CN103119051B - 罗库溴铵的制备方法 - Google Patents
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Abstract
公开了一种制备罗库溴铵的方法。以2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇-17β-乙酸酯为原料，在室温下直接与3-溴丙烯反应制备罗库溴铵。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法。
背景技术
罗库溴铵是新型单季铵类肌松药，作为麻醉辅助用药，用于麻醉时的气管插管和手术中的肌肉松弛，罗库溴铵是临床上使用的起效最快的非去极化肌松药。其特点为起效快，恢复迅速，对心血管系统抑制作用弱，无组胺释放作用。该药是目前国际上应用最广泛的肌松药，在北美及大多数欧洲国家用量居于肌松药的第一位。其化学结构式为：
欧洲专利EP0287150首次公开了制备方法和用途，2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯与3-溴丙烯在二氯甲烷中反应22h，其中三种物料摩尔体积比为，1mol:8.2mol:10L。柱层析分离得到目标产物，本方法存在一定的缺陷：采用大倍量的3-溴丙烯，长时间反应，后处理需要柱分离不利于实际生产。美国专利US7579461涉及2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯与烯丙基溴在丙酮中回流反应10h，其中三种物料摩尔体积比为，1mol:2.3mol:5L，减压蒸除溶剂得罗库溴铵，本方法虽使用较小倍量的3-溴丙烯，但反应过程需要加热回流和较长的反应时间，罗库溴铵的热稳定性很差，在反应中会形成大量的杂质。美国专利US7642246所描述的方法为2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯与烯丙基溴、碳酸钠固体粉末在二氯甲烷中氮气保护反应24h，其中四种物料摩尔体积比为，1mol:2mol:4.6mol:2.3L。本方法中由于是两相反应，反应时间长，转化率低。 中国专利CN101323636公开了2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯与烯丙基溴在乙醚中室温放置反应两天，其中三种物料摩尔体积比为，1mol:5.6mol:9.8L，反应结束减压蒸去二分之一溶剂结晶，丙酮重结晶得到目标产物，本方法同样也是反应时间太长不利于工业化生产。
从目前公开的文献技术资料中报道的方法可以看出，在季铵化反应中，大都需要加入大量的溶剂以及3-溴丙稀进行反应，而且反应时间非常长，后处理繁琐，非常不利于工业化生产。而且3-溴丙稀是潜在的基因毒性物质，在反应中大量使用会导致成品中残留超标。本专利提供一种在保证罗库溴铵收率和纯度的前提下，减少3-溴丙烯的使用量和反应时间的方法，从而进一步提高生产效率降低生产成本，简化操作。按照本专利的方法，可以将罗库溴铵中的3-溴丙稀的残留控制在10ppm以下。
发明内容
本发明的目的是对于现有制备方法进行改进，提供一种新颖的制备罗库溴铵的方法，它能克服现有技术上的上述缺点。
发明人通过研究发现如下现象，并进行了创造性的改进：
第一、2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯（以下简称乙酸酯）能很好的溶解于3-溴丙烯中，即便是乙酸酯被3-溴丙烯润湿在无溶剂氮气保护下也能快速的季铵化成盐。而产物罗库溴铵不溶于3-溴丙烯，一旦生成即析出。基于以上的现象3-溴丙烯本身就是很好的溶剂，因此在反应中可以不加入其它溶剂，而且产品生成后马上析出，有利于反应的平衡向正方向移动。
第二、3-溴丙烯有潜在基因毒性，大量的进入人体内危害非常大，因此3-溴丙烯的使用应该尽可能的严格控制。而从反应的本身来讲，在同样的反应物料比例下不加入反应溶剂的体系较加入反应溶剂的体系，反应物分子之间更易“碰撞接触”反应更加迅速彻底。通过对反应时间的有效控制能降低无反应原料量，即杂质A（结构式如下）。 因此在无溶剂的状态下，3-溴丙烯的使用量可以降低很多，反应时间也会缩短，并且反应会很彻底。
第三、为了控制产品的质量，产品需要再结晶一次。而当反应完成后，直接在反应液加入少量罗库溴铵的良溶剂将产品搅拌溶解，再滴加到罗库溴铵抗溶剂中，就可以实现该目的。与现有技术相比，所使用的溶剂量大大减少，而且操作也非常方便。
本发明基于目前公开的文献技术资料报道的方法，进行了如下合理的改进：在保证罗库溴铵收率和纯度的前提下，本发明无需加入反应溶剂，并且能同时保证最少的反应时间和最低的3-溴丙烯用量，有效控制3-溴丙稀在产品中的残留。
本发明具体实施方法为:
1、以乙酸酯为原料，直接与3-溴丙烯反应。
其中3-溴丙稀的摩尔投料量为乙酸酯的2～10倍量，其中优选的是3～6倍量。反应温度为0～40℃，其中优选的是10～25℃下进行反应。反应可以在5小时内反应完全，优选的反应时间为1～1.5小时。
2、反应结束后加入良溶剂将反应物溶解。
其中加入的良溶剂的投料量为乙酸酯体积摩尔比的1～2.5L/mol倍量(以下所使用的体积摩尔比单位为L/mol)，其中优选1～2倍量。所使用的良溶剂可以为乙腈、二氯甲烷、丙酮或它们的混合物，其中优选的溶剂为乙腈或者二氯甲烷。
3、将反应液滴加到抗溶剂中搅拌析晶。
所使用的抗溶剂可以为乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、醋酸异丁酯或它们的混合物。其中优选的溶剂为甲基叔丁基醚或者醋酸异丁酯。
4、过滤，收集滤饼，冷冻干燥处理后得到罗库溴铵成品。
反应方程式：
本发明所述罗库溴铵的制备方法，以2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯为原料，直接与3-溴丙烯反应。反应完毕后，加入罗库溴铵良溶剂将产品溶解再用罗库溴铵抗溶剂进行析晶，过滤得到罗库溴铵。
上述方法在药物化工生产中的应用。与现有技术相比，本发明制备罗库溴铵，能有效的降低3-溴丙烯使用量，反应时间短，工艺简洁，操作简便，易于控制，非常有利于工业化生产。所得罗库溴铵的HPLC纯度可达99%以上，产品的产率达到98%左右，杂质A的HPLC纯度小于0.1%，3-溴丙稀含量小于10ppm。
附图说明：
图1为本发明所述方法制备产物的HPLC图谱。
具体实施方式
以下为本专利的实施例，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1：
将100.0克乙酸酯与36毫升3-溴丙稀至于250mL瓶中氮气保护，5℃下反应3小时。反应完毕后，加入205ml乙腈搅拌溶解固体。溶液缓慢滴加到的16.5L甲基叔丁基醚中。滴加完毕后冰浴搅拌1小时。过滤收集滤饼，冷冻干燥处理后得到白色固体118.5克。采用USP方法检测，罗库溴铵HLPC纯度为99.5%，杂质A≤LOQ(0.05%)，色谱图见图1所示。
用HPLC对3-溴丙烯含量进行检测，色谱条件如下：
仪器：高效液相色谱仪
液相色谱柱：shimpack C18 150×6.0mm,5μm
流动相：水：乙腈=40:60
柱温：30℃ 检测波长：210nm
流速：1.0mL/min 进样量：10μL
运行时间：20min
2溶液配制
稀释液：乙腈：水=60：40（%V/V）
空白溶液：稀释液
标准溶液：称取40mg三溴丙烯标准品，精密称定于20mL容量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度；准确移取该溶液10.0ml到100ml容量瓶中，用稀释液稀释到刻度，再准确移取10.0ml该溶液到100ml容量瓶中，用稀释液稀释到刻度，混匀。
测试溶液：称取200mg供试品，精密称定于20mL容量瓶中，用稀释液溶解并稀释到刻度，检测结果显示3-溴丙烯残留量为6ppm。
实施例2：
将100.0克乙酸酯与70毫升3-溴丙稀于250mL瓶中氮气保护，控温20℃反应1.25小时结束。加入400ml乙腈搅拌溶解固体。滤液缓慢滴加到的24L甲基叔丁基醚中。滴加完毕后冰浴搅拌1小时。过滤收集滤饼，冷冻干燥处理后得到白色固体122.0克。采用USP方法检测，罗库溴铵HLPC纯度为99.5%，杂质A≤LOQ(0.05%)，HPLC检测3-溴丙烯残留量为6ppm。
实施例3：
将100.0克乙酸酯与70毫升3-溴丙稀至于250mL瓶中氮气保护，30℃下反应1.25小时。反应完毕后，加入205ml二氯甲烷搅拌溶解固体。溶液缓慢滴加到的20L乙醚中。滴加完毕后冰浴搅拌1 小时。过滤收集滤饼，冷冻干燥处理后得到白色固体117.3克。采用USP方法检测，罗库溴铵HLPC纯度为99.5%，杂质A≤LOQ(0.05%)，HPLC检测3-溴丙烯残留量为6ppm。
实施例4：
将100.0克乙酸酯与106毫升3-溴丙稀至于250mL瓶中氮气保护，20℃下反应1.25小时。反应完毕后，加入205ml丙酮搅拌溶解固体。溶液缓慢滴加到的20L异丙醚中。滴加完毕后冰浴搅拌1小时。过滤收集滤饼，冷冻干燥处理后得到白色固体118.3克。采用USP方法检测，罗库溴铵HLPC纯度为99.5%，杂质A≤LOQ(0.05%)，HPLC检测3-溴丙烯残留量为5ppm。
本发明提出的一种罗库溴胺的制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
Claims (4)
1.罗库溴铵的制备方法，其特征在于：在不添加溶剂的条件下，以2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯为原料，直接与3-溴丙烯反应，反应完毕后，加入罗库溴铵良溶剂将产品溶解再用罗库溴铵抗溶剂进行析晶，过滤得到罗库溴铵，所述的良溶剂为乙腈、二氯甲烷、丙酮或它们的混合物，所述的抗溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、醋酸异丁酯或它们的混合物，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：3-溴丙烯的摩尔投料量为2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯的2～10倍。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应温度为0～40℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：反应温度为10～25℃。
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