CN108676052A - 一种罗库溴铵的制备方法及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种罗库溴铵的制备方法及其药物组合物，该方法采用低温条件下，加入三氯甲烷和水，在加入一定量的CO2后，加入乙醚析晶，得到纯化后的罗库溴铵原料，该原料经过稳定性考察后，其杂质A和杂质C的含量增加较小；另外，该原料中3‑溴丙烯(烯丙基溴)含量小于10ppm；以本发明制备方法得到罗库溴铵原料制备成注射液，符合药典的各项标准，经过冷热循环后，杂质A、杂质C、总杂质增加量显著低于市售。

Description

一种罗库溴铵的制备方法及其药物组合物
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种罗库溴铵的制备方法及其药物组合物。
背景技术
罗库溴铵，作为全身麻醉的辅助剂进行常规的气管内插管，并使骨骼肌在手术或机械呼吸时放松，以便于手术操作及提高机体的气体交换。适用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和气管内插管；罗库溴铵是一个非去极化神经肌肉阻滞剂，结构上与vecuronium和潘侃朗宁pancuronium相似。与其它非去极化药物一样，它竞争性地与运动神经末梢突触上的胆碱能受体结合，以拮抗乙酰胆碱的作用。去极化神经肌肉阻滞剂琥珀酰胆碱scoline由于其起效快，作用时间短而被广泛地用于气管内插管，然而它会产生大量不良反应，甚至会产生严重的并发症(例如，恶性高热、高血钾导致心律失常)。非去极化神经肌肉阻断剂比琥珀酰胆碱安全，但起效慢，作用时间长，在某些应用方面存在着缺点。罗库溴铵作用快，并存在剂量依赖性。在非去极化神经肌肉阻断剂中，本品起效最快，一般在静脉注射60秒钟后就能为插管提供极好的条件。这种起效时间与琥珀酰胆碱相似或稍长一些，比vecuronium、卡肌宁tracrium和氯化米哇库铵mivacron快2倍。因此在进行快速气管内插管时，本品可以替代琥珀酰胆碱。然而，琥珀酰胆碱持续时间短(通常不到10min)，而本品至少持续30min，这方面与vecuronium和卡肌宁相似。将本品离子透入蛙胸肌可测出其对神经肌肉终板的作用。本品对运动神经终端的抑制作用与其它肌肉松弛剂相比，本品对运动神经终端的抑制作用比d-氯筒箭毒和泮库溴胺弱，但与维库溴胺相似。静脉麻醉药不影响本品的神经肌肉阻断作用，也不影响作用时程。
因此，研究新的罗库溴铵原料的制备方法，得到稳定性更好的罗库溴铵原料药以及制剂组合物，对于临床用药具有重要意义。
发明内容
为解决上述现有技术中所存在的问题，我们进行了大量的试验探索，发现一种新的罗库溴铵的制备方法，该方法采用低温条件下，加入三氯甲烷和水，在加入一定量的CO2后，加入乙醚析晶，得到纯化后的罗库溴铵原料，该原料经过稳定性考察后，其杂质A和杂质C的含量增加较小；另外，该原料中3-溴丙烯(烯丙基溴)含量小于10ppm；以本发明制备方法得到罗库溴铵原料制备成注射液，符合药典的各项标准，经过冷热循环后，杂质A、杂质C含量、总杂质含量增加量显著低于市售。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种罗库溴铵原料的制备方法，该制备方法为：取罗库溴铵粗品，先加入三氯甲烷，搅拌溶解，降温至5-10℃，加入去离子水，搅拌均匀，通入CO2，20-40min后加入乙醚，静置，过滤，滤饼用乙醚洗涤，冷冻干燥，得到罗库溴铵原料。
其中加入三氯甲烷与罗库溴铵粗品体积与重量比为5.5-8.5：1。
本发明所述的体积与重量比为：ml与g的比例。
其中加入去离子水与罗库溴铵粗品体积与重量比为2.5-4.0：1。
本发明所述的体积与重量比为：ml与g的比例。
其中通入CO2流速为15-25ml/min。
其中加入乙醚与罗库溴铵粗品体积与重量比为3-5：1。
本发明所述的体积与重量比为：ml与g的比例。
其中所述的罗库溴铵原料制备成注射液。
其中所述的注射液由下述原辅料制备而成：罗库溴铵原料50重量份，聚维酮K308.7-11.9重量份，L-天冬氨酸1.44-2.76重量份，注射用水。
其中所述注射液的制备方法为：
(1)取聚维酮，加入注射用水，溶解完全，加入2/3重量的L-天冬氨酸，溶解完全，0.22μm滤芯过滤，滤液备用；
(2)将罗库溴铵原料加入备用滤液中，溶解完全，加入剩余的L-天冬氨酸，加入注射用水，得到溶液；
(3)将步骤(2)溶液0.22μm滤芯过滤，灌装，121℃、30min灭菌，得到注射液。
本发明所述的罗库溴铵粗品由广东嘉博制药有限公司提供，其纯度为87.9％。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
罗库溴铵粗品由广东嘉博制药有限公司提供，经检测其HPLC纯度为87.9％。
实施例1
罗库溴铵原料的制备方法为：
取罗库溴铵粗品100g，先加入三氯甲烷550ml，搅拌溶解，降温至5-10℃，加入去离子水250ml，搅拌均匀，通入CO2，CO2流速为15ml/min，40min后加入乙醚300ml，静置，过滤，滤饼用乙醚洗涤，冷冻干燥，得到罗库溴铵原料81.2g。
实施例2
罗库溴铵原料的制备方法为：
取罗库溴铵粗品100g，先加入三氯甲烷850ml，搅拌溶解，降温至5-10℃，加入去离子水400ml，搅拌均匀，通入CO2，CO2流速为25ml/min，20min后加入乙醚500ml，静置，过滤，滤饼用乙醚洗涤，冷冻干燥，得到罗库溴铵原料81.9g。
实施例3
罗库溴铵原料的制备方法为：
取罗库溴铵粗品100g，先加入三氯甲烷700ml，搅拌溶解，降温至5-10℃，加入去离子水420ml，搅拌均匀，通入CO2，CO2流速为20ml/min，30min后加入乙醚400ml，静置，过滤，滤饼用乙醚洗涤，冷冻干燥，得到罗库溴铵原料83.8g。对比例1：
取罗库溴铵粗品100g，先加入三氯甲烷700ml，搅拌溶解，加入去离子水420ml，搅拌均匀，加入乙醚400ml，静置，过滤，滤饼用乙醚洗涤，冷冻干燥，得到罗库溴铵原料66.1g。
【含量检测】
色谱条件:照高效液相色谱法《中国药典》2015年版(四部)测定，色谱柱：AgelaNH2柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.04mol/L的四甲基氢氧化铵溶液(用磷酸调至pH＝7.4)-乙腈(10：90)；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：207nm；进样量：10μL。
溶液的制备：
对照品溶液：精密称取罗库溴铵对照品约100mg，置于100mL容量瓶中，加混合溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。供试品溶液：精密称取罗库溴铵原料药50mg或精密量取罗库溴铵注射液样品10mL，置于100mL容量瓶中，用混合溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
检测方法：精密量取对照品溶液10μL和供试品溶液10μL，按色谱条件进样分析，按外标法以峰面积计算含量。
【有关物质检测】
色谱条件:照高效液相色谱法《中国药典》2015年版(四部)测定，色谱柱：AgelaNH2柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.04mol/L的四甲基氢氧化铵溶液(用磷酸调至pH＝7.4)-乙腈(10∶90)；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：207nm；进样量：10μL。
对照品溶液：分别精密称取罗库溴铵和有关物质A-H对照品10mg，置于同一25mL量瓶中，加混合溶剂(乙腈－水＝90∶10，下同)溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取该溶液5mL，置于50mL量瓶中，加混合溶剂定容，摇匀，即得浓度均为0.04mg/mL的对照品溶液。
供试品溶液：精密称取罗库溴铵原料药，加混合溶剂制备成4mg/mL的供试品溶液。或精密量取罗库溴铵注射液样品，用氮气吹干后加混合溶剂配制成4mg/mL的供试品溶液。
检测方法：精密量取对照品溶液10μL和供试品溶液10μL，按色谱条件进样分析，按外标法以峰面积计算含量。各杂质化学名见表1。
表1不同杂质化学名
【3-溴丙烯(烯丙基溴)】含量检测：
按照申请号为201710248626.8的烯丙基溴的检测方法检测。
试验方法：(1)光照试验：取罗库溴铵原料药，疏松平摊于小培养皿中，厚度约5mm。将其置于药品强光照射试验箱，于照度4500Lx±500Lx条件下放置10天，在第10天取样，检测，结果与0月数据相比较。
(2)高温试验：取罗库溴铵原料药，置于小烧杯中，密封膜封口。将其置于电热鼓风干燥箱，在60℃±1℃条件下放置10天，于第10天取样检测，结果与0月数据相比较。
(3)高湿试验：取罗库溴铵原料药，，置于小烧杯中，分别置于盛有NaCl饱和溶液和KNO3饱和溶液的密闭干燥器，湿度条件分别为RH75％。将其分别置于电热鼓风干燥箱，在25℃±1℃条件下放置10天，于第10天取样检测，结果与0月数据相比较。
表2不同方法罗库溴铵原料0月的含量以及有关物质比较
表3不同方法罗库溴铵原料光照10天的含量以及有关物质比较
表4不同方法罗库溴铵原料高温10天的含量以及有关物质比较
表6不同方法罗库溴铵原料高湿10天的含量以及有关物质比较
试验结论：(1)本发明制备方法原料中3-溴丙烯含量明显小于对比例1原料。(2)上述稳定性试验表明，本发明的罗库溴铵原料药杂质A、杂质C变化很小，而对比例的罗库溴铵原料的杂质A、杂质C增加明显，充分说明本发明制备方法具有重要科学意义。
按照实施例3制备方法得到罗库溴铵原料，按照下述实施例方法制备成罗库溴铵注射液。
实施例4
罗库溴铵注射液：罗库溴铵原料50g，聚维酮K30 8.7g，L-天冬氨酸1.44g，注射用水5000ml。
其中所述注射液的制备方法为：
(1)取聚维酮，加入注射用水，溶解完全，加入2/3重量的L-天冬氨酸，溶解完全，0.22μm滤芯过滤，滤液备用；
(2)将罗库溴铵原料加入备用滤液中，溶解完全，加入剩余的L-天冬氨酸，加入注射用水至5000ml，得到溶液；
(3)将步骤(2)溶液0.22μm滤芯过滤，灌装，121℃、30min灭菌，得到注射液1000支。
实施例5
罗库溴铵原料50g，聚维酮K30 11.9g，L-天冬氨酸2.76g，注射用水5000ml。
所述注射液的制备方法为：
(1)取聚维酮，加入注射用水，溶解完全，加入2/3重量的L-天冬氨酸，溶解完全，0.22μm滤芯过滤，滤液备用；
(2)将罗库溴铵原料加入备用滤液中，溶解完全，加入剩余的L-天冬氨酸，加入注射用水至5000ml，得到溶液；
(3)将步骤(2)溶液0.22μm滤芯过滤，灌装，121℃、30min灭菌，得到注射液1000支。
实施例6
罗库溴铵原料50g，聚维酮K30 9.9g，L-天冬氨酸2.10g，注射用水5000mL。
所述注射液的制备方法为：
(1)取聚维酮，加入注射用水，溶解完全，加入2/3重量的L-天冬氨酸，溶解完全，0.22μm滤芯过滤，滤液备用；
(2)将罗库溴铵原料加入备用滤液中，溶解完全，加入剩余的L-天冬氨酸，加入注射用水至5000ml，得到溶液；
(3)将步骤(2)溶液0.22μm滤芯过滤，灌装，121℃、30min灭菌，得到注射液1000支。
试验方法：取上述不同实施例4-6注射液以及广东嘉博制药有限公司市售罗库溴铵注射液，按照含量检测方法和有关物质检测方法检测，结果见表7；取上述不同罗库溴铵注射液，1～10℃放置2天，再于40℃放置2天为1次循环，循环三次；检测含量和有关物质。结果见表8。
表7罗库溴铵注射液含量以及有关物质比较
表8冷热循环后罗库溴铵注射液含量以及有关物质比较
试验结论：上述试验表明，经过冷热循环试验后，本发明罗库溴铵注射液，有关物质A和有关物质C以及总杂质变化量小，而市售罗库溴铵注射液杂质有关物质A和有关物质C以及总杂质变化量大，进一步说明本发明罗库溴铵注射液具有重要科学意义。

Claims (8)

1.一种罗库溴铵原料的制备方法，其特征在于：该制备方法为：取罗库溴铵粗品，先加入三氯甲烷，搅拌溶解，降温至5-10℃，加入去离子水，搅拌均匀，通入CO2，20-40min后加入乙醚，静置，过滤，滤饼用乙醚洗涤，冷冻干燥，得到罗库溴铵原料。
2.根据权利要求1所述的一种罗库溴铵原料的制备方法，其中加入三氯甲烷与罗库溴铵粗品体积与重量比为5.5-8.5：1。
3.根据权利要求1所述的一种罗库溴铵原料的制备方法，其中加入去离子水与罗库溴铵粗品体积与重量比为2.5-4.0：1。
4.根据权利要求1所述的一种罗库溴铵原料的制备方法，其中通入CO2流速为15-25ml/min。
5.根据权利要求1所述的一种罗库溴铵原料的制备方法，其中加入乙醚与罗库溴铵粗品体积与重量比为3-5：1。
6.根据权利要求1所述的一种罗库溴铵原料的制备方法，其中所述的罗库溴铵原料制备成注射液。
7.根据权利要求6所述的一种罗库溴铵原料的制备方法，其中所述的注射液由下述原辅料制备而成：罗库溴铵原料50重量份，聚维酮K30 8.7-11.9重量份，L-天冬氨酸1.44-2.76重量份，注射用水5000重量份。
8.根据权利要求7所述的一种罗库溴铵的制备方法，其中所述注射液的制备方法为：
(1)取聚维酮，加入注射用水，溶解完全，加入2/3重量的L-天冬氨酸，溶解完全，0.22μm滤芯过滤，滤液备用；
(2)将罗库溴铵原料加入备用滤液中，溶解完全，加入剩余的L-天冬氨酸，加入注射用水，得到溶液；
(3)将步骤(2)溶液0.22μm滤芯过滤，灌装，121℃、30min灭菌，得到注射液。
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