品溴芬酸钠倍半水合物，收率87.3％(以式1化合物计算)；纯度99.87％(最大单杂0.04％)(参见图4)；碱度8.8；水分6.75％；含量99.9％。
实施例5
将氢氧化钠(37.9g，0.95mol)溶于纯化水(25ml)中，制备成60％氢氧化钠水溶液备用；
5L反应瓶中加入式1化合物(200g，0.63mol)，甲苯(1600ml)，乙醇(500ml)，加热至内温60-65℃时，将配制好的60％浓度的氢氧化钠一次性倒入反应瓶中，加快搅拌，逐渐有固体析出，升内温至80℃左右，回流反应3-4h，向反应瓶中加入纯化水(1000ml)，搅拌溶清，静置分层，除去上层清液，向下层水相中滴加浓盐酸，至Ph值在2-3之间，析出大量固体，不过滤直接加入正丁醇(600ml)，搅拌溶清后静置分液，分出上层有机层，向有机相中滴加30％浓度的氢氧化钠水溶液，精密Ph试纸润湿后测量Ph至8左右，有机相中有大量固体析出，搅拌5min，复测Ph值无变化，过滤得到纯化后的式3化合物即溴芬酸钠倍半水合物，50℃鼓风干燥5-6h得95.7g成品溴芬酸钠倍半水合物，收率92.6％(以式1化合物式计算)；纯度99.75％(最大单杂0.06％)(参见图5)；碱度9.0；水分6.95％；含量99.2％。
实施例6
将式2化合物即溴芬酸钠无水合物固体(100g，0.26mol)加入500ml纯化水中，搅清，滴加浓盐酸，Ph仪实时监控Ph至2-3之间，有大量固体析出，搅拌5min，Ph无变化，不过滤直接加入乙酸乙酯(400ml)，搅拌分液，分出下层水相弃置，向有机相中滴加30％浓度的氢氧化钠水溶液，精密Ph试纸润湿后测量Ph至8左右，有机相中有大量固体析出，搅拌5min，复测Ph值无变化，过滤得到纯化后的式3化合物即溴芬酸钠倍半水合物，50℃鼓风干燥5-6h得94.4g成品溴芬酸钠倍半水合物，收率91.3％(以式1化合物计算)；纯度99.81％(最大单杂0.04％)(参见图6)；碱度8.8；水分7.05％；含量99.8％。
其中，溴芬酸钠无水合物为实施例1方法制备的粗品脱水制备，检测水分0.21％。
对比例1
将式2化合物粗品(100g，0.26mol)加入500ml纯化水中，搅拌溶清，滴加浓盐酸，Ph仪实时监控Ph至1以下有大量固体析出，搅拌5min，Ph无变化，加入正丁醇(300ml)，搅拌分液，分出下层水相弃置，向有机相中滴加30％浓度的氢氧化钠水溶液，精密Ph试纸润湿后测量Ph至8左右，有机相中有大量固体析出，搅拌5min，复测Ph值无变化，过滤得到纯化后的式3化合物即溴芬酸钠倍半水合物，50℃鼓风干燥5-6h得质量93.1g成品溴芬酸钠倍半水合物，收率90.1％(以式1化合物计算)；纯度，碱度，水分均合格；氯离子：不合格。
对比例2
将式2化合物粗品(100g，0.26mol)加入500ml纯化水中，搅拌溶清，滴加乙酸，Ph仪实时监控Ph至1以下有大量固体析出，搅拌5min，Ph无变化，加入正丁醇(300ml)，搅拌分液，分出下层水相弃置，向有机相中滴加30％浓度的氢氧化钠水溶液，精密Ph试纸润湿后测量Ph至8左右，有机相中有大量固体析出，搅拌5min，复测Ph值无变化，过滤得到纯化后的式3化合物即溴芬酸钠倍半水合物，50℃鼓风干燥5-6h得98.0g成品溴芬酸钠倍半水合物，收率94.8％(以式1化合物计算)经检测纯度，碱度，水分合格，含量仅为95.3％
对比例3
将式2化合物粗品(100g 0.26mol)加入1L乙二醇二甲醚和水的混合溶液中(乙二醇二甲醚和水的比例为85:15)，加热至回流溶清，向混合液中加入乙二醇二甲醚1L，搅拌12h，自然降温析晶，过滤，得到纯化过的式3即溴芬酸钠倍半水合物，50℃鼓风干燥5-6h得67.2g成品溴芬酸钠倍半水合物。收率65.0％(以式1化合物计算)；纯度99.86％(参见图7)；碱度9.4；水分7.0％。
对比例4
将式2化合物粗品(100g，0.26mol)加入500ml纯化水中，搅拌溶清，滴加浓盐酸，Ph仪实时监控Ph至4-5，有固体析出，搅拌5min，Ph无变化，加入正丁醇(300ml)，搅拌分液，分出下层水相弃置，向有机相中滴加30％浓度的氢氧化钠水溶液，精密Ph试纸润湿后测量Ph至8左右，有机相中有大量固体析出，搅拌5min，复测Ph值无变化，过滤得到纯化后的式3化合物即溴芬酸钠倍半水合物50℃鼓风干燥5-6h得64.4g成品溴芬酸钠倍半水合物，收率62.3％(以式1化合物计算)；纯度99.5％，如图8所示。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (12)
1.一种溴芬酸钠倍半水合物的精制方法，其特征在于，所述精制方法包括步骤：
（a）用酸度调节剂将式2化合物的水溶液的Ph调节至Ph=2-3，从而得到经调节的水溶液；其中，所述酸度调节剂选自下组：乙酸、盐酸，或其组合；式2化合物的水溶液中，式2化合物的浓度0.2~1.0mol/L；
（b）用第一溶剂萃取步骤（a）得到的经调节的水溶液并分液，从而得到有机相；其中，所述第一溶剂为正丁醇或乙酸乙酯，第一溶剂和式2化合物的水溶液的体积比为(0.4~1):1；和
（c）用碱度调节剂对步骤（b）得到的有机相的Ph进行调节，并且有机相的Ph被调节至Ph=7.9~8.2，从而使所述的有机相中析出固体，收集析出的固体，该固体即溴芬酸钠倍半水合物；
其中，所述碱度调节剂为10~50wt%的氢氧化钠水溶液；
并且，所述式2化合物的水溶液通过下述方法制备：
（1）提供式1化合物于第二溶剂中的混合物；
（2）向步骤（1）的混合物中加入碱溶液，使式1化合物经反应形成式2化合物，从而得到含式2化合物的反应体系；
其中，所述碱溶液为氢氧化钠水溶液；
（3）通过步骤（3a）或步骤（3b）获得式2化合物的水溶液；其中，
步骤（3a）包括步骤：（i）从步骤（2）得到的反应体系中分离得到式2化合物的粗品；和（ii）将得到式2化合物的粗品溶解于水中，从而得到式2化合物的水溶液；
步骤（3b）包括步骤：（i）向步骤（2）得到的反应体系中加入水，使反应体系溶清；和（ii）静置分层，除去上层清液，从而得到式2化合物的水溶液。
2.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤（a）中，所述酸度调节剂为盐酸。
3.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤（a）中，所述酸度调节剂为浓盐酸。
4.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤（b）中，所述第一溶剂为正丁醇。
5.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤（c）中，有机相的Ph被调节Ph=8.0~8.1。
6.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤（c）中，所述碱度调节剂为20~40wt%的氢氧化钠水溶液。
7.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述式2化合物的水溶液中，式2化合物的浓度为0.4~0.8mol/L。
8.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述式2化合物的水溶液中，式2化合物的浓度为0.5~0.7mol/L。
9.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述式2化合物的水溶液中，式2化合物的浓度为0.5~0.6mol/L。
10.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述式2化合物的水溶液通过下述方法制备：将式2化合物的粗品溶解于水中，从而得到式2化合物的水溶液。
11.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，还包括步骤：（d）干燥步骤（c）中收集的固体；其中，所述干燥的方式为鼓风干燥，干燥温度为45-55℃，干燥时间为1~10小时。
12.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤（1）中，所述第二溶剂选自下组：甲苯、乙醇，或其组合。
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