CN103509049B - 一种制备药用氨磷汀的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，公开了一种高效、简便制备符合药用的三水合氨磷汀的方法。该方法如下：N-溴乙基-1，3-丙二胺双氢溴酸盐溶液与硫代磷酸钠溶液在10-70%水溶液浓度下，分子摩尔配比在1.0:0.8～1.2范围内、反应温度5.0-60℃范围内，在N，N-二甲基乙酰胺（DMAC）为促进剂下，反应生成氨磷汀；该反应液不经任何处理，过滤，即得氨磷汀粗品，经复合溶剂重结晶提纯，即可得到含量≥99.7%，硫醇小于0.2%，硫代磷酸钠<0.1%，其它单个有关物质小于0.1%，总杂质小于0.3%的药用氨磷汀。该方法环保、高效、成本低、操作简便适合工业规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，即涉及三水合氨磷汀的制备方法。
背景技术
氨磷汀是一种广谱的细胞保护剂，最早由美国WalterReed陆军医药研究所在20世纪60年代筛选出来，是具有高效抗辐射作用和使用安全的辐射防护剂，直到现在一直沿用当时该研究所所使用的代号即WR-2721。目前在临床上被应用于用于减轻放化疗期间辐射及药物引起的毒副反应，并且在1996年经FDA批准为第一个细胞保护剂。化学结构式为H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-SPO3H2，是有机磷酸化的胺硫基前药，在正常组织中被碱性磷酸酯酶水解为活性代谢产物，代号为WR-1065，即H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-SH，它可以清除因辐射或药物化疗期间产生的自由基，从而保护正常细胞，并且不会显著影响所联用药物的治疗效果。
目前，本技术领域中有大量有关制备氨磷汀的文献，方法大致包括以下：最早文献(JMedChem:1969,12(2):236-43)报道其合成是通过环氧乙烷与1,3-丙二胺反应得到N-羟乙基-1,3-丙二胺，再经两步溴化得到N-溴乙基-1,3-丙二胺的双氢溴酸盐，最后一步与硫代磷酸钠在DMF为促进剂下反应后加入大量的甲醇析晶才能得到产物，总收率29.4％。该路线收率低，并且步骤多，不易控制氨磷汀质量，不适合工业化生产。国内文献如曾童寿，李鲁，胺烷基硫代磷酸化合物的合成，药学学报:1981,16(4):303-305以及李家明，抗辐射药氨磷汀合成工艺的研究，安徽化工:2000(2):17-19也相继报道了此条合成路线，不同的是最后关键步骤中曾童寿等采用的是通过在DMSO为促进剂作用下反应，需要加入3.4倍反应物溴盐质量的甲醇为析晶剂得到产物，李家明等采用的是加入3.0倍反应物溴盐质量的乙醇析晶剂得到产品。
近些年来，专利CN2011104318448直接以N-羟乙基-1,3-丙二胺为原料经两步溴化，最后一步与硫代磷酸钠在碘化钾溶液中缩合得到氨磷汀，但是后处理需要在低温0～5℃下加入乙醇析晶。专利CN200810146538.8直接通过一步N-溴乙基-1,3-丙二胺与硫代磷酸钠反应，加入1.0～2.8倍量反应物溴盐质量的DMSO的促进下得到产品。专利US2006042761在以DMF为促进剂下加入甲醇为析晶剂，粗品经至少一种离子交换树脂柱或一种活性炭柱得到纯化，操作复杂。
可以看出以上方法最后一步都是涉及ω-(氨烷基氨基)烷基卤进行磷硫酰化得到氨磷汀，但是关键步骤的后处理方法都需要加入醇类溶剂作为析晶剂，或者加入大量极性非质子溶剂下得到产物，并不是绿色环保的工艺。而且最后精制质量所达到的标准参差不一，除专利CN200810146538.8提及达到USP29版要求外，未见相关文献和专利报道精制氨磷汀所达到的质量。
本发明直接以N-溴乙基-1,3-丙二胺与硫代磷酸钠反应，但是改进促进剂，以DMAC为促进剂作用下在不需加入析晶剂下，直接得到产品，经重结晶后达到药用注射剂标准，具有低用量、高效率的特点，这对于降低成本，保护环境具有重要意义。
发明内容
本发明提供了可替代的一种促进剂即N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)下合成氨磷汀，高效简便，便于提纯，提纯后的氨磷汀符合药用要求。
本发明通过以下技术方案实现：
一种制备药用三水氨磷汀的方法，先配制含质量百分比浓度为10-70％的N-溴乙基-1,3-丙二胺双氢溴酸盐与质量百分比浓度为10-70％的硫代磷酸钠的混合溶液，两者的摩尔比为1.0：0.8～1.2；以N,N-二甲基乙酰胺为促进剂，反应温度为5-60℃，优选温度15～35℃，反应时间为1.0～5.0小时，直接过滤得到三水氨磷汀的粗品；对三水氨磷汀的粗品经两次重结晶提纯，得到药用三水氨磷汀。
所述的促进剂用量为所用纯化水的0.10～5.0倍，纯化水是上述的混合溶液中所用水。
所述硫代磷酸钠与N-溴乙基-1,3-丙二胺双氢溴酸盐摩尔比优选为0.95～1.05；
所述重结晶纯化中用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇或者它们的混合溶液，优选粗品经甲醇一次重结晶、经乙醇二次重结晶。
通过本发明技术方案，以DMAC为促进剂，可以实现促进剂低用量、高效率、便捷提纯。
附图说明
图1是以DMAC为促进剂下合成氨磷汀粗品后，据USP35外标法测定主体含量的液相色谱图。
图2是标准品氨磷汀主体项下液相色谱图。
图3是以DMAC为促进剂下合成氨磷汀粗品后，据USP35测定相关物质含量的液相色谱图。
图4是以DMAC为促进剂下合成氨磷汀经纯化后，据USP35测定相关物质含量的液相色谱图。
具体实施方式
以下结合实施例与附图对本发明做进一步说明。
实施例1
本发明以DMAC为促进剂下合成氨磷汀粗品详细制备步骤如下：
取纯化水140g、N-溴乙基-1,3-丙二胺双氢溴酸盐68.0g(0.2mol)、硫代磷酸钠79.2g(0.2mol)为原料依次加入到250mL三口烧瓶中，搅拌溶解，控制温度不超过35℃。匀速滴加122.40gDMAC，反应3.5h后降温，用冷冻盐水降至0℃时，停止搅拌，静放隔夜。第二天减压抽滤，干燥，称重得氨磷汀粗品43.16g，粗收率为80.30％，经USP35版方法，采用外标法测得主体含量为93.55％.
实施例2
取纯化水140g、N-溴乙基-1,3-丙二胺双氢溴酸盐68.0g(0.2mol)、硫代磷酸钠75.28g(0.19mol)为原料依次加入到250mL三口烧瓶中，搅拌溶解，控制温度不超过35℃。匀速滴加122.40gDMAC，同时控制体系温度不超过35℃。3.5h后降温，用冷冻盐水降至0℃时，停止搅拌，静放隔夜。第二天减压抽滤，干燥，称重得氨磷汀粗品42.22g，粗收率为82.83％。经USP35版方法，采用外标法测得主体含量为97.18％.
实施例3
取纯化水140g、N-溴乙基-1,3-丙二胺双氢溴酸盐68.0g(0.2mol)、硫代磷酸钠75.28g(0.19mol)为原料依次加入到250mL三口烧瓶中，磁子搅拌溶解，控制温度不超过35℃。匀速滴加61.50gDMAC，同时控制体系温度不超过35℃。后降温，用冷冻盐水降至0℃时，停止搅拌，静放隔夜。第二天减压抽滤，干燥，称重得氨磷汀粗品26.09g，粗收率为51.19％。经USP35版方法，采用外标法测得主体含量为95.85％。
实施例4
取纯化水140g、N-溴乙基-1,3-丙二胺双氢溴酸盐68.0g(0.2mol)、硫代磷酸钠75.28g(0.19mol)为原料依次加入到250mL三口烧瓶中，磁子搅拌溶解，控制温度不超过35℃。匀速滴加98.01gDMAC，同时控制体系温度不超过35℃。3.5h结束后降温，用冷冻盐水降至0℃时，停止搅拌，静放隔夜。第二天减压抽滤，干燥，称重得氨磷汀粗品39.35g，粗收率为77.20％。经USP35版方法，采用外标法测得主体含量为96.63％。
实施例5
取纯化水140g、N-溴乙基-1,3-丙二胺双氢溴酸盐68.0g(0.2mol)、硫代磷酸钠75.28g(0.19mol)为原料依次加入到250mL三口烧瓶中，磁子搅拌溶解，控制温度不超过35℃。匀速滴加146.40gDMAC，同时控制体系温度不超过35℃。降温，用冷冻盐水降至0℃时，停止搅拌，静放隔夜。第二天减压抽滤，干燥，称重得氨磷汀粗品45.01g，粗收率为88.31％。经USP35版方法，采用外标法测得主体含量为94.93％。
对比例：
在相同的条件下依实施例步骤，分别对比了在不同的促进剂DMAC、DMF、DMSO下氨磷汀收率，见下表。
表1不同促进剂下氨磷汀收率对比结果
可以看出，在促进剂DMAC(1.2eq)合成氨磷汀下，最高纯收率大于83％，优于DMF、DMSO；在0.8当量的DMAC促进剂下纯收率高于1.0当量DMF，几乎达到DMSO水平。因此在相同纯收率情况下，DMAC用量更节省，节约资源。
本发明对合成氨磷汀粗品重结晶详细制备步骤如下：
实施例6
甲醇精制：
向250mL三口烧瓶中加入纯化水200g，控温不超过35℃，加入氨磷汀粗品36g，搅拌溶解。溶解后，
向瓶中加入计算量活性炭0.35g，搅拌脱色15分钟。真空抽滤，将滤液置于锥形瓶中待结晶。向锥形
瓶中滴加甲醇80g，结束时析出大量结晶。滴加结束冰盐浴降温，降温至0℃，静放隔夜。减压抽滤，
干燥，称重得氨磷汀精制品32.6g，收率为90.5％。
实施例7
乙醇精制：
向250mL三口烧瓶中中加入纯化水150g，控温不超过35℃，加入氨磷汀粗品31g，搅拌溶解，溶解后
向反应体系中加入计算量活性炭0.31g，搅拌脱色15分钟。真空抽滤，将滤液置于锥形瓶中待结晶。
向锥形瓶中滴加乙醇40g，结束时析出大量结晶。滴加结束冰盐浴降温，降温至0℃，静放隔夜。减
压抽滤，干燥，称重得氨磷汀精制品28.8g，收率为92.9％。
实施例8
甲醇乙醇混合溶剂精制：
向250mL三口烧瓶中加入纯化水160g，控温不超过35℃，加入氨磷汀粗品38g，搅拌溶解。溶解后，
向反应体系中加入计算量活性炭0.38g，搅拌脱色15分钟。真空抽滤，将滤液置于锥形瓶中待结晶。
向锥形瓶中滴加甲醇乙醇混合溶液10g，结束时析出大量结晶。滴加结束冰盐浴降温，降温至0℃，
静放隔夜，减压抽滤，干燥，称重得氨磷汀精制品35.7g，收率为93.9％。
实施例9
甲醇丙酮混合溶剂精制：
向250mL三口瓶中中加入纯化水185g，控温不超过35℃，加入氨磷汀粗品46g，搅拌溶解。溶解后，
向瓶中加入计算量活性炭0.46g，搅拌脱色15分钟。真空抽滤，将滤液置于锥形瓶中待结晶。向锥形
瓶中滴加甲醇丙酮的混合溶液80g，结束时析出大量结晶。滴加结束冰盐浴降温，降温至0℃，静放
隔夜，抽滤干燥，称重得氨磷汀精制品40.02g，收率为87.0％。
图3、图4分别为精制前与精制后的依USP35要求测定杂质含量的液相色谱图，可以看出杂质峰变很小。具体测定杂质含量，结果如下表2：
表2精制氨磷汀HPLC分析
综上，氨磷汀主体含量99.18％(去结晶水后经换算含量为80.8％)，达到药典规定值78-82％；相关物质硫醇含量为0％，残留钠盐小于0.1％，未知杂质小于0.1％，总杂质小于0.3％。
Claims (10)
1.一种制备药用三水氨磷汀的方法，其特征在于，在水溶液中，N-溴乙基-1,3-丙二胺双氢溴酸盐与硫代磷酸钠的质量百分比为10-70%，两者的摩尔比在1.0：0.8～1.2；N,N-二甲基乙酰胺为促进剂，反应温度为5-60℃，直接过滤得到三水氨磷汀的粗品；对三水氨磷汀的粗品经两次重结晶提纯，得到药用三水氨磷汀。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的促进剂用量为所用纯化水的0.10～5.0倍，所述的纯化水是权利要求1中所述的混合溶液中所用水。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，硫代磷酸钠与N-溴乙基-1,3-丙二胺双氢溴酸盐摩尔比为1.0：0.95～1.05。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述温度15～35℃，反应时间为1.0~5.0小时。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述温度15～35℃，反应时间为1.0~5.0小时。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，重结晶纯化中用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇或者它们的混合溶液。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，重结晶纯化中用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇或者它们的混合溶液。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，重结晶纯化中用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇或者它们的混合溶液。
9.根据权利要求1、2、5、7或8所述的方法，其特征在于，重结晶方法是经乙醇二次重结晶。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，重结晶方法是经乙醇二次重结晶。
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